制备利奈唑胺的方法

专利名称：制备利奈唑胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备喁唑烷酮抗菌剂的新方法。尤其，本发明涉 及一种制备利奈唑胺的新方法。
背景技术：
抗菌耐性是全球临床及公众健康问题，近年来其以惊人的速度出 现并且无疑在不久的将来还将增加。在细菌传播大幅增长的情况下， 耐药性成为社会及医护环境中的问题。多重耐药性是一个不断增长的 问题，因此目前医师要面临没有有效疗法的感染病症。因此，具有新
的作用模式的结构新颖的抗菌剂在细菌感染的治疗中日益重要。
在更加新颖的抗菌剂中，利奈唑胺是一种最近合成的对大量的病
原微生物具有活性的抗菌剂种类。美国专利No.5，688，792中公开了利 奈唑胺[(8)-^[-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基1-2-氧代-5-嗜唑烷基甲基乙 酰胺。在美国其以注射液、锭剂及口服悬浮液的形式由Pfizer, Inc. 以ZYVOX 的名称销售。利奈唑胺的制备方法在美国专利 No.5，688，792、美国专利No.5，837，870、 PCT 乂>开WO 99/24393、 PCT 公开WO 2006/004922、 J. Med. Chem,， 39(3)， 673-679, 1996和 Tetrahedron Lett.， 40 (26)， 4855， 1999中进行了公开。
我们已经发现并研发了一种制备利奈唑胺的新方法。该方法具有 显著降低利奈唑胺的商业生产成本的潜力。其为高度集中的三步法， 具有更短的循环时间。其使目前已知的方法中所使用的大溶剂体积得 以减少，因此其是一种环保的方法。还发现了用于本发明的方法的快 速结晶的重要中间体。
公开的信息
US 4,150,029、 4,250,318、 4，476，136、 4,340,606和4，461，773中公
开了由胺来合成5-羟基甲基噍唑烷酮。J. Med. Chem.， 32， 1673 (1989), Tetrahedron 45， 1323 (1989)和美 国专利4,948,801中公开了制备喁唑烷酮的方法。
PCT申请公开WO 93/09103、 WO 93/09103、 WO 95/07271和 WO 93/23384; PCT申请PCT/US95/12751和PCT/US95/10992中公 开了氨基甲酸酯与正丁基锂、二异丙胺基锂或六甲基二硅基胺基锂的 反应。
国际公开WO 95/07271中公开了 5R-甲基磺酰氧基甲基取代的-恶 唑烷酮的氨解作用。
美国专利4,476,136中公开了一种将5-羟基曱基取代的喁唑烷酮 转化为相应的5(S)-氨基曱基取代的噁唑烷酮的方法。
美国专利5,332,754中指出通过氨基甲酸酯与外消旋的缩水甘油 基乙酰胺之间的缩合反应可以 一 步合成外消旋的嚙唑烷酮 -CH2NHAc。
美国专利3，654，298中公开了通过乙醇钠引发氯代氨基甲酸酯的 环化反应从而合成5-烷氧基甲基-3-芳基-取代的p恶唑烷酮。 发明概述
本发明提供一种制备利奈唑胺的方法，
<formula>formula see original document page 8</formula>利奈喳胺
所述方法包4舌
a)在室温至约65。C的温度下
使结构(l)的化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>其中X为氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基； 与结构(2)的化合物反应，
<formula>formula see original document page 9</formula> (2)
其中R为千基或C^烷基，以提供结构(3)的化合物:
<formula>formula see original document page 9</formula> (3)
其中X为氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基； b) 水解结构(3)的化合物，之后进行酰基化，以提供利奈唑胺。 本发明的其它方面为如上所示的结构(1)和(3)的化合物、其晶体结 构及其结晶方法。 发明详述
除非另外说明，否则说明书和权利要求中使用的下列术语具有下 列含义
各种含经结构部分的碳原子含量由指示该结构部分的最小和最大 碳原子数的前缀来表示，即前缀Q-j指示整数"i"至整数"j"个碳原子的 结构部分，包括端值。因此，例如d-8烷基指l-8个碳原子的烷基， 包括端值。
术语烷基指直链和支链基团，但是所提及的诸如"丙基"的单个基 团仅包括直链基团，而诸如"异丙基"的支链异构体则要个别指出。特
别地，烷基为d—4烷基。更特别地，烷基为叔丁基。
