专利名称：R-硫辛酸的氨基丁三醇盐的新的变性体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及式I的R-硫辛酸的氨丁三醇盐的新的变性体、 其制备方法、含有这些变性体的药用制剂及其医学用途。
该化合物例如具有消炎和保护细胞的活性(EP 427247)并可用于治疗糖尿病和抗胰岛素性(DE 4,343,593)，并可用于中枢神经系统(ZNS)的葡萄糖代谢紊乱(DE 4,343,592)和作为食欲抑制剂(DE19,818,563)，因此可用于医学制剂(EP 702953)。
对于与涉及药用加工性和生物利用率有关的物理化学性能的活性组分的要求是由各药用制剂的种类和制备工艺决定的。
药用加工性和生物利用率受物理化学性能的影响大，特别是在包括R-硫辛酸的氨丁三醇盐的高剂量活性组分的情况下。
因此呈现不同的物理化学性能的这类活性组分的不同变性体及其混合物具有优点，它们可用于不同的药用制剂和制备工艺。
迄今还没有公开化合物I的变性体。
因此本发明的目的在于，根据药用要求，提供化合物I的不同变性体及其混合物。
两种变性体，即A和B，具有不同的物理化学性质。通过各自的特征x-射线粉末衍射图谱用于鉴定式I的化合物的这两种变性体。所述变性体相互区别于DSC-曲线(差示扫描量热法)、各自典型的结晶形式、不同的溶解度或溶解速度以及不同的流动性。
图1-6所示的x-射线衍射图谱是用CuKα照射的粉末衍射仪记录的。
变性体A的特征在于-x-射线衍射图谱(见图1-3和图6)，在此观察到与其它变性体不相符的反射其中为下述反射14.87°2θ(5.96)，19.99°2θ(4.44)，20.88°2θ(4.25)，22.78°2θ(3.90)，24.53°2θ(3.63)，25.66°2θ(3.47)，30.05°2θ(2.97)和37.29°2θ(2.41)。
-熔点在约117.1-118.4℃的范围内。
其主要为小片的形式。
变性体B的特征在于-x-射线衍射图谱(见图1、2和4以及图6)，在此观察到与其它变性体不相符的反射其中为下述反射13.80°2θ(6.41)，15.22°2θ(5.82)，17.50°2θ(5.06)和23.48°2θ(3.79)。
-熔点在约115.2-116.8℃的范围内。
其主要为聚集体的形式。
A/B变性体的混合物的x-射线衍射图谱的特征在于将A和B的反射叠加(A/B混合物＝约1∶1，见图1、2和5、6)。
变性体A在水和有机溶剂如低级醇、辛醇和丙酮及其与水的混合物中的溶解度或溶解速度，高于变性体B的。衡量流动性能或流动性的所述变性体的休止角α同样有差异
休止角α1)变性体A46°变性体B32°变性体A/B＝1∶1的混合物34°1)根据R.Voigt，Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie，第3版，1979，第165页测定通常已知R-硫辛酸易于聚合并且特别是在极性介质中倾向于这些反应。
因此，将氨丁三醇计量加入到R-硫辛酸的极性溶剂如低级醇的溶液中，视需要加入水，并将所得悬液加热得到溶液，在R-硫辛酸与氨丁三醇的这样的反应中出人意料地可以获得无聚合物的产物。
“低级醇”在本文中是指具有1-6个碳原子的直链或支链醇。
随即在冷却下发生结晶。在适度条件和冷却下浓缩溶液从母液中进一步获得产物。
既可以通过在合适的极性溶剂如低级醇中将R-硫辛酸与氨丁三醇形成盐也可以通过在特定反应条件下变性转化，可以出人意料地制备式I的变性体A和B及其任意组成的混合物。
因此既可以提供纯的变性体也可提供它们不同组成的混合物用于制备不同药用制剂的化合物I。
通过将R-硫辛酸与氨丁三醇形成盐而形成变性体A和B及其混合物取决于所用R-硫辛酸的纯度(合成所导致的痕量杂质)。
如此使用通过依据DE 4,137,773的外消旋体拆分获得的R-硫辛酸(在下文中描述为合成路径a)而获得变性体A。
