盐酸溴己新的药物组合物及其医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，涉及盐酸溴己新的新用途，具体涉及盐酸溴己新的药 物组合物及其保肝的医药用途。
【背景技术】
[0002] 盐酸溴己新为白色或类白色的结晶性粉末;无臭，无味。在甲酸中易溶，在甲醇中 微溶，在乙醇和水中极微溶解。本品的熔点为约239 °C，熔融时同时分解。
[0003] 盐酸溴己新可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中 的粘的糖纤维分化裂解;还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞 性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，盐酸溴己新还可刺激 胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。支气管炎、哮喘、肺气肿等粘痰不 易咳出。
[0004] 在临床上，盐酸溴己新用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适 用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。
[0005] 目前，尚未见盐酸溴己新及其药物组合物有保肝的作用报道。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种盐酸溴己新的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸 溴己新和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸溴己新和该天然产物可以协 同保肝。
[0007] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
[0008] 一种具有下述结构式的化合物（I)，
[0009]
[0010] -种盐酸溴己新的药物组合物，包括盐酸溴己新、如上所述的化合物（I)和药学上 可以接受的载体。
[0011] 如上所述的化合物（I)的制备方法，包含以下操作步骤：（a)将茵陈的干燥地上部 分粉碎，用85~95%乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯 和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步 骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用30%乙醇洗脱9个柱体积，再用90%乙醇洗脱12 个柱体积，收集90%洗脱液，减压浓缩得90%乙醇洗脱浓缩物；（c)步骤(b)中90%乙醇洗脱 浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为125:1、65:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗 脱得到4个组分；（d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和 10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用反相硅胶分离，用体积 百分浓度为85%的甲醇水溶液等度洗脱，收集13~17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得 到化合物(I)。
[0012] 进一步地，步骤(a)用90%乙醇热回流提取，合并提取液。
[0013] 进一步地，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
[0014] 进一步地，所述反相硅胶为十八烷基硅烷键合的反相硅胶。
[0015] 如上所述的化合物(I)在制备保肝的药物中的应用。
[0016] 如上所述的盐酸溴己新的药物组合物在制备保肝的药物中的应用。
[0017]本发明的优点：
[0018] 本发明提供的盐酸溴己新的药物组合物中含有盐酸溴己新和一种从茵陈的干燥 地上部分中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸溴己新和该天然产物单独作用时，具有 保肝作用;二者联合作用时，保肝效果进一步提高，可以开发成保肝的药物。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范 围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0020] 实施例1:化合物(I)分离制备及结构确证
[0021] 分离方法：（a)将茵陈的干燥地上部分(2kg)粉碎，用90 %乙醇热回流提取（15L X 3 次），合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3LX3次）、乙酸乙酯(3LX3次)和水饱 和的正丁醇(3LX3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b) 步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用30%乙醇洗脱9个柱体积，再用 90%乙醇洗脱12个柱体积，收集90%洗脱液，减压浓缩得90%乙醇洗脱浓缩物；（c)步骤(b) 中90%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为125:1 (11个柱体积）、65:1 (9个柱 体积）、30:1(9个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（d) 步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1(6个柱体积）、30:1(8个柱体 积)和10:1(6个柱体积）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十 八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集13 ~17个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(I) (521mg，HPLC归一化纯度大于98% )。 [0022] 结构确证:册431-]\^显示[]\?1]+为111/2 419.1821，结合核磁特征可得分子式为 C26H26〇5，不饱和度为 14。核磁共振氢谱数据δΗ(ρρπι，CD30D，500MHz): H-6 (6 · 58，s)，H-7 (7.92，d，J=16.2Hz)，H-8(6.86，d，J=16.2Hz)，H-10(7.52，d，J = 7.5Hz)，H-ll(7.33，t，J = 7.5Hz)，H-12(7.24，t，J = 7.2Hz)，H-13(7.33，t，J = 7.5Hz)，H-14(7.52，d，J = 7.5Hz)，H- Γ (6.72，d，J=10.2Hz)，H-2'（5.62，d，J=10.2Hz)，H-4'（1.42，s)，H-5'（2.06，m，2H)，H-6， (2.87，m，2H)，H-9'（1.80，s)，H-10'（5.76，d，J = 4.1Hz)，H-10'（5.98，d，J = 4.1Hz)，3-0Me (3.81，8);核磁共振碳谱数据知(？?1!1，〇)300，1251他）：143.5((：，1-〇，102.5((：，2-〇，160.9 (C，3-C)，110.3(C，4-C)，158.6(C，5-C)，108.4(CH，6-C)，130.5(CH，7-C)，131.4(CH，8-C)， 138.9(C，9-C)，127.4(CH，10-C)，129.5(CH，11-C)，128.2(CH，12-C)，129.5(CH，13-C)， 127.4(CH，14-C)，174.8(C，15-C)，117.4(CH，1'-C)，128.9(CH，2'-C)，80.7(C，3'-C)，27.2 (CH 3,4'-C)，37.1(CH2,5'-C)，32.3(CH2,6'-C)，204.1(C，7'-C)，145.5(C，8'-C)，17.2(CH 3， 9'-C)，125.4(CH2，10'-C)，62.3(CH3,3-0Me)。红外波谱表明该化合物含有羰基（1765cm-4， 芳香环（1615cm- 1,1563m-1,1451cm-1)基团。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有26个碳信号，包 括三个甲基（一个甲氧基），三个亚甲基（一个烯烃碳），十个次甲基（四个烯烃碳，六个芳烃 碳），以及十个季碳(六个芳烃碳，一个烯烃碳，两个羰基）；以上功能结构再结合不饱和数表 明该化合物为三环结构。 1H-NMR谱存在一组无取代苯环质子信号SH7.52(2H，d，J = 7.5Hz)、 7.33(2!1，^ = 7.5抱）与7.24(1!1，^ = 7.2抱）与一组反式烯烃质子信号6117.92(1!1，(1，了 = 16.2Hz)与6.86(lH，d，J= 16.2Hz)暗示结构中有反式二苯乙烯片段，一组顺式双键质子信 号3116.72(1!1，(1，1=10.2泡）与5.62(1!1，(1，1=10.2泡），一对同碳烯烃质子信号51 15.76(1!1， (1，了 = 4.1他）与5.98(1!1，(1，了 = 4.1泡），两个亚甲基质子信号5112.06(2!1，111)及2.87(2!1，111)， 两个甲基质子信号δ Η1.42(3H，s)与1.80(3H，s)，一个甲氧基质子信号5h3.81 (3H，s)。由13C_ NMR谱中C-3与C-5的化学位移δ。-3160.9与δ。-5158.6可知C-3、C-5皆为连氧碳，另HMBC谱中， 甲氧基质子与C-3的相关信号证明了C-3位连有一个甲氧基，而Η-Γ、H-2'、H 3-4'、H2-5'与C-3 '存在相关信号，C-3 '的化学位移为δ。-3,80.7提示C-3 '也为连氧碳。HMBC谱中存在Η-Γ与 C-3 '，Η3-4 ' 与C-2 ' 和C-5 '，Η2-5 ' 与C-2 '、C-4 ' 和C-7 '，Η3-9 ' 与C-7 '、C-8 ' 和C-10 ' 相关信号， 结合1H-1!