一种雷美替胺中间体的拆分方法
【专利摘要】本发明提供了一种雷美替胺中间体的拆分方法，包括以下步骤：(1)使化合物(I)2，2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺与拆分试剂L-焦谷胺酸，在含有甲醇的有机溶剂中在20-100℃下进行成盐反应，得到雷美替胺中间体化合物(II)的粗品；(2)将雷美替胺中间体化合物(II)的粗品在有机溶剂中重结晶，再在碱的作用下解离，得到目标产物雷美替胺中间体化合物(II)。该方法的反应路线如下：
【专利说明】一种雷美替胺中间体的拆分方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药中间体领域，更特别涉及一种雷美替胺中间体的拆分方法。
【背景技术】
[0002]雷美替胺（ramelteon)，化学名为（S)-N-[2-(l，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋 喃-8-基）乙基]丙酰胺，是由日本武田制药公司研发的新型褪黑激素受体激动剂。2005 年9月获FDA批准在美国上市，商品名Rozerem，可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠 和短期失眠也有确切疗效。本品能选择性激动褪黑激素1型受体和2型受体（MT1、MT2)， 增加慢波睡眠（SWS)和快动眼睡眠（REW)，从而减少失眠。雷美替胺口服起效快、作用时间 长、不良反应少，是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。
[0003] (S)-2-(1，2, 6, 7-四氢-8H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺是雷美替胺的一个重 要中间体。
[0004]CN102924410、中国医药工业杂志 2009, 40(3) 161-164、TO2010/55481 公布了利用 拆分试剂包括：S-布洛芬、L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物和S-布洛芬对消旋体进行拆分 合成，但是前两篇中文文献均只给出了L-(-)_二苯甲酰酒石酸一水合物的拆分详细实例 及结果，后一篇只对S-布洛芬的拆分给出了简短实例，对拆分收率和效率均无详细结果；
【权利要求】
1. 一种雷美替胺中间体的拆分方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 使化合物⑴2, 2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-B]呋喃-8-基）乙胺与拆分试 剂S-布洛芬，在含有甲醇的有机溶剂中在20-KKTC下进行成盐反应，得到雷美替胺中间体 化合物（II)的粗品；及 (2) 将雷美替胺中间体化合物（II)的粗品在有机溶剂中重结晶，再在碱的作用下解 离，得到目标产物雷美替胺中间体化合物（II);
2. 根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤（1)中，所 述有机溶剂为甲醇或选自乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、石油醚、二氯甲烧，优选乙腈、四 氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤（2)中，重 结晶的温度为〇_1〇〇 C。
4. 根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤（2)中，重 结晶的温度为60-80°C。
5. 根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤（2)中，重 结晶所使用的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙酸乙酯中的一种或几种。
6. 根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤（2)中，所 述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
【文档编号】C07D307/77GK104327021SQ201410683053
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年11月24日 优先权日:2014年11月24日
【发明者】李卓才, 李苏杨 申请人:苏州乔纳森新材料科技有限公司