相反，使用在其合成制备结束时加入硫的R-硫辛酸(在下文描述为合成路径b，例如DE 4,037,440、DE 19,533,881、DE 19,533,882、DE 19,709,069)，所得主要产物是变性体B，还有少量A。可以对合成路径b获得的R-硫辛酸施加一种或多种附加的纯化步骤(例如从惰性溶剂如环己烷、环己烷/乙酸乙酯(特别是19∶1)、正庚烷/甲苯、正己烷/甲苯中重结晶，视需要加入水或稀的无机酸，以及用稀碱金属氢氧化物溶液/稀无机酸置换溶液，并同时用例如环己烷/乙酸乙酯萃取，以这种方式逐渐清除该合成所导致的痕量杂质，形成盐获得A/B变性体的混合物或者获得变性体A为主要产物。
另一方面，使用合成路径a制备的R-硫辛酸形成盐时通过加入亲核化合物如亚硫酸钠或6，8-二巯基辛酸获得的主要产物是变性体B。
这些变性体也可以通过变性转化制得，在这种情况下可以进行A到B和B到A的完全或部分转化。而且可以使用纯的变性体A和B及其混合物。在使用混合物时优选转化形成一种纯的变性体。
可以使用以下方法-从低级醇(视需要加入水)中重结晶-在低级醇(视需要加入水)中在高达沸点的温度下长时间加热，并随后冷却结晶-通过在大气压或真空下蒸馏除去溶剂，使溶液在低级醇(视需要加入水)中浓缩-从溶剂混合物中再沉淀-将悬浮于溶剂中的盐I转化-在熔点以下或者通过熔融法进行热相位变换变性体A的制备-从低级醇中将变性体B或A/B混合物重结晶。
-从变性体B或A/B混合物的低级醇溶液中在真空下蒸馏除去溶剂。
-在约0-60℃、优选在约20-40℃下，将变性体B或A/B混合物悬浮于低级醇(其中视需要加入水)中，搅拌时间通常为1-24小时，特别是约2-15小时。
-加入烃使变性体A的低级醇溶液再沉淀。
变性体B的制备-从低级醇(其中视需要加入水)中将变性体A或A/B混合物重结晶。
-将变性体A的低级醇溶液蒸馏除去溶剂。
*-加热变性体A的熔体，优选，在约115-130℃下加热约10-40分钟，特别是在约115-120℃下加热15-25分钟，并冷却结晶。
-由低级醇(其中视需要加入水)，加入亲核化合物如亚硫酸钠或6，8-二巯基辛酸，将变性体A重结晶。
A/B变性混合物的制备-在回流温度下将变性体A的低级醇溶液通常加热约2-12小时，优选约4-8小时，接着冷却结晶。
-由变性体A的低级醇溶液(其中视需要加入水)蒸馏除去溶剂。
-将变性体A短暂熔融并冷却结晶。
-通过向变性体A的水或二甲基甲酰胺溶液中加入丙酮再沉淀。
-从低级醇(其中视需要加入水)中通过加入亲核化合物如亚硫酸钠或6，8-二巯基辛酸将变性体A重结晶。
-从偶极非质子溶剂中将变性体A重结晶，所述偶极非质子溶剂例如有N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、甲基乙基酮和碳酸二甲酯。
-从低级醇(其中视需要加入水)中将变性体A或B重结晶。
变性体A和B及其混合物可以常规方式用合适的载体和/或赋形剂加工制得药用制剂。
优选使用形式是片剂和胶囊。
它们例如是用于治疗抗胰岛素性、糖尿病和中枢神经系统的葡萄糖代谢紊乱的有价值的组合物。
下面通过实施例更详细地解释变性体A和B及其混合物的制备方法。
实施例除非另有说明，抽吸过滤之后将化合物I的变性体分别用冷溶剂洗涤并在50℃下干燥2小时。
在制备R-硫辛酸的氨丁三醇盐时形成变性体实施例1将12.1g(0.1mol)氨丁三醇加入到41.2g(0.2mol)R-硫辛酸(通过方法a制得)的220ml乙醇(96％)溶液中，并在搅拌下加热至55℃。
将1g Diacel(助滤剂)加入到该溶液中，在55-57℃下加热20分钟，抽吸澄清，缓慢冷却，然后在-5至-10℃下搅拌2小时。
产率58.0g(理论的88.6％)的I(变性体A)。
将该母液浓缩至最初体积的约1/5，进一步得到1.7g(理论的2.6％)的I(变性体A)。
