雷美替胺中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及雷美替胺中间体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 雷美替胺（Ramelteon)，化学名为：（S)-N-[2-(l，6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b] 呋喃-8-基）乙基]丙酰胺，结构式如下所示：是由日本武田公司开发的褪黑激素受体激动 剂，能选择性作用于褪黑激素受体，临床上用于治疗以入睡困难为特征的失眠。
[0003]
[0004] 在雷美替胺制备过程中，中间体（S)-2-(l，6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋 喃-8-基）乙胺（化合物I)的构建为合成路线的要点。目前，雷美替胺的制备方法中，主 要的构建该中间体的方法如下：
[0005] 路线一，通过不对称还原制得：（参考文献：W02006/030739)
[0006]
[0007] 该路线中，先通过1，2, 6, 7_四氢-8H-讳并[5, 4_b]呋喃_8_酮（1_1)与氰甲基 磷酸二乙酯进行Wittig反应引入氰基，然后选择性的氢化还原氰基，再通过Ru-BINAP催化 不对称还原制得化合物I。该方法主要缺点是：使用了昂贵的不对称还原催化剂，需要多次 氢化，需要制备wittig试剂。
[0008] 路线二：（参考文献：TO2008/151170)
[0009]
[0010] 该路线以4, 5-二溴-1，2, 6, 7-四氢-8H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-酮（化合物2-1) 为起始原料经氢化脱溴，再与膦酰基乙酸三乙酯进行Wittig反应得到化合物2-3,然后经 双键还原水解为消旋体的2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-亚基）乙酸（化 合物2-4)，经（R) -1-甲基苄胺拆分后，与S0C12以及氨水反应制得化合物2-6,最后经NaBH4 还原得到化合物I。该方法的缺点同样是经历多次氢化，需要制备wittig试剂，并且反应路 线较长。
[0011] 因此，寻求路线短、成本低、反应步骤简单、反应条件温和、适合于工业化生产的雷 美替胺中间体的制备方法是目前急需解决的技术问题。
【发明内容】
[0012] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中雷美替胺中间体的制备方法 反应路线较长、反应条件苛刻、且有可能使用价格昂贵的试剂、成本高，不适于工业化等缺 陷，而提供了一种雷美替胺中间体及其制备方法。本发明的制备方法原料廉价易得、反应步 骤短、反应条件温和、后处理步骤简单、反应转化率高、收率高、产品的化学纯度和光学纯度 均很高，适合于工业化生产。
[0013] 本发明提供了一种化合物II的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，催化剂存在 的条件下，将化合物III与氢气经脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应，得到消旋化合物 II即可；
[0014]
[0015] 本发明中，所述的制备化合物II的方法可以为本领域中该类脱溴、脱水、烯烃还 原和氰基还原反应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件：
[0016] 在制备化合物II的方法中，所述的溶剂优选水、醇类溶剂、有机酸类溶剂、无机酸 类溶剂、氨的水溶液和氨的醇溶液中的一种或多种；进一步优选有机酸与水的混合溶剂或 者氨的醇溶液。所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的有机酸类溶剂优选醋酸；所 述的无机酸类溶剂优选盐酸和/或硫酸；所述的氨的醇溶液优选甲醇和/或乙醇与氨形 成的溶液，所述的氨的醇溶液的质量百分比优选8%~13%，所述的质量百分比是指氨的 质量占氨的醇溶液总质量的百分比。所述的盐酸为常规市售盐酸试剂，所述的盐酸试剂的 质量浓度可以为5%~37%，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸试剂总质量的百分 t匕。所述的硫酸为常规市售硫酸试剂，所述的硫酸试剂的质量浓度可以为5%~98%，所述 的质量浓度是指硫酸的质量占硫酸试剂总质量的百分比。当所述的溶剂为有机酸类溶剂 与水形成的混合溶剂时，所述的有机酸类溶剂与水的混合溶剂优选醋酸与水形成的混合溶 剂，其中，有机酸类溶剂与水的体积比优选2:1~1:2 (例如醋酸与水的体积比优选2:1~ 1:2)。
[0017] 在制备化合物II的方法中，所述的溶剂与所述的化合物III的体积质量比为优选 10mL/g ~15mL/g〇
[0018] 在制备化合物II的方法中，所述的催化剂优选钯碳或雷尼镍。所述的钯碳可以为 本领域中的常规市售钯碳试剂，优选质量百分比为5%~25%的钯碳，所述的质量百分比 是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比。所述的雷尼镍可以为本领域中的常规市售雷尼 镍试剂，优选质量百分比为5%~95%的雷尼镍，所述的质量百分比是指镍的质量占雷尼 镍试剂总质量的百分比。
[0019] 在制备化合物II的方法中，所述的催化剂与所述的化合物III的质量百分比优选 5%~20%〇
