滤，得固体3. 71g(化合物（S)-I 的盐），收率37. 1 % (收率的计算方法：化合物⑶-I的盐的质量/化合物⑶-I的盐的理 论量+化合物（R) -I的盐的理论量），手性HPLC纯度>99. 5 %。
[0106] 将所得固体加入15mL乙酸乙酯，滴加质量百分比为10%的NaOH水溶液10mL(所 述的质量百分比是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比），搅拌lh后分 液，用乙酸乙酯5mL提取水相两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。滤 去干燥剂，旋干滤液后得到黄色油状物（化合物（S)_I)1.319g，收率36. 5% (收率的计 算方法：化合物（S)_I的质量/化合物（S)-I的理论量+化合物（R)-I的理论量），手性 HPLC 纯度 >99. 5 %，ee % >99. 5 %，MS (ES+) :m/z 204 (M+H)，iH-NMlUDMSO-df；) : δ 1. 58 ~ 1.71(m，2H) ;2.00 ~2.05(m，lH) ;2.14 ~2.19(m，lH) ;2.62 ~2.69(m，lH) ;2.74 ~ 2.87(m，3H) ;3.05 ~3.85(m，3H，）；4.38 ~4.53(m，2H) ;6.51 ~6.53(d，lH) ;6.89 ~ 6. 91(d, 1Η)。
[0107] 实施例10 :
[0108] 向2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺的L-(-)_二苯甲酰酒 石酸盐（l〇g，17. 8mmol)中加入乙腈/甲醇（体积比）=5:1的混合溶剂250mL，搅拌升温 至85°C，固体全部溶清，搅拌lh，自然冷却至10°C析晶，抽滤，得固体3. 67g(化合物⑶-I 的盐），收率36. 7% (收率的计算方法：化合物⑶-I的盐的质量/化合物⑶-I的盐的理 论量+化合物（R) -I的盐的理论量），手性HPLC纯度>99. 5 %。
[0109] 将所得固体加入15mL乙酸乙酯，滴加质量百分比10%的NaOH水溶液10mL(所述 的质量百分比是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比），搅拌lh后分液， 用乙酸乙酯5mL提取水相两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。滤去干 燥剂，旋干滤液后得到黄色油状物（化合物（S) -I) 1. 257g，收率34. 8% (收率的计算方法： 化合物（S) -I的质量/化合物（S) -I的理论量+化合物（R) -I的理论量），手性HPLC纯度 >99. 5%，ee% >99. 5%，质谱、核磁数据以及手性HPLC检测条件同实施例9。
[0110] 实施例11 :
[0111] 向2-(1，6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺的L-(-)-二对甲苯 甲酰酒石酸盐（10g，17. Ommol)中加入乙腈/甲醇（体积比）=1:1的混合溶剂180mL，搅 拌升温至85°C，搅拌lh，自然冷却至30°C，抽滤，得固体3.48g(化合物（S)-I的盐），收率 34. 8% (收率的计算方法：化合物（S)-I的盐的质量/化合物（S)-I的盐的理论量+化合 物（R) -I的盐的理论量），手性HPLC纯度>99. 5 %。
[0112] 将所得固体加入15mL乙酸乙酯，滴加质量百分比为10%的NaOH水溶液10mL(所 述的质量百分比是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比），搅拌lh后分 液，用乙酸乙酯5mL提取水相两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。滤去 干燥剂，旋干滤液后得到黄色油状物（化合物（S)-1) 1. 225g，收率33.9% (收率的计算方 法：化合物（S) -I的质量/化合物（S) -I的理论量+化合物（R) -I的理论量），手性HPLC纯 度>99. 5%，ee% >99. 5%，质谱、核磁数据以及手性HPLC检测条件同实施例9。
【主权项】
1. 一种化合物II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：溶剂中，催化剂存在的条 件下，将化合物III与氢气经脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应，得到消旋化合物II即 可；2. 如权利要求1 11 H、」刷食·刀広，共付tin彳土丁 ：彳土刷食化合物II的方法 中，所述的溶剂为水、醇类溶剂、有机酸类溶剂、无机酸类溶剂、氨的水溶液和氨的醇溶液中 的一种或多种； 和/或， 在制备化合物II的方法中，所述的催化剂为钯碳或雷尼镍； 和/或， 在制备化合物II的方法中，所述的催化剂与所述的化合物III的质量百分比为5%~ 20% ； 和/或， 在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的压强为 0· 5MPa ~3. OMpa ; 和/或， 在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的温度为 25°C~90°C。3. 