术语"室温"指约20°C -30卩的温度范围。如方案I所示(其中X和R如上所述)，合成过程起始于取代的亚 胺结构部分(l)(优选l-3当量，最优选1.5-2当量)与氨基曱酸酯(2) 之间的偶合，以提供相应的(S)-p恶唑烷酮亚胺(3)。反应优选在室温至 约65'C的温度下，在pKa大于12的碱、优选叔烷醇化物碱、最优选 叔丁醇锂以及非质子的非亲核溶剂(优选DMF， DMAc， THF，乙腈， d—6直链、支链和环状醚和/或氯化溶剂和/或这些溶剂的混合物，最优 选MTBE或二氯甲烷)的存在下进行。最优选，温度为约30- 60。C， 反应时间为2-24小时。优选在经水溶液萃取处理之后，使用弱极性 有机溶剂，例如醇(包括Cw支链和直链醇，以及多元醇)或醚(包括 MTBE， THF,和其它C^直链、支链或环状醚)，最优选异丙醇使(S)-鳴唑烷酮亚胺(2)结晶并且过滤分离。用酸性水溶液水解化合物(3)，随 后进行酰基化，以提供粗利奈唑胺。最好的是用水和强酸，例如盐酸 的混合物水解化合物(3)，并且用与水不混溶的有机溶剂(优选甲苯、 MTBE、 二氯曱烷和乙酸乙酯)，最优选乙酸乙酯通过萃取除去取代的 苯甲醛副产物。优选在水和与水不混溶的有机溶剂(最优选二氯甲烷) 存在下，优选用乙酸酐对所得的胺盐酸盐(4)水溶液进行酰基化。文献 中公知将胺盐酸盐(4)转化为利奈唑胺(Brickner， S.J.等人，J. Med. Chem. 1996 39 (3) 673-679，美国专利5，837，870， US 5，688，792)。<formula>formula see original document page 11</formula>
如方案II中所示(其中x如上迷定义)，可以通过使(s)-表氯醇与
适当取代的苯曱醛衍生物(优选0.5-2当量，最优选l当量)和氨水(优 选0.5-3当量，最优选1.5当量)的混合物反应而制得重要的起始物质 (1)。反应最好在质子性和非质子性非亲核和非亲电溶剂，例如醇(包括 Q-6支链和直链醇和多元醇)、醚(包括MTBE、 THF和其它Cw直链、 支链和环状醚)以及氯化溶剂，例如二氯甲烷中进行。MTBE是优选的 溶剂。温度优选可以在约15-约60。C的范围内，最优选为30-50°C。 在萃取分离和浓缩之后得到亚胺结构部分(l)。然后在非极性非质子烃 溶剂，例如但不限于烷烃、烷烃混合物(己烷、庚烷、辛烷、异辛烷和 可商购获得的烷烃混合物)的存在下，任选在非质子极性溶剂，优选醚 溶剂，例如MTBE或芳香族溶剂，例如曱苯，或者氯化溶剂，例如二 氯甲烷或其混合物的存在下，使其从第二个液相中重结晶。优选的溶 剂为MTBE和庚烷的混合物或者甲苯与庚烷的混合物。结晶过程可以 在室温(约18-25。C)至约55°C、优选30-50°C、更优选38-45'C的 温度下进行。在过滤分离之后，该结晶作用令人惊讶地提供了高产率 并且显著改善了对映异构体的纯度。 实施例
在上述讨论和下述实施例中，下列缩写具有下列含义。如果未对 缩写进行定义，则其具有一般接受的含义。 bm = 宽的多重峰
BOC= 叔丁氧基羰基 bd = 宽的双重峰
bs = 宽的单峰
CDI = l，lO-碳化二咪唑
d = 双重峰dd= 两个双重峰
dq= 两个四重峰
dt= 两个三重峰
DMF= 二曱基甲酰胺
DMAP= 二曱基氨基吡啶
DMSO= 二曱亚砜eq.= 当量
g= 克
h= 小时
HPLC= 高压液相色谦
HATU= 六氟磷酸N-(二甲基氨基)-lH-l，2，3-三唑并
-b]吡咬-l--基-亚曱基]-N-甲基曱铵N-氧化物
LG= 离去基团
m= 多重峰
M= 摩尔/升
M%= 摩尔百分比
nmx= 最大值
meq= 毫当量
mg= 毫克
mL= 毫升
mm= 毫米
mmol= 亳摩尔
MTBE= 甲基叔丁基醚
q= 四重峰
s= 单峰
t或tr= 三重峰
TBS= 三丁基甲硅烷基
TFA= 三氟乙酸
THF= 四氢吹喃TLC=薄层色谱
p-TLC=制备性薄层色谱
juX=微升
N当量浓度
MeOH=甲醇
DCM二氯甲烷
HC1盐酸
ACN乙腈
MS质谱
rt室温
EtOAc乙酸乙酯
EtO乙氧基
Ac乙酸根
醒Pl-曱基-2-吡咯烷酮
I^L=微升
=偶合常数
醒R核磁共振
MHz兆赫兹
Hz赫兹
m/z质核比
min分钟
Boc叔丁氧基羰基
CBZ千氧基羰基
DCC1，3-二环己基碳化二亚胺
PyBop苯并三唑-l-基-氧基-三吡咯烷基锛六氟磷酸
盐
实施例1 (S)-l-氯-3-[(4-氯-E-亚千基)-氨基]-丙-2-醇的制备<formula>formula see original document page 14</formula>o
方法A
