专利名称：：利奈唑胺中间体的晶型的制作方法利奈唑胺中间体的晶型相关申请的交叉引用本申请案要求2005年2月24日提交的临时申请序号60/656,778,2005年2月24日提交的第60/656,646号，和2005年6月14日提交的序号60/690,822的利益，这些以引用的方式并入本文。发明领域本发明涉及利奈唑胺中间体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺的固态化学。发明背景利奈唑胺[(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-嗯唑烷基]曱基]乙酰胺]是一种抗菌剂。利奈唑胺是一种嗨唑烷酮，具有实验式C16H2QFN304，和如下结构(I):在默克索引(第13版，专论号05526，CAS登记号:165800-03-3)中，将利奈唑胺描述为白色结晶，具有熔点181.5至182.5。C。在美国专利第5，688，792号(实施例5)、欧洲专利笫"T738号、以色列专利笫110,802号、加拿大专利笫2,168,560号，和国际专利公开第WO95/07271号中公开了利奈唑胺及其制备方法。在美国专利第6,559,305号中公开了利奈唑胺的晶型II。利奈唑胺是Pfizer,Inc.以ZYVOX⑧为名，作为注射剂、片剂和口服悬浮剂在美国上市的。它的主要适应症是医院性肺炎、皮肤和皮肤-结构感染，以及耐万古霉素的屎肠球菌(enterococcusfaecium)感染。美国专利第5,688,792号要求^f呆护利奈唑胺及其治疗细菌感染的用途。这个发明也公开了但没有要求保护以下制备方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>Bricker等，在J.Med.Chem.,39673-679(1996)中,也公开了这个制备方法，其中描述到上迷路线避免使用光气来制备嚼唑烷酮环的氨基甲酸酯前体。作者也/>开了通过使用邻苯二曱酰亚胺钾，然后用曱基胺水溶液解除邻苯二甲酰亚胺，这样可避免使用NaN3。在上面描述的合成中，中间体胺S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-蝶唑烷基-曱基胺(n)未经分离，作为油状物，或者在溶液中，与乙酸酐反应，生成乙酰胺，即利奈唑胺(I)。然后是分离利奈唑胺的步骤，如美国专利第5,688,792号第15栏，11.22-28所述(所需部分的层析和分离，然后是蒸发和研碎产物以获得纯的利奈唑胺)。在上面描述的合成中，在乙酸乙酯溶剂中，通过使用氢气和4a/碳催化剂的氬化，将中间体叠氮化物R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-叠氮基曱烷(III)还原为其相应的胺，即S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)。这些反应条件导致生成不合意水平的反应副产物，CH2NH2而且，导致在中间体胺(II)乙酰化成为利奈唑胺(I)之后，得到不合意的高水平的双利奈唑胺(iv)。4本发明涉及利奈唑胺中间体5-^(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)的固态物理性质。通过控制S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(11)固体的获得条件，可影响这些性质。一种重要的固态性质是它在水流体中的溶解速度，或其压缩行为，及其贮存稳定性。这些实用的物理性质受单位晶胞内分子构象和取向的影响，晶胞内分子的构象和取向确定了物质特定的多晶型。多晶型会产生不同于其无定形或另一种晶型的热4亍为。热行为在实验室中可通过诸如毛细管法熔点测定、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)等技术进行测量，可用于区分一些多晶型。特定的多晶型还会产生独特的光i普性质，这些性质可通过粉末X-射线晶体学、固态^CNMR波_潜测定法和红外光语测定法进4于4企测。发明概要本发明基于，发现可获得利奈唑胺中间体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(II)至少三种不同的晶型A型、B型和C型。在一实施方案中，本发明提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11)，这里称作A型，其特征在于，其粉末X國射线衍射(PXRD)图在13.2±0.2，14.8±0.2，15.1±0.2，和25.0士O.2。20处具有峰或基本如图1所示。在一实施方案中，本发明提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11),这里称作B型，其特征在于，其粉末X画射线衍射(PXRD)图在15.6±0.2,19.2±0.2，22.5±0.2,和24.3士0.2。2e处具有峰或基本如图2所示。在一实施方案中，本发明提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)國2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11),这里称作C型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在5,8±0.2，11.5±0.2,19.6±0.2，和26.3士0.2。2e处具有峰或基本如图3所示。发现这些新的晶型是化学纯的(通过高效液相，HPLC)，且发现是单晶型(通过粉末X-射线衍射)。每种晶型包含少于约5%的其他晶型的中间体胺(II)，且包含少于约5%的中间体叠氮化物(III)。附1显示了利奈唑胺中间体胺(II)A型的粉末X-射线衍射镨图。图2显示了利奈唑胺中间体胺(II)B型的粉末x-射线衍射语图。图3显示了利奈唑胺中间体胺(n)c型的粉末x-射线衍射i瞽图。