实施例2将41.2g(0.2mol)R-硫辛酸(通过方法a制得)溶解在600ml乙醇(无水)中。在搅拌下加入24.2g(0.2mol)氨丁三醇，在50-55下加热成溶液，加入2g Diacel之后，在50-55℃下搅拌约10分钟，并通过抽吸澄清。将该混合物缓慢地(3-4小时)经过大致的线性冷却至-5℃，然后在-5至-10℃下搅拌4-5小时。
产率55.5g(理论的84.9％)的I(变性体A)。
将该母液浓缩至约20％，再次得到4.1g(理论的6.3％)的I(变性体A)。
实施例3将41.2g(0.2mol)R-硫辛酸(通过方法a制得)溶解在230ml乙醇(无水)中。加入24.2g(0.2mol)氨丁三醇，并在55-60℃下搅拌，直到完全溶解。抽吸澄清，接着缓慢冷却至0-5℃，在该温度下搅拌2-4小时，抽吸过滤，用冷乙醇洗涤并干燥。
产率61.0g(理论的93.1％)的I(变性体A)。
在真空下将该母液浓缩至约20％，再次得到2.4g(理论的3.7％)的I(变性体A)。
实施例4将41.2g(0.2mol)R-硫辛酸(通过方法b制得，接着按照实施例31从环己烷/乙酸乙酯/水中重结晶)溶解在600ml乙醇(无水)。然后加入24.2g(0.2mol)氨丁三醇，并在搅拌下加热至50-55℃。向该溶液中加入2g Diacel，搅拌20分钟，抽吸澄清，并缓慢冷却。
在30℃下接种。在-5至-10℃的范围内连续搅拌4小时。
产率56.1g(理论的85.7％)的I(变性体A)。
将该母液浓缩至约1/5，进一步得到6.7g(理论的10.2％)的I(变性体A)。
实施例5与实施例4相似，从R-硫辛酸(通过方法b制得，接着从环己烷中一次性重结晶)得到第一批I的晶体54.9g(理论的83.9％)，为A/B(约1∶1)变性混合物，并将该母液浓缩得到6.8g(理论的10.4％)的I为(变性体A)。
实施例6将25.8g(0.125mol)R-硫辛酸(通过方法b制得)溶解在375ml乙醇(无水)。然后加入15.13g(0.125mol)氨丁三醇，并在50-55℃下搅拌加热成溶液。
加入1.25g Diacel并抽吸澄清之后，将溶液缓慢冷却，在30℃下接种并在-5至-12℃下冷却4小时。
产率28.1g(理论的68.6％)的I(变性体B)。
将该母液浓缩至70ml并冷却，得到9.3g(理论的22.6％)的I(变性体A)。
实施例7
将41.2g(0.2mol)R-硫辛酸(通过方法b制得)溶解在250ml乙醇(无水)中。然后加入24.2g(0.2mol)氨丁三醇，并在55-57℃下搅拌加热成溶液。加入1.25g Diacel并抽吸澄清之后，将溶液缓慢(约1-2小时)冷却并在-5至-10℃下搅拌2小时。
产率55.0g(理论的84.1％)的I(变性体B)。
将该母液浓缩至70ml并冷却，得到5.7g(理论的8.7％)的I(变性体A)。
实施例8将41.2g(0.2mol)R-硫辛酸(通过方法b制得)溶解在220ml乙醇(无水)中。然后加入24.2g(0.2mol)氨丁三醇，并加热至57℃。
10分钟之后溶液变得澄清，加入2g Diacel在55-57℃下搅拌20分钟，抽吸澄清，并缓慢冷却。在-5至-10℃下连续搅拌2小时。
产率57.8g(理论的88.4％)的I(变性体B)。
将该母液浓缩至约20％并冷却，得到3.7g(理论的5.7％)的I(变性体A)。
实施例9将20.6g(0.1mol)R-硫辛酸(通过方法a制得)溶解在300ml乙醇(无水)。接着加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇和0.5g 6，8-二巯基辛酸，接着在55℃下加热成溶液。加入1g Diacel之后，在53-55℃下搅拌20分钟，并抽吸澄清，将溶液缓慢冷却。在-8至-12℃下连续搅拌(2小时)。