向装配有机械搅拌、热电偶、回流冷凝器和加热套的5L三颈圓 底烧瓶中加入4-氯苯曱醛(351.g， 2.5mol， 1.0当量)。然后将MTBE (1.5L)加入到圆底烧瓶中以产生均匀的溶液。 一次性加入氨水(28wt。/。， 252.98mL， 3.75mol， 1.5当量)，产生白色沉淀，在15分钟的搅拌期间 内该白色沉淀变为稀浆料。然后向反应器中緩慢加入(S)-(+)-表氯醇^ 99%ee，196.0mL，2.5mol，1.0当量)。40分钟后，将内容物緩'(t加热至 43°C。在40。C的温度下搅拌反应18小时，此时GC显示残留8.4面积 %的表氯醇。冷却至室温后，将反应混合物转移至分液漏斗中并分离 各层。弃去下部水层。将有机层转移至3L的圆底烧瓶中，真空浓缩 至约一半体积(800 - 900mL)，在此期间从进料管緩慢加入异辛烷(~ 750mL),直至观察到混浊。用约 4mg标题化合物作为晶种结晶该两 相混合物。搅拌下用水浴冷却反应45分钟。收集沉淀物并用冷的异辛 烷(500mL)沖洗。在50。C的温度下减压干燥固体18小时，得到为白色 结晶固体的标题化合物。GC分析手性SFC显示100%， 99.7%ee)。 GC(条件柱-30米HP-1， 0.25mmlD和0.25微米薄膜，以及15psi 的排出压力(head pressure), l.Opl注射容量；Tini = 70°C ,温度以 20。C/min上升)。Tr(表氣醇)=2.4min, TR(4-氯苯曱醛)- 4.8min和 TR(标题化合物)=9.7min; HPLC条件Chiralpak AD-H 250nm X 4.6nm柱，用70%CO2/ 30%MeOH以3.0mL/min的速度洗脱，在 255nm处进行检测。TR[标题化合物=3.9min; Tn(标题化合物的对映 异构体)=2.8min;力NMR (400 MHz, CDC13) 8 3.69 (bs， 2H)， 3.80 (m， 2H)， 4.15 (s， 1H)， 7.41 (d， J - 8Hz， 2H)， 7.69 (d， J - 8Hz， 2H)， 8.33 (s， 1H》13C匪R (CDC13) S 47.05， 63.09， 70.82, 128.93， 129.39， 134.08， 137.07， 162.30; IR (KBr压片)1630cm";
X-射线晶体结构结晶体系-单斜，空间群-P2(1)，单位晶格大小a = 8.791(2)A， b = 4'6556(11)A， c = 14.372(3)A ， a = 90°， p = 106.819(4)°， y = 90°，体积=563.0(2)A3; Z = 2; F(OOO) = 240; Ortep
图<formula>formula see original document page 15</formula>
方法B
向装配有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和加热套的5L三颈 圆底烧瓶中加入4-氯苯甲醛(375g， 2.67mol， 1.0当量)。加入甲醇或THF 并将混合物保温至10-23°C。 一次性加入氨水(28.4wt。/。， 264mL， 3.95mol， 1.5当量)，在23 - 26°C的温度下搅拌15分钟后形成两相溶液。 然后一次性加入(S)-(+)-表氯醇(99.3。/oee， 207mL， 2.64mol， 1.0当量)。 在23 - 24。C的温度下搅拌反应混合物18小时，之后保温至40- 45。C 并搅拌2.5小时，期间GC分析显示剩余0.26面积％的S-表氯醇(GC 条件，0.050mL反应混合物溶于lmL乙腈中，注射1微升；15M DB-1 柱，0.25mm ID和0.25微米薄膜，以及15psi的排出压力，l.Opl注射 容量；Tini = 38。C，温度以10。C/min的速度上升)TR(表氯醇)-l.lmin， TR(4-氯苯甲醛)-6.9min和TR(标题化合物)=16.0min)。将混合物真 空浓缩至总体积1250mL。加入甲苯(250mL)，并将混合物真空浓缩至 总体积1250mL。加入甲苯(250mL)并将混合物真空浓缩至总体积 1145mL。加入甲苯(355mL)并将混合物真空浓缩至总体积900mL。加 入曱苯(600mL)并将混合物真空浓缩至总体积1120mL。保持温度为 45 - 50。C，同时加入庚烷(1500mL)。将所得的两相溶液冷却至45。C并 加入晶种。然后经1/2h将混合物进一步冷却至38°C，同时在每冷却1度后添加晶种。之后经16h使混合物緩慢地进一步冷却至23°C。然后 通过真空过滤收集白色晶体，并用室温下的庚烷(180mL)洗涤。在氮 气流下干燥产物，得到标题化合物。HPLC 95面积。