雷美替胺中间体及其制备方法_3

文档序号:9857656阅读:来源:国知局
实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商 品说明书选择。
[0087] 手性 HPLC 检测条件:柱:DIACEL CHIRALCEL 0D-RH(4. 6X 150mm,5 μ m);流动相: 乙腈/磷酸盐缓冲溶液=28/72 ;流速:0. 5ml/min ;检测波长:288nm。(所述磷酸缓冲溶液 制法为:称量18. 407g六氟磷酸钾固体至1L水中,超声溶解,用磷酸调节PH至2. 95即可)
[0088] 实施例1 :
[0089] -60°C下将9mL二异丙基氨基锂的正庚烷溶液(2. Omol/L,18. Ommol)滴入25mL四 氢呋喃中,降温至-70°C~-75°C,保持在_70°C以下滴加乙腈(0. 738g,18. Ommol),滴毕搅 拌 15min 后,加入 4, 5-二溴-1,2, 6, 7-四氢-8H-讳并[5, 4-b]呋喃-8-酮(2g,6mmol), 维持在_70°C以下反应1小时。将反应液倒入50mL冰水中搅拌30min,用乙酸乙酯30mL提 取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,用甲苯(18~20ml)重结晶得到固体(化合物 III) 1. 705g,收率 76. 2%,HPLC 纯度 >99. 5%,熔点 174 ~175°C。MS(ES+) :m/z 396(M+Na)。 iH-NMlUDMSO-df;) : δ 2· 12 ~2· 20 (m,1H) ;2· 29 ~2· 35 (m,1H) ;2· 81 ~2· 87 (m,2H) ;2· 92 ~ 3· 08 (m,2Η) ;3· 36 ~3· 47 (m,2Η) ;4· 64 ~4· 69 (m,2Η,);5· 94 (s,1Η)。
[0090] 实施例2 :
[0091] -60°C下将18mL六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1. Omol/L,18. Ommol)滴入 20mL四氢呋喃中,降温至-70°C~_75°C,保持在_70°C以下滴加乙腈(0. 738g,18. Ommol), 滴毕搅拌30min后,加入4, 5-二溴-1,2, 6, 7-四氢-8H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-酮(2g, 6mmol),维持在-70°C以下反应1小时。将反应液倒入50mL冰水中搅拌30min,用乙酸乙酯 30mL提取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,用甲苯(18~20mL)重结晶得到固体 (化合物III) 1. 621g,收率72. 4%,HPLC纯度>99. 5%,熔点、质谱与核磁数据同实施例1。
[0092] 实施例3 :
[0093] -60°C下将10mL正丁基锂的正己烷溶液(2. 4mol/L,24. Ommol)滴入20mL四氢呋 喃中,降温至-70°C~-75°C,保持在-70°C以下滴加乙腈(0. 984g,24. Ommol),滴毕搅拌 30min 后,加入 4, 5-二溴-1,2, 6, 7-四氢-8H-讳并[5, 4_b]呋喃-8-酮(2g,6. Ommol),维 持在-70°C以下反应2小时。将反应液倒入50mL冰水中搅拌30min,用乙酸乙酯30mL提 取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,用甲苯(18~20mL)重结晶得到固体(化合物 III) 1. 841 g,收率81. 9%,HPLC纯度>99. 5%,熔点、质谱与核磁数据同实施例1。
[0094] 实施例4 :
[0095] _60°C下将10mL叔丁基锂的正己烧溶液(2. 4mol/L,24. Ommol)滴入25mL四氢呋 喃中,降温至-70°C~-75°C,保持在-70°C以下滴加乙腈(1. 037g,25. 3mmol),滴毕搅拌 30min 后,加入 4, 5-二溴-1,2, 6, 7-四氢-8H-讳并[5, 4_b]呋喃-8-酮(2g,6mmol),维 持在-70°C以下反应2小时。将反应液倒入50mL冰水中搅拌30min,用乙酸乙酯30mL提 取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,用甲苯(18~20mL)重结晶得到固体(化合物 III) 1. 853g,收率82. 5%,HPLC纯度>99. 5%,熔点、质谱与核磁数据同实施例1。
[0096] 实施例5 :
[0097] 向 8-羟基-4, 5-二溴_(1,2, 6, 7-四氢-8H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基)乙腈(10g, 26. 8mmol)在醋酸(50mL)和水(50mL)的混合的悬浊液中,加入质量百分比为10%的钯 碳(0.05g,所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比),并在氢气氛围 (2. OMPa)中,25°C条件下搅拌20h。过滤反应液,浓缩至近干,加入30mLH20和30mL乙酸乙酯 进行萃取,分出水相后用10%的NaOH水溶液调节pH至6~8。用乙酸乙酯30mL提取5次, 合并有机相,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂,加入L-(-)-二苯甲酰酒石 酸(ee% >98%,9. 