从烧瓶壁分离1.9g(理论的5.8％)(变性体混合物B＞A)。
在将母液浓缩至一半并在-5至-10℃下冷却过夜之后，得到20.2g(理论的61.8％)的I(变性体B)。
进一步浓缩至约一半并冷却，得到1.9g(理论的5.8％)的I(变性体A)。
实施例10将20.6g(0.1mol)R-硫辛酸(通过方法a制得)溶解在110ml乙醇(96％)中。然后加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇和2g亚硫酸钠，加热至55℃。
加入1g Diacel之后，在53-55℃下搅拌20分钟，抽吸澄清并缓慢冷却。在-5至-10℃下连续搅拌2小时。
8.1g(理论产率的24.8％)的I(变性体A)。
将母液浓缩至约一半并在-5至-10℃下冷却过夜。
19.1g(理论产率的58.4％)的I(变性体B)。
通过转化制备变性体实施例11在50-55℃下将10g I(变性体B)，溶解在85ml乙醇(无水)中。搅拌下将溶液缓慢冷却到-5至-10℃，在30℃下用I(变性体A)接种。
在-5至-10℃下搅拌(2小时)并在冰箱中过夜之后，回收5.4g(理论的54％)的I(变性体B)。
将该母液浓缩至1/5并在冰箱中冷却过夜，得到4.0g(理论的40％)的I(变性体A)。
实施例1255℃下将1gI(变性体B)，溶解在10ml乙醇(无水)中，在室温下将溶剂去除，并在干燥(2小时，50℃)之后分析残余物I(变性体A)。
实施例1357℃下将30ml正庚烷加入到3gI(变性体B)的25ml无水乙醇溶液中，然后将该混合物冷却到-5至-10℃。将这些结晶体干燥(2小时，50℃)。
产率2.5g(理论的75％)的I(变性体A)。
实施例14将2g由80％变性体A和20％变性体B组成的混合物悬浮在3ml乙醇(96％)中并在35℃下搅拌11小时，得到纯变性体A。
实施例15在50-55℃下将20gI(由分别各约为50％的变性体A和B组成)溶解在170ml乙醇(无水)中，并在加入0.5g Diacel之后，抽吸澄清。搅拌下将滤液快速冷却到-5至-10℃，然后在该温度下搅拌2小时。
产率16.8g(理论的84％)的I(变性体A)。
实施例16在50-55℃下将20gI(变性体A)，溶解在170ml乙醇(无水)中。将滤液缓慢冷却到-5至-10℃，在31℃下接种。在-5至-10℃下连续搅拌2小时。
回收16.9g(理论的84.5％)的I(变性体A)。
将该母液浓缩至1/5并冷却，获得2.0g(理论的10％)的I带有痕量A(变性体B)。
即使在不接种时也获得相同的结果。
实施例17将40gI，A＞B混合物，在50-55℃下溶解在120ml乙醇(96％)中，快速冷却到-5至-10℃，然后在相同温度下搅拌2小时。
产率34g(理论的85％)的I(变性体B)。
实施例1810g的I(变性体A)，在85ml乙醇(无水)中加热回流6小时，接着冷却，然后在-5至-10℃下搅拌1小时。
产率8.3g(理论的83％)的I(变性体A)和B(约1∶1)的混合物。
将该母液浓缩至20％0.91g(理论的9.1％)的I(变性体B)。
实施例19将10g的I(变性体A)在30ml乙醇(96％)中加热回流(6小时)，冷却并搅拌(在-5至-10℃下1小时)，得到8.6g第一结晶I(理论产率的86％)的变性混合物(B＞A)。
实施例20在55℃下将15g的I(变性体B)，溶解在70ml乙醇(96％)。将溶液冷却并在-5至-8℃下搅拌2小时。
产率12.8g(理论的84.8％)的I，为A/B(约1∶1)的变性混合物。
将该母液浓缩至约20％并冷却，得到0.6g(理论的3.9％)的I(变性体A)。
实施例21在50-55℃下将5g的I(变性体A)，溶解在200ml异丙醇中。将其快速冷却，然后在-5至-10℃下搅拌1小时。
获得4.2g(理论的84％)的I，为A/B变性混合物。