/o[Kromasil 150mm X 4.6mm柱，254nm,流速1.5mL/min; A = 1000mL水+ 0.52mL三 氟乙酸+ 1.20mL三乙胺；B =乙腈；等浓度的47:53的A:B，历时5min， 之后经5min逐步达到100%B， TR[标题化合物]- 2.1min; Tr(4-氣笨 曱醛)=2.3min；手性SFC显示99.72%ee。手性HPLC条件Chiralpak AD-H 250nm X 4.6nm柱，用70%CO2/30%MeOH以3.0mL/min的速 率洗脱，在255nm处进行检测。TR[标题化合物=3.9min; Tr(杯題化 合物的对映异构体)=2.8min;力NMR (400 MHz， CDC13) S 3.69 (bs， 2H)， 3.80 (m， 2H)， 4.15 (s， 1H)， 7.41 (d， J = 8Hz， 2H)， 7.69 (d， J = 8Hz， 2H)， 8.33 (s， 1H); 13C匪R (CDC13) 6 47.05， 63.09， 70.82， 128.93， 129.39， 134.08， 137.07， 162.30。 方法C
向装配有机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和加热套的5L三颈 圆底烧瓶中加入4-氯苯曱醛(375g， 2.67mol， 1.0当量)。之后加入MTBE (1.50L)，保温至9 - 24。C之后得到均匀的溶液。 一次性加入氨水 (28.4wt%， 265mL， 3.97mol, 1.5当量)，在23 - 26。C的温度下搅拌15 分钟后形成两相溶液。然后 一 次性加入(S)-(+)-表氯醇(99.3%ee， 209mL， 2.67mol， 1.0当量)。在23 - 24。C的温度下搅拌反应混合物3天。 分离各相并在大气压下将上层相的总体积由2000mL浓缩至 1000mL(沸点58 - 67。C)。保持温度为45 - 50°C ，同时加入庚烷 (1700mL)。将所得的两相溶液冷却至45。C并加入晶种。之后经l/2h 将混合物进一步冷却至38°C,同时在每冷却l度后添加晶种。然后经 lh使混合物緩慢地进一步冷却至23。C。之后通过真空过滤收集白色晶 体并用室温的庚烷(180mL)洗涤。在氮气流下千燥产物，得到标题化 合物。HPLC 94面积。/o[Kromasil 150扁X 4.6nm柱，254nm，流速 1.5mL/min; A = 1000mL水+ 0.52mL三氟乙酸+ 1.20mL三乙胺；B =乙腈；等浓度的47:53的A:B,历时5min，之后经5min逐渐达到100%B。 tr[标题化合物I-2.1min; Tr(4-氣笨曱醛)=2.3minl;手性 SFC显示99.92%ee。手性HPLC条件Chiralpak AD-H 250nm X 4.6nm柱，用70%CO2/30%MeOH以3.0mL/min的速率洗脱，在255nm 处检测。tr标题化合物=3.9min; 1V标题化合物的对映异构体)= 2.8min; NMR (400 MHz, CDC13) d 3.69 (bs， 2H)， 3.80 (m， 2H)， 4.15 (s， 1H)， 7.41 (d， J= 8Hz， 2H)， 7.69 (d， J = 8Hz， 2H)， 8.33 (s， 1H); 13C
NMR (CDC13) d 47.05， 63.09， 70.82， 128.93， 129.39， 134.08， 137.07， 162.30。
实施例2 (S)-5-U(4-氯-亚千基)-氨基-甲基卜3-(3-氟-4-吗啉-4-基 -苯基)-噁唑烷-2-酮的制备
方法A
向(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸爷酯(20g， 60.05mmoles， 1当 量)中加入叔丁醇锂(12.11g， 151.4mmoles， 2.5当量)，之后加入二氯甲 烷(80mL)，在室温下搅拌混合物。向所得的悬浮液中一次性加入溶于 二氯甲烷(40mL)中的(S)-l-氯-3-[(4-氯-亚苄基)-氨基l-丙-2-醇(21.07g， 90.81毫摩尔，1.5当量)。将所得的稀悬浮液加热至回流(4rC)保持5h。 冷却至室温后，用水(l x 100mL， 1 x 50mL)洗涤有机层，然后弃去这 些水性洗涤物。将有机相真空浓缩至约^体积，期间加入异丙醇 (200mL),并且继续浓缩至体积小于200mL。将所得悬浮液冷却至 -10°(:至-20°(:并过滤分离固体，用冷的异丙醇(小于100mL)洗涤，然后 在55t:的温度下真空干燥，得到为固体结晶的标题化合物。SFC非手 性分析显示纯度为99.4面积％, SFC手性分析确定有0.11。A的(R)对 映异构体。HPLC条件YMC ODS-AM 150nm X 4.6nm柱，在8min 内以0.5mL/min的速率用CH3CN〃jC + 0.1%TFA由20%CH3CN洗脱至80%CH3CN，在254nm处进行检测。