发明详述本发明基于，发现可获得利奈唑胺中间体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)至少三种不同的晶型A型、B型和C型。因此，本发明提供了S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基胺(II)新的固体晶型，这里被称作A型、B型和C型。所述晶型A、B和C，可以通过它们各自的粉末X-射线衍射(PXRD)图区分。晶型的特征粉末X-射线衍射(PXRD)的峰位范围是2至40°29。晶型A、B和C可通过这些特征峰位来鉴别，而且还能对它们的结晶杂质进行定性和定量。在一实施方案中，本发明提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)画2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基胺(11),这里称作A型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在13.2±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2,和25.0土0.2°20处具有峰。A型进一步的特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)在3.0±0.2、16.1±0.2、17.9±0.2、19.3±0.2，和23.0±0.2。26处具有峰，基本如图1所示。在一实施方案中，本发明提供了晶体3-^(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(11),这里称作B型，其特征在于，其粉末X誦射线衍射(PXRD)图在15.6±0.2、19.2±0.2、22.5±0.2,和24.3±0.2。20处具有峰。B型进一步的特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)在7.2±0.2、14.6±0.2、16.5±0.2、20.1±0.2,和23.0±0.2029处具有峰，基本如图2所示。在一实施方案中，本发明提供了晶体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(11),这里称作C型，其特征在于，其粉末X誦射线衍射(PXRD)图在5.8±0.2、11.5±0.2、19.6±0.2，和26.3士0.2。2e处具有峰。C型进一步的特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)在13.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2,23.0±0.2，和23.8±0.2。20处具有峰，基本如图3所示。表1显示了中间体胺(II)新的晶型的特征粉末X-射线衍射(PXRD)峰，用粗体标出最特征峰。表1特征性PXRD峰，以。2e表示<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>就所含其他晶型而言，本发明中S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(II)的晶型A、B和C,可以是基本纯的，也就是说，新的晶型所含有的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-蝶峻烷基-甲基胺(II)的其他晶型少于约10%重量，优选少于约5%重量，而且甚至更优选少于约1%重量。在某些实施方案中，新晶型包含的无定形3-^(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)少于约10%重量，优选少于约5%重量，而且甚至更优选少于约1%重量。本发明不打算包括S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)的真溶液，在真溶液里会丧失新晶型A、B和C的晶体结构和区分本发明新晶型的性质。因此，本发明优选的晶型是晶型A、B和C的固体形态的晶型。然而在本发明的涵盖范围里，也考虑使用新的晶型制备溶液(例如，以提供转化为利奈唑胺(I)的材料)。已用某些优选的实施方案描述了本发明，从本说明书考虑，其它实施方案对本领域的技术人员将是显而易见的。本发明进一步通过以下实施例来说明，这些实施例详细地描述了该成分的制备和本发明的使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法都可进行许多变化，而不脱离本发明的范围。高效液相色i普法<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>粉末x-射线衍射通过本领域周知的方法，采用配有固态检测器的SCINTAG⑧粉末X-射线衍射仪XTRA⑧型，获得粉末X-射线衍射数据。使用了1.5418A的铜放射线。使用了带有圆形零背景石英盘的圆形铝的样品架，具有25(直径)*0.5(深度)毫米的空腔。获得特征峰的范围在2至40°26。实施例实施例1一中间体胺(II)B晶型的制备在1升的反应器里，放入6克R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代國5-嗨唑烷基-叠氮基曱烷(m)和150毫升乙酸乙酯，然后放入0.6克10%4G/碳。该体系用氮气冲洗三次且用氢气冲洗三次。将氢气的压力i殳置在1.5大气压。室温下搅拌该反应混合物，然后用薄层色谱法(TLC)或者高效液相色语法(HPLC)追踪该反应情况，直至完成。通过C盐(celite)过滤该反应混合物，并蒸发溶液以获得4.6克白色固体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(n)。