将该母液浓缩至20％并冷却，进一步获得0.4g(理论的8％)的I，为A/B的变性混合物。
实施例22在50-55℃下将3g的I(变性体A)，溶解在3ml N，N-二甲基乙酰胺中。将其冷却并在-5至-10℃下搅拌1小时。
产率1.6g(理论的53.3％)的I，为变性混合物(A＞B)。
实施例23在55℃下将10g的I(变性体A)，溶解在90ml乙醇(无水)中。在大气压下蒸馏除去大部分溶剂，并在真空下除去剩余溶剂。将所得油冷却结晶I(变性体B)，定量产率(Ausbeute quantitativ)。
实施例24在55℃下将10g的I(变性体A)，溶解在30ml乙醇(96％)中。然后在旋转式蒸馏器中将溶液浓缩至高达最大浴温度100℃，最后在真空下。将该油冷却结晶A和B的变性混合物(约1∶1)，定量产率。
实施例25在115-120℃的浴温度下将2g的I(变性体A)，熔融并在该温度下保持20分钟。冷却获得的结晶主要由变性体B以及痕量的A和聚合物组成。
实施例26
在约140℃的浴温度下将2g的I(变性体A)，熔融，然后快速冷却。这些结晶由A/B变性混合物与聚合物组成。
实施例27将400ml丙酮加入到3gI(变性体A)的8ml水溶液中，并在-5至-8℃下冷却(2小时)。
产率1.8g(理论的60％)的I，为变性混合物(B＞A)。
实施例28将80ml丙酮加入到3g的I(变性体A)的12ml二甲基甲酰胺中。将其冷却至-5℃，并在该温度下搅拌90分钟。
产率2.75g(理论的91.3％)的I(变性体B)与痕量的A。
实施例29在50-55℃下将20g的I(变性体A)，和2g亚硫酸钠溶解或悬浮于50ml乙醇(96％)中。加入1g Diacel后抽吸澄清，缓慢冷却至-6至-8℃，并在该温度下搅拌2小时。
产率15.9g(理论的79.5％)的I，为变性混合物(B＞A)。
实施例30在50-55℃下将10g的I(变性体A)，和0.25g 6，8-二巯基辛酸溶解在85ml乙醇(无水)中。加入1g Diacel后抽吸澄清，缓慢冷却到-8至-12℃，并在该温度下搅拌2小时。
产率1.9g(理论的19％)的I，为变性混合物(B＞A)。
将该母液浓缩至约50％并冷却，得到6.1g(理论的61％)变性体B。
实施例31在40-42℃下将100g R-硫辛酸(通过方法b制得)溶解在由760ml环己烷和40ml水饱和的乙酸乙酯(水含量3.2％)组成的混合物中。加入5g Diacel后抽吸澄清，缓慢冷却至-5℃，在该温度下搅拌1小时，吸滤，用环己烷洗涤并在30℃下干燥。
产率87.5g(理论的87.5％)纯R-硫辛酸。
权利要求
1.化合物I的变性体A 特征在于其x-射线衍射图谱，在此观察到与其它变性体不相符的反射，其中为下述反射14.87°2θ(5.96)，19.99°2θ(4.44)，20.88°2θ(4.25)，22.78°2θ(3.90)，24.53°2θ(3.63)，25.66°2θ(3.47)，30.05°2θ(2.97)和37.29°2θ(2.41)。
2.化合物I的变性体B，特征在于其x-射线衍射图谱，在此观察到与其它变性体不相符的反射，其中为下述反射13.80°2θ(6.41)，15.22°2θ(5.82)，17.50°2θ(5.06)和23.48°2θ(3.79)。
3.一种任意组成的化合物I的变性体A和B的混合物。
4.变性体A和B以及任意组成的A/B混合物的制备方法，其通过R-硫辛酸与氨丁三醇反应，特征在于将氨丁三醇计量加入到R-硫辛酸的极性溶剂的溶液中，将该悬浮液加热成溶液，并经冷却或浓缩结晶。
5.如权利要求4所述的变性体A和B以及任意组成的A/B混合物的制备方法，特征在于使用具有1-6个碳原子的直链或支链醇及其与水的混合物作为极性溶剂。
6.如权利要求4和5所述的变性体A的制备方法，特征在于在反应中使用通过外消旋体拆分制得的R-硫辛酸。