TR[(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基曱酸节酯l = 8.5rnin; Tr(杯題化合物)=7.9min; HPLC条件 Chiralcel OJ-H 250nm X 4.6nm柱，用75%C02/25%MeOH以 3.0mL/min的速率洗脱，在255nm处进行检测。TR[标题化合物= 3.8min; TV标题化合物的对映异构体)- 4.4min; ifi[ NMR (400 MHz， CDC13) S 3.05 (d， J = 4Hz， 4H)， 3.87 (d， J = 4Hz， 4H)， 3.90 (m， 2H)， 4.12 (m， 2H)， 4.95 (m， 1H)， 6.92 (t， J - 8Hz， 1H)， 7.12 (d， J = 2Hz， 1H)， 7.36 (d， J = 8Hz， 2H)， 7.44 (dd， J = 16， 4Hz， 1H); 7.63 (d， J = 8Hz， 2H)， 8.34 (s， 1H); 13C匪R (CDC13) 6 48.23， 51.00， 63.19， 66.94， 71.69， 107.42 (d， J = 27Hz)， 113.88， 118.74， 128.93， 129.50， 133.36 (d， J = 11Hz)，133.94， 136.30,137.22， 154.46， 155.48 (d， J - 244Hz), 163.46。 方法B
向(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基曱酸节酯(372g， 1.13mol， 1当量) 中加入叔丁醇锂(225g，2.81mo1，2.5当量)，之后加入二氯甲烷(2.2L)， 并在室温下搅拌混合物。向所得的悬浮液中一次性加入(S)-l-氯-3-[(4-氯-亚卡基)-氨基-丙-2-醇(400g, 1.72mol， 1.5当量)。将所得的稀悬浮液 加热至回流(41。C)保持10h。将所得的浆料加入到乙酸(85.2g， 1.42mol， 1.26当量)的甲醇(800mL)溶液中，同时保持回流并用曱醇(40mL)冲洗。 经常压蒸馏将所得浆料浓缩至总体积为3200mL。加入曱醇(2500mL)， 同时通过常压蒸馏浓缩而使总体积保持3200- 3800mL。将所得浆料 冷却至3。C并通过真空过滤收集沉淀物，用甲醇洗涤并在氮气流下干 燥，得到为结晶固体的标题化合物。(HPLC条件Kromasil C18 3.5 micron 250mm X 4.6mm柱，流动相A = 0.52mL TFA， 1.20mL三乙 胺，lOOOmL水；流动相B=乙腈，等浓度的53:47的A:B，历时5min， 之后以1.5mL/min的速率经5min逐步达到100%B，在254nm处进 行检测；TR[标题化合物]=6.66min。
实施例3 (S)-N-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代,恶唑烷-5-基 曱基卜乙酰胺(利奈唑胺)的制备<formula>formula see original document page 19</formula> O
方法A
向(S)-5-U(4-氯-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)画 喁唑烷-2-酮(129.5g, 31mmo1， 1.0当量)中加入乙酸乙酯(935mL)和水 (935mL)。向非均相混合物中加入12M的HC1水溶液(51.58mL， 620mmo1，2.0当量)。几分钟内，固体进入溶液，反应混合物成为两相。 在室温下搅拌乳液2小时之后，HPLC分析显示水解反应进行完全 (HPLC条件YMC ODS-AM 150nm X 4.6nm柱，在8min内以 0.5mL/min的速率用CH3CN〃K + 0.1%TFA由20%CH3CN洗脱至 80%CH3CN，在254nm处进行检测。(S)漏N画[3-(3曙氟-4-吗啉画4-基曙苯 基)-2-氧代-喁唑烷-5-基甲基I-胺的保留时间为3.2min)。分离各相，弃 去有机层，用乙酸乙酯(500mL)洗涤水层。加入CH2Ch (900mL),用~ 25mL的50%NaOH水溶液将pH调节至6.7。在持续搅拌下一次性加 入Ac20 (58.49mL， 620mmol， 2.0当量)，pH降至2。然后使用50%的 NaOH水溶液将pH重新调节至6。用50%的NaOH水溶液将pH调 节至7.1并分离各相。用CH2C12 (800mL)萃取水相，合并有机物并浓 缩至 1L体积。加入乙酸乙酯(1L)并在减压下使体积减少至1.5L。加 入另一个1L的乙酸乙酯，在减压下使体积再次减少至1L。将所得浆 料冷却至O'C并真空过滤收集沉淀物。用乙酸乙酯(250mL)洗涤所得固 体。在5(TC的温度下真空干燥粗产物2小时，得到形式I的标题化合 物，即利奈唑胺结晶。
