一种r-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机药物化学领域，具体涉及一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方 法。
【背景技术】
[0002] R-硫辛酸氨基丁三醇盐(R(a)Alpha lipoic Acid Tromethamine salt)是R-硫辛 酸的一种衍生物，其分子量为327.46，其化学结构式如下：
[0003
'0 H：
[0004] 由于R-硫辛酸氨基丁三醇盐具有消炎和保护细胞的活性(EP 427247)、用于治疗 糖尿病和抗胰岛素性(DE 4，343，593)、用于中枢神经系统(ZNS)的葡萄糖的代谢紊乱(DE 4,343,592)和作为食欲抑制剂(DE 19,818,563)，因而具有良好的医学用途例如可用于医 学制剂(EP 702953)。
[0005] 研究表明：R-硫辛酸氨基丁三醇盐对治疗酸中毒;胰岛素依赖和糖代谢紊乱性糖 尿病;抗炎;食品抑制剂(减肥）；脑保护剂等疾病具有潜在的治疗价值。鉴于此，合成R-硫辛 酸氨基丁三醇盐具有积极意义。
[0006] 目前，工业化制备R-硫辛酸氨基丁三醇盐的步骤是:先制备R-硫辛酸，再将R-硫辛 酸与三羟甲基氨基甲烷在熔剂中加入亲核化合物进行成盐反应，得到R-硫辛酸氨基丁三醇 盐。目前R-硫辛酸的制备主要是通过化学拆分法合成，具体而言，先通过化学法合成混旋硫 辛酸，再用苯乙胺作为拆分剂进行拆分，得到右旋硫辛酸苯乙胺盐，而后经盐酸脱盐，得到 (R)-硫辛酸粗品，最后经精制，得到R-硫辛酸（中国专利申请号02815066. X强调了由外消旋 体α-硫辛酸拆分获得R-硫辛酸）。前述R-硫辛酸的制备存在工艺复杂，需要多次结晶，成本 高，收率低，且因（S)-硫辛酸不能有效利用而不仅造成资源浪费，而且对环境产生污染。
[0007] 鉴于上述已有技术，有必要探索得以弥补前述不足的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制 备方法，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
【发明内容】
[0008] 本发明的任务在于提供一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，该方法有助于显 著简化工艺而藉以提高制备效率并且节约能耗、有利于在拆分过程中有效地将(S)-硫辛酸 转化为有用的产物而藉以避免造成资源浪费并且避免损及环境、有益于提高收率而藉以降 低制备成本并且满足工业化放大生产要求。
[0009] 本发明的任务是这样来完成的，一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，包括以 下步骤：
[0010] A)制备R-硫辛酸:先向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和 硫磺，升温，滴加硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应结束后保温，接着采用第一有机溶 剂萃取并浓缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入碱溶液 进行水解反应，水解反应结束后，冷却，得到水解液，而后将第二有机溶剂加入到水解液中 并用酸调pH值，经萃取，将萃取得到的有机层水洗至中性，接着减压去除第二有机溶剂，得 到初品，最后将混合液剂加入到初品中，升温溶解，加入第一助滤剂，搅拌吸附，过滤，得到 淡黄色的液体，经冷却析出晶体，得到R-硫辛酸；
[0011] B)制备成品，先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入溶剂搅拌溶解，再加入三羟甲 基氨基甲烷，升温，搅拌溶解，而后加入第二助滤剂过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶 体，最后经离心干燥，得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。
[0012] 在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的第一有机溶剂为甲苯、乙酸乙 酯、环己烷、二氯甲烷或氯仿;所述的（S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的mol比 为1:1-2:1-2 〇
[0013]在本发明的另一个具体的实施例中，步骤A)中所述的升温是将温度升至70-100 °C ;所述滴加硫化钠水溶液的滴加时间为0.5-5h;所述保温的时间为0.5-2h;所述硫化钠水 溶液的质量百分比浓度为8-20%。
[0014] 在本发明的又一个具体的实施例中，步骤A)中所述的环合液和碱溶液的mol比为1 :1-2,所述的碱溶液为质量百分比浓度为3-10 %的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶 液或碳酸钾溶液;所述的水解反应的温度为70-95Γ，水解反应的时间为3-20h。
[0015] 在本发明的再一个具体的实施例中，步骤A)中所述的水解液与所述第二有机溶剂 的体积比为1 :〇. 1-1;所述的用酸调节pH值是将pH值调节至pH=l;所述萃取的萃取次数为 两次;所述的第二有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或氯仿;所述的酸的摩尔浓 度为0.5-2mol/L的盐酸、硫酸或磷酸溶液。
[0016] 在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤A)中所述的升温溶解的温度为20-50 Γ。
[0017] 在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤A)中所述的混合溶剂为乙酸乙酯与环 己烷相混合而构成的混合溶剂，所述的初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1:5-10 :50-100;所述的第一助滤剂为活性炭、硅胶或硅藻土，所述的粗品与助滤剂的重量比为1:0.02-0.05〇
[0018] 在本发明的进而一个具体的实施例中，所述的（S)-6,8-二氯辛酸乙酯是由生物酶 法制备得到的。
[0019] 在本发明的又更而一个具体的实施例中，步骤B)中所述的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、 THF、DMF、无水乙醇、95乙醇或甲醇;所述的R-硫辛酸和溶剂的重量比为1:1-1:10;所述的R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1:1.0-1:1.1;
[0020] 在本发明的又进而一个具体的实施例中，步骤B)中所述的第二助滤剂为活性炭、 氧化铝、硅胶或硅藻土，所述的R-硫辛酸与第二助滤剂的重量比为1:0.02-0.05所述的升温 的温度为40_70°C，时间为l_4h;所述冷却的冷却温度为-15-25°C。
[0021]本发明提供的技术方案的技术效果之一，由于相对于已有技术，工艺步骤显著减 少，因而具有制备效率高并且节省能耗的长处;之二，由于弥补了已有技术中（S)-硫辛酸很 难被转化为有用产物而造成浪费的弊端，因而不仅节约了原料消耗，而且使得到的R-硫辛 酸氨基丁三醇盐的熔点达到115-118°C，旋光度达73-75°，ee值为99.0%以上，含量为 99.0%以上，并且由于制备过程中显著减少了废物排放，因而不仅可以满足工业化放大生 产要求，而且能够体现良好的绿色环保效果。
【具体实施方式】 [0022] 实施例1:
[0023] A)制备R-硫辛酸：先向配有搅拌装置的反应容器中投入由生物酶法制备得到的 (S)-6,8_二氯辛酸乙酯和硫磺，升温到70°C，滴加质量百分比浓度为8%的硫化钠水溶液进 行环合反应，环合反应的时间5小时，（S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔 比为1:1.7:1，在70°C温度下保温2h，环合反应结束，采用第一有机溶剂即采用甲苯萃取，浓 缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为 4%的氢氧化钠溶液进行水解反应，环合液和质量百分比浓度为4%的氢氧化钠溶液的摩尔 比为1:1.5,水解反应的温度为80°C，水解