用粉末X-射线衍射(PXRD)来分析晶体，表明是中间体胺(II)新的晶型(B型，总纯度为91.7%，用HPLC测定)。实施例2—中间体胺(II)C晶型的制备在10升的反应器里，放入150克11-1^(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-叠氮基曱烷(m)，然后放入含15g把/碳的5升曱苯。最后加入500毫升氢氧化铵。该体系用氮气沖洗三次且用氢气冲洗三次。将氢气的压力设置在1.5大气压。在室温下搅拌该反应混合物，然后用薄层色i普法(TLC)或者高效液相色语法(HPLC)追踪该反应情况，直至完成。通过C盐过滤该反应混合物。^^置和/或冷却，沉淀出白色固体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(n)，过滤，在5(TC下干燥过夜。获得的晶体通过粉末X-射线衍射(PXRD)分析，表明是中间体胺(II)新的晶型(C型，总纯度为98.6%,用HPLC测定)。实施例3—中间体胺(II)A晶型的制备在三颈烧瓶中，放入6.4克R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-叠氮基曱烷(m)，然后加入2.5克曱酸铵、23毫升乙醇和2.6克锌粉。室温下搅拌该反应混合物，且用薄层色语法(TLC)或者高效液相色谱法(HPLC)追踪该反应，直至完成。然后加入60毫升丙酮。过滤该反应混合物，蒸发，获得固体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(11)。获得的晶体通过粉末X-射线衍射(PXRD)分析，表明是中间体胺(II)新的晶型(A型，总纯度为96.5%,用HPLC测定)。权利要求1.一种S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在13.2±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2和25.0±0.2°2θ处具有峰。2.权利要求1的5-^(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(II)晶型，其进一步的特征在于，其PXRD图在3.0土0.2、16.1±0.2、17.9±0.2、19.3±0.2和23.0±0.2026处具有峰。3.权利要求1或2的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，所述晶型包含少于5%重量的3-^(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-甲基胺(II)的其他晶型。4.权利要求1的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基國曱基胺(II)晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图基本如图1所示。5.—种S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(n)晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在15.6±0.2、19.2±0.2、22.5±0.2和24.3士0.2。2e处具有峰。6.权利要求5的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(II)晶型，其进一步的特征在于，其PXRD图在7.2±0.2、14.6±0.2、16.5±0.2、20.1±0.2和23.0士0.2。26处具有峰。7.权利要求5或6的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)晶型，所述晶型包含少于5%重量的3-^(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(n)的其他晶型。8.权利要求5的5-^(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图基本如图2所示。9.一种S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-Pl唑烷基-曱基胺(11)晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图在5.8士0.2、11.5±0.2、19.6±0.2和26.3±0.2°20处具有峰。10.权利要求9的5-]^-(4曙吗啉基-3隱氟苯基)國2画氧代画5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，其进一步的特征在于，其PXRD图在13.2±0.2、20.4±0.2、21.6±0.2、22.3±0.2、23.0±0.2和23.8±0.2020处具有峰。11.权利要求9或10的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，所述晶型包含少于5%重量的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)的其他晶型。12.权利要求9的S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射(PXRD)图基本如图3所示。全文摘要本发明涉及利奈唑胺中间体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺的新晶型，这里称作A型、B型和C型。文档编号C07D263/00GK101119979SQ200680005333公开日2008年2月6日申请日期2006年2月24日优先权日2005年2月24日发明者S·法恩,T·尼达姆,T·科尔泰,V·布劳德申请人:特瓦制药工业有限公司