方法B
o <formula>formula see original document page 19</formula>根据方法A的一般步骤并进行非关键性变化，但是用(S)-5-{[2，4-二氯-亚苄基)-氨基-曱基}-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-喁唑烷-2-酮(实 施例11)代替(S)-5-U(4-氯-亚苄基)-氨基-曱基^3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯 基)-喁唑烷-2-酮，得到标题化合物。
方法C
<formula>formula see original document page 20</formula>
根据方法B的一般步骤并进行非关键性变化，但是用(S)-5-U4-溴 -亚千基)-氨基卜曱基}-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-喁唑烷-2-酮(实施例9) 代替(S)-5-U(4-氯-亚苄基)-氨基l-甲基卜3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-喁 唑烷-2-酮，得到标题化合物。
实施例4 研制(将利奈唑胺结晶形式I转化为利奈唑胺结晶形式
II)
将实施例的产物(89.18g)转移至装配有机械搅拌器、热电偶和加热 套的3L圆底烧瓶中。加入乙酸乙酯(2.23L，15mL/g)并用利奈唑胺结晶 形式II作为晶种，将浆料加热至约50。C。观察到3。C的轻微放热。加 热30分钟后可观察到形式的改变，固体变为长针状。在5(TC的温度 下连续搅拌2小时，期间内容物冷却至室温，再搅拌30分钟。之后将 内容物冷却至3。C保持1.5小时，过滤并用冷的乙酸乙酯(总300mL) 洗涤。在50。C的温度下真空干燥所得固体18小时，XRD显示得到利 奈唑胺形式II (78.12g)， 99.8wt%， 99.9%ee。 HPLC条件YMC ODS-AM 150nm X 4.6nm柱，在8分钟内以0.5mL/min的速率用 CH3CN〃K + 0.1%TFA由20%CH3CN洗脱至80%CH3CN，在254nm 处进行检测。TR(利奈唑胺)-4.4min; HPLC条件Chiralcel OJ-H 250nm X 4.6nm柱，用90%CO2/10%MeOH以3.0mL/min的速率洗 脱，在255nm处进行检测。TR[标题化合物=3.6min; Tr(杯題化合物 的对映异构体)-4.1min。
实施例5 (S)-l-氯-3-[(4-溴-亚节基)-氨基-丙-2-醇的制备室温下向4-溴苯甲醛(20.8g， 112mmol)的MTBE (48g)溶液中加入 氨(28wt。/。， 10.9mL， 167mmo1， 1.54当量)。搅拌两相混合物15分钟并 加入(S)-(+)-表氯醇(〉97。/oee， 8.5mL， 108mmo1， 1.0当量)。在室温下搅 拌混合物3天并分离各相。在MgS04 (2g)上干燥有机层，用MTBE (10mL)冲洗至澄清，并向滤液中加入异链烷烃溶剂C (100mL)。将溶 液真空浓缩至总体积75mL，在室温下真空过滤收集所得的沉淀物并 用异辛烷洗涤。在氮气流下干燥，得到为固体结晶的标题化合物。 匪R (400 MHz， CDC13) 8 3.69 (m， 2H)， 3.77 (dd， J = 6, 13Hz， 1H)， 3.84 (dd， J = 13， 5Hz， 1H)， 4.15 (m， 1H)， 7.57 (d， J = 8Hz， 2H)， 7.62 (d， J=8Hz， 2H)， 8.31 (s， 1H); 13C匪R (CDC13) 8 47.05， 63.11， 70.80， 129.60， 131.89， 134.49， 137.36， 162.41。
实施例6 (S)-l-氯-3-[(4-硝基-亚节基)-氨基-丙-2-醇的制备
在18。C的温度下向4-硝基苯曱醛(2.69g， 17.8mmo1)、 THF (10mL) 和氨水(28%, 1.80mL， 26.7mmo1, 1.5当量)的混合物中加入(S)-(+)-表 氯醇(> 99%ee， 1.39mL， 17.8mmo1， 1.0当量)。在40。C的温度下搅拌混 合物18小时，之后真空浓缩以产生呈油状的标题化合物。GC(柱-30 米HP-l，0.25mmlD和0.25微米薄膜，15psi的排出压力，l.Ojd注射 容量；Tini = 70°C，温度以20°C/min的速率上升)。Tr(杯題化合物)= 11.16min， 64面积％。