如权利要求2所述的化合物II的制备方法，其特征在于： 在制备化合物Π 的方法中，所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇； 和/或， 所述的有机酸类溶剂为醋酸； 和/或， 所述的无机酸类溶剂为盐酸和/或硫酸； 和/或， 所述的氨的醇溶液为甲醇和/或乙醇与氨形成的溶液； 和/或， 所述的氨的醇溶液的质量百分比为8%~13%，所述的质量百分比是指氨的质量占氨 的醇溶液总质量的百分比； 和/或， 当所述的溶剂为有机酸类溶剂与水形成的混合溶剂时，所述的有机酸类溶剂与水的混 合溶剂为醋酸与水形成的混合溶剂； 和/或， 当所述的溶剂为有机酸与水形成的混合溶剂时，所述的有机酸与水的体积比为2:1~ 1:2 ； 和/或， 在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的压力为 2. OMPa ~3. OMpa ; 和/或， 在制备化合物II的方法中，所述的脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应的温度为 4(TC~6(TC〇4. 如权利要求1所述的化合物II的制备方法，其特征在于：制备化合物II的方法还 包括以下步骤：溶剂中，碱存在的条件下，将化合物IV与乙腈进行亲核加成反应，得到所述 的化合物III即可；5. 如权利要求4所述的化合物II的制备方法，其特征在于：在制备化合物III的方法 中，所述的溶剂为醚类溶剂、烷烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种； 和/或， 在制备化合物ΠΙ的方法中，所述的碱为氢化钠、Q~C4的醇钠和有机锂试剂中的一 种或多种； 和/或， 在制备化合物ΠΙ的方法中，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比为1:1~5:1 ; 和/或， 在制备化合物ΠΙ的方法中，所述的乙腈与所述的碱的摩尔比为1:1~2:1。6. 如权利要求5所述的化合物II的制备方法，其特征在于：在制备化合物III的方法 中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和二噁烷中的 一种或多种； 和/或， 在制备化合物ΠΙ的方法中，所述的腈类溶剂为乙腈； 和/或， 在制备化合物III的方法中，所述的烷烃类溶剂为正庚烷和/或正己烷； 和/或， 在制备化合物ΠΙ的方法中，所述的Q~c4的醇钠为甲醇钠和/或乙醇钠，所述的有 机锂试剂为二异丙基胺锂、正丁基锂、叔丁基锂和六甲基二硅胺锂中的一种或多种； 和/或， 在制备化合物ΠΙ的方法中，所述的碱与所述的化合物IV的摩尔比为3:1~4:1 ; 和/或， 在制备化合物ΠΙ的方法中，所述的乙腈与所述的碱的摩尔比为1:1~1. 2:1。7. 如权利要求4所述的化合物II的制备方法，其特征在于：制备化合物III的方法包 括以下步骤：将乙腈滴加到碱与有机溶剂形成的溶液中，反应10分钟~30分钟，再加入化 合物IV，进行亲核加成反应，得到所述的化合物III。8. -种化合物II的盐制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，将如权利 要求1~7任一项所述的方法制得的化合物II与光学纯的有机酸进行中和反应，得到化合 物II的盐即可。9. 如权利要求8所述的化合物II的盐的制备方法，其特征在于：在制备化合物II的 盐的方法中，所述的有机溶剂为酯类溶剂； 和/或， 在制备化合物Π 的盐的方法中，所述的光学纯的有机酸为L-(-)二苯甲酰酒石酸或 L-(_)二对甲苯甲酰酒石酸； 和/或， 在制备化合物Π 的盐的方法中，所述的光学纯的有机酸与所述的化合物III的摩尔比 为 0· 5:1 ~1. 2:1 ; 和/或， 在制备化合物Π 的盐的方法中，所述的中和反应的温度为0~50°C。10. -种雷美替胺中间体化合物（S)_I的盐的制备方法，其特征在于：按照如权利要求 8或9所述的化合物II的盐的制备方法制得化合物II的盐后，将化合物II的盐与有机溶 剂形成的溶液，冷却，析晶，得到雷美替胺中间体化合物（S)_I的盐即可；11. 一种化合物III的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：溶剂中，碱存在的条件 下，将化合物IV与乙腈进行亲核加成反应，得到所述的化合物III即可：其中，各反应条件如权利要求4~7任一项所述。12. 中间体化合物III，其结构如下所示：
【专利摘要】本发明公开了雷美替胺中间体及其制备方法。本发明提供了化合物II的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，催化剂存在的条件下，将化合物III与氢气经脱溴、脱水、烯烃还原和氰基还原反应，得到消旋化合物II。本发明还提供了化合物II的盐制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物II与光学纯的有机酸进行中和反应，得到化合物II的盐。本发明的制备方法原料廉价易得、反应步骤短、反应条件温和、后处理步骤简单、反应转化率高、收率高、产品的化学纯度和光学纯度均很高，适合于工业化生产。
【IPC分类】C07D307/77
【公开号】CN105622557
【申请号】CN201410615960
【发明人】肖洒, 陈超, 李鸿雁, 张仕昌, 周伟澄
【申请人】上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2014年11月5日