[0020] 在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的压强 优选 0· 5MPa ~3. OMPa，进一步优选 2. OMPa ~3. OMpa。
[0021] 在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的温度 优选25°C~90°C，进一步优选40°C~60°C。
[0022] 在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的时间， 以氢气压力不再下降为反应终点，优选反应时间1小时~20小时。
[0023] 制备化合物II的方法，还包括以下步骤：溶剂中，碱存在的条件下，将化合物IV与 乙腈进行亲核加成反应，得到所述的化合物III即可；
[0024]
123 制备化合物III的方法中，所述的亲核加成反应可以为本领域中该类亲核加成反 应的常规方法和条件，本发明中特别优选下述反应方法和条件： 2 在制备化合物III的方法中，所述的溶剂优选醚类溶剂、烷烃类溶剂和腈类溶剂 中的一种或多种，进一步优选醚类溶剂或醚类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂（例如，四氢 呋喃与正庚烷的混合溶剂或四氢呋喃与正己烷的混合溶剂）。所述的醚类溶剂优选四氢呋 喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和二噁烷中的一种或多种，进一步优选四氢 呋喃；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的烷烃类溶剂优选正庚烷和/或正己烷。 3 在制备化合物III的方法中，溶剂与所述的化合物IV的体积质量比为优选10mL/ g ~20mL/g〇
[0028] 在制备化合物III的方法中，所述的碱优选氢化钠（NaH)、(；~C4的醇钠和有机锂 试剂中的一种或多种，所述的Q~C 4的醇钠优选甲醇钠和/或乙醇钠；所述的有机锂试剂 优选二异丙基胺锂（LDA)、正丁基锂（n-BuLi)、叔丁基锂（t-BuLi)和六甲基二硅胺锂中的 一种或多种。
[0029] 在制备化合物III的方法中，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比优选1:1~ 5:1，进一步优选3:1~4:1。
[0030] 在制备化合物III的方法中，所述的乙腈与所述的碱的摩尔比优选1:1~2:1，进 一步优选1:1~1. 2:1。
[0031] 在制备化合物III的方法中，所述的亲核加成反应的温度优选-100°c~-50°c，进 一步优选_70°C~-75°C。
[0032] 在制备化合物III的方法中，所述的亲核加成反应的时间可以采用本领域常规测 试方法（例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物IV消失时为反应终点，优选反应 时间30分钟~5小时，进一步优选1小时~2. 5小时。
[0033] 制备化合物III的方法优选包括以下步骤：将乙腈滴加到碱与有机溶剂形成的 溶液中，反应10分钟~30分钟，再加入化合物IV，进行亲核加成反应，得到所述的化合物 III。 所述的滴加的温度优选-KKTC~-50°C，进一步优选-70°C~-75°C。
[0034] 制备化合物III的方法优选包括以下后处理步骤：反应结束后，将反应液倒入冰 水中，萃取、浓缩得到化合物III粗品，进一步优选重结晶，得到化合物III。所述的萃取、浓 缩和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规手段，所述的萃取优选采用酯类溶剂进行萃 取，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的重结晶优选采用芳烃类溶剂进行，所述的芳烃类 溶剂优选甲苯。
[0035] 在制备化合物III的方法中，所述的化合物IV，可参照现有技术的方法制备，例 如，【背景技术】中路线一（参考文献：W02006/030739)或路线二（参考文献：W02008/151170) 涉及的文献中制备化合物IV的方法，或者文献W02009/056993报道的方法来制备化合物 IV。
[0036] 本发明中，按照上述方法制得化合物II之后，优选采用以下步骤制得化合物II的 盐：反应结束后，过滤反应液除去催化剂，将滤液浓缩至近干，加水，若反应溶剂为氨的醇溶 液则用乙酸乙酯提取（提取次数优选1-3次，进一步优选2次；乙酸乙酯与浓缩后粗产物的 体积质量比优选5mL/g~10mL/g)水相后，可直接在乙酸乙酯层中加入光学纯的有机酸进 行反应制得化合物Π 的盐；若反应溶剂为有机酸与水的混合溶剂，则先调pH至6~10,优 选6-8 (调节pH可以采用无机碱的水溶液，所述的无机碱的水溶液优选饱和碳酸钠水溶液、 饱和碳酸氢钠水溶液和质量百分比为5%~20%氢氧化钠水溶液中的一种或多种；所述的 质量百分比是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比。），后再用乙酸乙酯提 取，然后在乙酸乙酯层中加入光学纯的有机酸进行反应制得化合物II的盐。
[0037] 本发明中所述的化合物II的盐可以通过下述方法制备：有机溶剂中，将化合物II 与光学纯的有机酸进行中和反应，得到化合物II的盐即可。
[0038] 制备化合物II的盐的方法可以为本领域中该类中和反应的常规方法，本发明中 特别优选下述反应方法和条件：
[0039] 在制备化合物II的盐的方法中，