实施例7 (S)-l-氯-3-[(2，4-二曱氧基-亚苄基)-氨基-丙-2-醇的制
备室温下向2，4-二甲氧基苯甲醛(18.0g， 112mmol)的MTBE (48g)溶 液中加入氨(28wt。/。， 10.9mL， 167mmo1， 1.54当量)。搅拌两相混合物 15分钟并加入(S)-(+)-表氯醇(>97%ee， 8.5mL， 108mmo1， 1.0当量)。 室温下搅拌混合物3天并分离各相。在MgS04(2g)上干燥有机层，用 MTBE (lOmL)沖洗至澄清，并向滤液中加入异链烷烃溶剂C (100mL)。 将溶液真空浓缩至总体积75mL。使所得的两相混合物在室温下放置 24小时。在室温下经真空过滤收集所得的蜡状固体并用异辛烷洗涤。 在氮气流下干燥，得到标题化合物。
力NMR (400 MHz， CDC13) S 3.74 (m， 4H)， 3.85 (s， 6H)， 4,11 (m， 1H)， 6.44 (s， 1H)， 6.53 (q， J = 12Hz， 1H)， 7.89 (d， J - 8Hz， 1H)， 8.68 (s， 1H); 13C匪R (CDC13) S 47.11， 55.44， 55.46， 63.39; 13C匪R (CDC13) 6 71.07, 97.94， 105.32， 117.40, 128.45， 159.13， 160.20， 163.35。
实施例8 (S)-l-氯-3-[(2，6-二氯-亚苄基)-氨基-丙-2-醇的制备
室温下向2，6-二氯苯曱醛(18.9g， 112mmol)的MTBE (48g)溶液中 加入氨(28wt0/0， 10.9mL， 167mmo1， 1.54当量)。搅拌两相混合物15分 钟并加入(S)-(+)-表氯醇(>97%ee， 8.5mL， 108mmo1， 1.0当量)。在室温 下搅拌混合物3天并分离各相。在MgS04(2g)上干燥有机层，用MTBE (10mL)沖洗至澄清，并向滤液中加入异链烷烃溶剂C (100mL)。真空 浓缩溶液，得到呈油状的标题化合物。
力匪R (400 MHz, CDC13) 6 3.74 (m， 4H)， 3.85 (s， 6H)， 4.11 (m， 1H)， 6.44 (s， 1H)， 6.53 (q， J = 12Hz， 1H)， 7.89 (d， J = 8Hz， 1H)， 8.68 (s，1H); "C匪R (CDC13) 8 47.11， 55.44， 55.46， 63.39; "C醒R (CDC13) 3 71.07， 97.94， 105.32， 117.40， 128.45， 159.13， 160.20， 163.35。
实施例9 (8)-5-{[4-溴-亚苄基)-氨基卜甲基}-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-喁唑烷-2-酮的制备
向(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸千酯(7.51g,22.7mmo1， 1当量) 中加入叔丁醇锂(4.64g, 57.9mmo1， 2.55当量)，之后加入二氯甲烷 (45mL)并在室温下搅拌混合物。向所得的悬浮液中一次性加入(S)-l-氯-3-(4-溴-亚千基)-氨基-丙-2-醇(8.55g， 30.9mmo1， 1.36当量)。将所 得的稀悬浮液加热至回流(41。C)保持21h。将所得浆料加入到乙酸 (1.76g，29.3mmol，1.29eq)的曱醇(46g)溶液中并用曱醇(24g)冲洗。经常 压蒸馏将所得浆料浓缩至总体积100mL。将所得浆料冷却至3。C并通 过真空过滤收集沉淀物，用曱醇洗涤，在氮气流下干燥，得到为固体 结晶的标题化合物。
&匪R (CDC13) 6 3.05 (t， J = 5Hz， 4H)， 3.87 (t， J = 5Hz， 4H)， 3.90 (dd， J = 5， 14Hz， 1H)， 3.96 (dd， J = 5, 13Hz， 1H), 4.04 (dd， J = 6, 9Hz， 1H)， 4.12 (" J - 9Hz， 1H)， 4.95 (p， J = 5Hz， 1H)， 6.92 (t， J = 9Hz， 1H), 7.13 (dd， J = 10， 2Hz， H)， 7.43 (dd， J = 14， 3Hz， 1H), 7.52 (d， J = 9Hz， 2H)， 7.56 (d， J = 9Hz, 2H)， 8.33 (s， 1H); 13C匪R (CDC13) 6 48.05， 50.84 (JCF = 4Hz)， 63.03， 66.77， 71.49， 107.25 (JC_F = 26Hz), 113.70 (JC_F = 4Hz)， 118.60， 125.56， 129.54， 131.72， 133.18 (JCF = lOHz)， 134.20， 136.09 (JC_F = 6Hz)， 154.30， 155.32 (JC.F - 245Hz)， 163.41。
