一种苦柯胺b中间体的制备方法
【技术领域】
[000U 本发明属于医药技术领域，具体设及苦柯胺B(Kukoamine B)的一种中间体 邸-III的制备方法。
【背景技术】
[0002] 天然产物苦柯胺B(K址oamine B，化学结构如下所示）是化inji化nayama等首次 从地骨皮中分离提取的生物碱类化合物。苦柯胺B能有效括抗导致脈毒症的细菌病原体相 关分子--内毒素 / 脂多糖（endotoxin/lipopolysaccharide, LP巧和细菌DNA(CpG DNA)， 对治疗脈毒症表现出良好活性，且作用明显优于阳性对照药物，因而具有良好的成药前景。
【主权项】
1. 一种苦柯胺B中间体的制备方法，包括以下步骤： 1) 取一定量的KB-I，加入甲醇氨的饱和溶液，雷尼镍，加压氢化，得到KB-II ; 2) 将反应体系置换为氮气体系，低温下加入三乙胺，再加入氨基保护剂，自然升温至室 温，再保温一段时间。萃取，得KB-III ; 其中，所述KB-I的结构式如下：
其中，所述KB-Π 的结构式如下： U.
y 其中，KB-III的结构式如下：
2. 如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法，其特征在于，在经过步骤2)得 到KB-III之后，还包括以石油醚/乙酸乙酯体系进一步纯化KB-III的步骤。
3. 如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法，包括以下步骤：称取KB-I 200g，加入1000 mL甲醇氨溶液，雷尼镍30-150g，所有物料加入高压釜后，进行氢气置换，、 同时升温反应，进行TLC检测，反应毕，生成KB-II ;反应体系经氮气置换10-15次，然后，向 体系中加入三乙胺15mL，氨基保护剂，继续搅拌，得KB-III的溶液，出料，浓缩，经乙酸乙酯 /水萃取分离收集有机相，以无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得KB-III的粗品，经石油 醚/乙酸乙酯体系纯化后得氨甲酸苄酯和KB-III。
4. 如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法，其特征在于，所述氨基保护 剂选自氯甲酸苄酯，对甲氧基苄溴，三苯基氯甲烷，氯化苄中的任意一种，保护剂的用量为 0. 1-0. 2mol 〇
5. 如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法，其特征在于，所述氨基保护剂的 用量为0. Hmol。
6. 如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法，包括以下步骤： 称取KB-I 200g，加入1000 mL甲醇氨溶液，雷尼镍100g，所有物料加入高压釜后，进行 氢气置换，在40公斤压力下反应。同时，升温，在40°C下反应10小时后，进行TLC检测，反 应毕，生成KB-II。反应体系经氮气置换15次，然后，向体系中加入三乙胺15mL，三苯基氯 甲烷39g，继续搅拌lh。得KB-III的溶液，出料，浓缩，经乙酸乙酯/水萃取分离收集有机 相，以无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得KB-III的粗品。经石油醚/乙酸乙酯体系纯 化后得氨基甲酸苄酯和KB-III。
7. 如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法，包括以下步骤： 称取KB-I 200g(0. 093mol)，加入1000 mL甲醇氨溶液，雷尼镍30g，所有物料加入高 压釜后，进行氢气置换，在30公斤压力下反应。同时，升温，在40°C下反应15小时后，进 行TLC检测，反应毕，生成KB-II。反应体系经氮气置换10次，然后，向体系中加入三乙胺 15mL(0. 102mol)，氯甲酸苄酯20mL(0. 14mol)，继续搅拌lh。得KB-III的溶液，出料，浓缩， 经乙酸乙酯/水萃取分离收集有机相，以无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得KB-III的 粗品。经石油醚/乙酸乙酯体系纯化后得氨甲酸苄酯和KB-III。
8. 如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法，包括以下步骤： 称取KB-I 200g (0. 093mol)，加入1000 mL甲醇氨溶液，雷尼镍100g，所有物料加入高 压釜后，进行氢气置换，在40公斤压力下反应。同时，升温，在40°C下反应10小时后，进 行TLC检测，反应毕，生成KB-II。反应体系经氮气置换15次，然后，向体系中加入三乙胺 15mL(0. 102mol)，氯甲酸苄酯20mL(0. 14mol)，继续搅拌lh。得KB-III的溶液，出料，浓缩， 经乙酸乙酯/水萃取分离收集有机相，以无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得KB-III的 粗品。经石油醚/乙酸乙酯体系纯化后得氨基甲酸苄酯和KB-ΠΙ。经液相色谱测定与原工 艺的KB-III的纯度稍有提高。
9. 如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法，包括以下步骤： 称取KB-I 200g (0. 093mol)，加入1000 mL甲醇氨溶液，雷尼镍150g，所有物料加入高 压釜后，进行氢气置换，在60公斤压力下反应。同时，升温，在60°C下反应6小时后，进 行TLC检测，反应毕，生成KB-II。反应体系经氮气置换15次，然后，向体系中加入三乙胺 15mL(0. 102mol)，氯甲酸苄酯20mL(0. 14mol)，继续搅拌lh。得KB-III的溶液，出料，浓缩， 经乙酸乙酯/水萃取分离收集有机相，以无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得KB-III的 粗品。经石油醚/乙酸乙酯体系纯化后得氨基甲酸苄酯和KB-ΠΙ。经液相色谱测定与原工 艺的KB-III的纯度稍有提高。
10. 如权利要求1所述一种苦柯胺B中间体的制备方法，包括以下步骤： 称取KB-I 200g(0. 093mol)，加入1000 mL甲醇氨溶液，雷尼镍30g，所有物料加入高 压釜后，进行氢气置换，在30公斤压力下反应。同时，升温，在40°C下反应15小时后，进 行TLC检测，反应毕，生成KB-II。反应体系经氮气置换10次，然后，向体系中加入三乙胺 15mL(0. 102mol)，氯化苄17. 7g(0. 14mol)，继续搅拌lh。得KB-III的溶液，出料，浓缩，经 乙酸乙酯/水萃取分离收集有机相，以无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得KB-III的粗 品。经石油醚/乙酸乙酯体系纯化后得氨基甲酸苄酯和KB-ΠΙ。经液相色谱测定与原工艺 的KB-III的纯度稍有提高。
【专利摘要】本发明提供一种苦柯胺B中间体KB-III的制备方法。通过本发明制备KB-III，由于在制备过程中，中间体KB-II的直接进行氮气保护使得，使得KB-III的收率大幅度的提高，并且缩短了后处理时间。节省了大量的人力物力。
【IPC分类】C07C269-06, C07C271-20
【公开号】CN104725278
【申请号】CN201510037201
【发明人】张存彦, 王 琦, 董凯, 孙长海, 姚小青
【申请人】天津红日药业股份有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年1月23日