雷美替胺中间体的拆分方法
【专利摘要】本发明提供了一种雷美替胺中间体的拆分方法，包括以下步骤：(1)使化合物(I)2，2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺与拆分试剂L-焦谷胺酸，在含有甲醇的有机溶剂中在20-100℃下进行成盐反应，得到雷美替胺中间体化合物(II)的粗品；(2)将雷美替胺中间体化合物(II)的粗品在有机溶剂中重结晶，再在碱的作用下解离，得到目标产物雷美替胺中间体化合物(II)。该方法的反应路线如下：
【专利说明】雷美替胺中间体的拆分方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药中间体领域，更特别涉及一种雷美替胺中间体的拆分方法。
【背景技术】
[0002] 雷美替胺（ramelteon)，化学名为（S)-N-巧-(1，6, 7, 8-四氨-2H-巧并[5, 4-b]巧 喃-8-基）己基]丙醜胺，是由日本武田制药公司研发的新型權黑激素受体激动剂。2005 年9月获抑A批准在美国上市，商品名Rozerem，可用于治疗难W入睡型失眠症，对慢性失眠 和短期失眠也有确切疗效。本品能选择性激动權黑激素1型受体和2型受体（MT1、MT2)， 增加慢波睡眠（SW巧和快动眼睡眠（REW)，从而减少失眠。雷美替胺口服起效快、作用时间 长、不良反应少，是首个没有列为特殊管制的非成癒失眠症治疗药物。
[0003] (巧-2-(1，2, 6,7-四氨-8H-巧并[5, 4-b]巧喃-8-基）己胺是雷美替胺的一个重 要中间体。
[0004] US6034239、EP1792899、EP1334732、US2004/18239、W02011/27319、W02011/27323、 W02009/106966、US2010/234622 等专利公布 了利用一种钉催化剂[RuCl Aebzene) (R)-BINA門Cl将帰姪不对成氨化成产品，反应收率尚可，但钉催化剂非常昂贵，而且对 氧气特别敏感，，需要消耗大量氨气，压力较高，一定程度上严重限制了其工业化生产。 W02010092107和US20120071673中报道了一种二茂铁衍生物和雷尼媒催化氨化的方法得 到产物，也很难W工业化生产。
[0005]
【权利要求】
1. 一种雷美替胺中间体的拆分方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 使化合物⑴2, 2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-B]呋喃-8-基）乙胺与拆分试 剂L-焦谷胺酸，在含有甲醇的有机溶剂中在20-KKTC下进行成盐反应，得到雷美替胺中间 体化合物（II)的粗品；及 (2) 将雷美替胺中间体化合物（II)的粗品在有机溶剂中重结晶，再在碱的作用下解 离，得到目标产物雷美替胺中间体化合物（II);
2. 根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤（1)中，所 述有机溶剂为甲醇或选自乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、石油醚、二氯甲烧，优选乙腈、四 氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤（2)中，重 结晶的温度为〇_1〇〇C。
4. 根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤（2)中，重 结晶的温度为60-80°C。
5. 根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤（2)中，重 结晶所使用的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙酸乙酯中的一种或几种。
6. 根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤（2)中，所 述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
【文档编号】C07D307/77GK104447645SQ201410682583
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月24日 优先权日:2014年11月24日
【发明者】李卓才, 李苏杨 申请人:苏州乔纳森新材料科技有限公司