7.如权利要求4和5所述的变性体A的制备方法，特征在于在反应中使用在合成的最终阶段通过加入硫制得的并通过重结晶或再沉淀高度纯化的R-硫辛酸。
8.如权利要求4和5所述的变性体B的制备方法，特征在于在反应中使用在合成的最终阶段通过加入硫制得的R-硫辛酸。
9.如权利要求4和5所述的任意组成的A/B变性混合物的制备方法，特征在于在反应中使用在合成的最终阶段通过加入硫制得的并通过重结晶或再沉淀仅部分纯化的R-硫辛酸。
10.如权利要求4和5所述的变性体B的制备方法，特征在于在反应中使用通过外消旋体拆分制得的R-硫辛酸并加入亲核化合物。
11.一种变性体A的制备方法，特征在于从具有1-6个碳原子的直链或支链醇中将变性体B或A/B混合物重结晶。
12.一种变性体A的制备方法，特征在于将变性体B或A/B混合物溶解在视需要加入水的具有1-6个碳原子的直链或支链醇中，并在真空下通过蒸馏除去溶剂。
13.一种变性体A的制备方法，特征在于变性体B或A/B混合物，悬浮在视需要加入水的具有1-6个碳原子的直链或支链醇中，将其在约0-60℃，优选约20-40℃下悬浮搅拌，并且反应时间通常是1-24小时，特别是约2-15小时。
14.一种变性体A的制备方法，特征在于将非极性溶剂加入到溶解在视需要加入水的具有1-6个碳原子的直链或支链醇的变性体B中，随后冷却。
15.一种变性体B的制备方法，特征在于从视需要加入水的具有1-6个碳原子的直链或支链醇中将变性体A或A/B混合物重结晶。
16.一种变性体B的制备方法，特征在于将变性体A溶解在具有1-6个碳原子的直链或支链醇中，并蒸馏除去溶剂。
17.一种变性体B的制备方法，特征在于将变性体A的熔体优选在约115-130℃下保持约10-40分钟，特别是在约115-120℃下保持15-25分钟，并通过冷却诱导结晶。
18.一种变性体B的制备方法，特征在于从视需要加入水的具有1-6个碳原子的直链或支链醇并加入有亲核化合物的条件下将变性体A重结晶。
19.一种A/B变性混合物的制备方法，特征在于通常将变性体A在具有1-6个碳原子的直链或支链醇中的溶液加热约2-12小时，优选约4-8小时，然后冷却结晶。
20.一种A/B变性混合物的制备方法，特征在于将变性体A溶解在加入有水的具有1-6个碳原子的直链或支链醇中，并通过蒸馏除去溶剂。
21.一种A/B变性混合物的制备方法，特征在于将变性体A短暂地熔融并将该熔体快速冷却。
22.一种A/B变性混合物的制备方法，特征在于将变性体A溶解在水或二甲基甲酰胺中，并通过加入丙酮将A/B变性混合物析出。
23.一种A/B变性混合物的制备方法，特征在于将变性体A从视需要加入水的加入有亲核化合物的具有1-6个碳原子的直链或支链醇中重结晶。
24.一种A/B变性混合物的制备方法，特征在于将变性体A从偶极非质子溶剂中重结晶。
25.一种A/B变性混合物的制备方法，特征在于从视需要加入水的具有1-6个碳原子的直链或支链醇中将变性体B重结晶。
26.一种R-硫辛酸的纯化方法，特征在于从视需要加入水或稀无机酸的惰性溶剂及其混合物中进行重结晶。
27.一种R-硫辛酸的纯化方法，特征在于用稀碱金属氢氧化物溶液/稀无机酸置换溶液，同时用惰性溶剂或其混合物萃取。
28.化合物I的变性体A和B以及任意组成的A/B变性混合物用于制备药用制剂的用途。
29.一种药物，包含化合物I的变性体A或B或任意组成的A/B变性混合物，以及视需要的载体和/或助剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)的R－硫辛酸的氨丁三醇盐的新的变性体、其制备方法、含有所述变性体的药用制剂及其医学用途。
文档编号A61P3/00GK1537109SQ02815066
公开日2004年10月13日 申请日期2002年7月2日 优先权日2001年7月31日
发明者G·拉班, W·萨乌尔, A·詹纳施, G 拉班, 墒, 诙 申请人:维亚特里斯两合公司