598g,26. 8mmol),在25°C下搅拌析出白色固体,45min后抽滤,得白色固 体 12. 766g(化合物 II 的盐),收率:84· 9%,HPLC 纯度 >99. 5%,MS (ES+) :m/z 204 (M+H), iH-NMlUDMSO-df;) : δ 1· 52 ~1· 68 (m,2H) ;1· 99 ~2· 11 (m,2H) ;2· 63 ~2· 78 (m,4H) ;3· 02 ~ 3· 12 (m,3Η) ;4· 37 ~4· 52 (m,2Η) ;5· 66 (s,2Η,);6· 53 ~6· 55 (d,1Η) ;6· 88 ~6· 90 (d,1Η); 7· 48 ~7· 52 (m,4H) ;7· 61 ~7· 65 (m,2H) ;7· 93 ~7· 94 (d,4H) ;8· 00 (s,2H)。
[0098] 实施例6 :
[0099] 向8-羟基-4, 5-二溴-(1,2, 6, 7-四氢-8H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基)乙腈 (10g,26. 8mmol)在醋酸(60mL)和水(60mL)的混合的悬浊液中,加入质量百分比为10%的 钯碳(0. 15g,所述的质量百分比是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比),并在氢气氛 围(3. OMPa)中,55°C条件下搅拌12h。过滤反应液,浓缩至近干,加入30mLH20和30mL乙 酸乙酯进行萃取,分出水相后用10%的NaOH水溶液调节pH至6~8。用乙酸乙酯30ml提 取5次,合并有机相,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂,加入L-(-)_二苯 甲酰酒石酸(11. 513g,32. 2mmol),在20°C下搅拌析出白色固体,45min后抽滤,得白色固体 13. 566g(化合物II的盐),收率:90. 2%,HPLC纯度>99. 5%,质谱与核磁数据同实施例5。
[0100] 实施例7 :
[0101] 向 8-羟基-4, 5-二溴-(1,2, 6, 7-四氢-8H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基)乙腈(10g, 26. 8mmol)在质量百分比为13%的甲醇氨溶液的悬浊液(所述的质量百分比是指氨的质量 占甲醇氨溶液总质量的百分比,l〇〇mL)中,加入质量百分百比为95%的雷尼镍(O.lg,所述 的质量百分比是指镍的质量占雷尼镍试剂总质量的百分比),并在氢气氛围(2. OMPa)中, 45°C条件下搅拌20h。过滤反应液,浓缩至干,加入30mLH20和30mL乙酸乙酯进行萃取,用 乙酸乙酯30mL提取水相2次,合并有机相,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥。滤去干燥 剂,加入L-(-)_二对甲苯甲酰酒石酸(10. 345g,26. 8mmol),在30°C下搅拌析出白色固体, 45min后抽滤,得白色固体13. 712g(化合物II的盐),收率:86. 9%,HPLC纯度>99. 5%, MS(ES+) :m/z SOMM+iD/H-NMlUDMSO-df;): δ1·52 ~1.68(m,2H) ;1.99 ~2.11(m,2H); 2· 34 (s,6H) 2· 63 ~2· 78 (m,4H) ;3· 02 ~3· 12 (m,3H) ;4· 37 ~4· 52 (m,2H) ;5· 66 (s,2H,); 6.53 ~6.55(d,lH) ;6·88 ~6.90(d,lH) ;7·48 ~7.52(m,4H) ;7·93 ~7.94(d,4H); 8. 00(s,2H) 〇
[0102] 实施例8:
[0103] 向 8-羟基-4, 5-二溴-(1,2, 6, 7-四氢-8Η-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基)乙腈(10g, 26. 8mmol)在质量百分比为10%的乙醇氨溶液的悬浊液(所述的质量百分比是指氨的质量 占乙醇氨溶液总质量的百分比,150mL)中,加入质量百分百比为95%的雷尼镍(0. 2g,所述 的质量百分比是指镍的质量占雷尼镍试剂总质量的百分比),并在氢气氛围(2. 5MPa)中, 55°C条件下搅拌15h。过滤反应液,浓缩至干,加入30mLH20和30mL乙酸乙酯进行萃取,用 乙酸乙酯30ml提取水相2次,合并有机相,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥。滤去干燥 剂,加入L-(-)_二对甲苯甲酰酒石酸(ee% >98%,12. 429g,32. 2mmol)搅拌,在20°C下搅 拌析出白色固体,45min后抽滤,得白色固体13. 854g(化合物II的盐),收率:87. 8%,HPLC 纯度>99. 5%,质谱与核磁数据同实施例7。
[0104] 实施例9:
[0105] 向2-(1,6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基)乙胺的L-(-)_二苯甲酰酒 石酸盐(l〇g,17. 8mmol)中加入乙腈/甲醇(体积比)=5:4的混合溶剂240mL,搅拌升温 至85°C,固体全部溶清,搅拌lh,自然冷却至20°C析晶,抽
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