实施例10 (S)-l-氯-3-[(2，4-二氯-亚苄基)-氨基卜丙-2-醇的制备<formula>formula see original document page 24</formula>
室温下向2，4-二氯苯甲醛(112g， 639mmol)的MTBE (267g)溶液中 加入氨(28wt。/。， 63.0mL， 943mmo1， 1.48当量)。搅拌两相混合物15分 钟并加入(S)-(+)-表氯醇(〉97。/oee， 50.0mL， 639mmo1， 1.0当量)。在室温 下搅拌混合物3天并分离各相。在MgS04 (2g)上干燥有机层，用MTBE (50mL)沖洗至澄清，并将溶液浓缩至200mL。加入庚烷(300mL)，在 室温下通过真空过滤收集所得沉淀物并用庚烷洗涤。在氮气流下干燥， 得到为固体结晶的标题化合物。
NMR (CDC13) S 3.66 (dd， J = 6， 11Hz， 1H)， 3.70 (dd， J = 5， 11Hz, 1H)， 3.80 (ddd， J = 1, 6， 13Hz， 1H)， 3.86 (ddd， J = 2， 5， 13Hz， 1H) 4.14 (p, J = 6Hz， 1H)， 7.28 (dd， J = 2， 8Hz， 1H)， 7.40 (d， J = 2Hz， 1H)， 7.96 (d， J= 8Hz， 1H)， 8.71 (s， 1H); 13C匪R (CDC13) S 46.98, 63.21， 70.66， 127.37， 128.95， 129.49， 131.06， 135.64， 137.22， 159.13。
实施例11 (S)-5-U2，4-二氯-亚苄基)-氨基-曱基卜3-(3-氟-4-吗啉 -4-基-苯基)-喁唑烷-2-酮的制备<formula>formula see original document page 24</formula>
向(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸苄酯(7.59g，:23.0mmo1， 1当量) 中加入叔丁醇锂(4.69g， 58.5mmo1， 2.55当量)，之后加入二氯甲烷 (45mL)并在室温下搅拌混合物。向所得的悬浮液中一次性加入(S)-l-氯_3_[(2，4-二氯-亚节基)-氨基-丙-2-醇(8.24g， 30.9mmo1, 1.35当量)。 将所得的稀悬浮液加热至回流(41。C)保持21h。将所得浆料加入到乙酸 (1.76g， 29.3mmo1， 1.27当量)的甲醇(46g)溶液中并用甲醇(24g)冲洗。经常压蒸馏将所得混合物浓缩至51g净重。将所得浆料冷却至0。C并通 过真空过滤收集沉淀物，用曱醇洗涤并在氮气流下干燥，得到为固体 结晶的标题化合物。
力NMR (CDC13) 6 3.05 (t， J = 4Hz， 4H)， 3.87 (t， J = 4Hz， 4H)， 3.98 (t, J = 4Hz， 1H)， 4.04 (dd， J = 6， 9Hz， 1H)， 4.13 (t， J = 9Hz， 1H)， 4.97 (p， J = 5Hz， 1H), 6.92 (t, J = 9Hz， 1H), 7.14 (dd, J = 2, 9Hz， 1H), 7.22 (dd， J = 2， 9Hz， 1H), 7.39 (d， J = 2Hz， 1H)， 7.44 (dd, J = 3， 14Hz, 1H)， 7.87 (d， J = 2Hz， 1H)， 8.75 (s， 1H); 13C NMR (CDC13) 6 48.03， 50.83， 63.16， 66.78， 71.44， 107.20 (JC_F = 26Hz)， 113.62， 118.59， 127.37， 129.05， 129.46， 130.93,133.16 (JoF - llHz)， 135.71， 136.09 (JC_F = 9Hz) 137.38， 154.26， 155.32 (JCF = 245Hz)， 160.24。
权利要求
1. 一种制备利奈唑胺的方法利奈唑胺其包括a)在室温至约65℃的温度下，使结构(1)的化合物其中X为氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基；与结构(2)的化合物反应，其中R为苄基或C1-8烷基，以提供结构(3)的化合物；其中X为氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基；b)水解结构(3)的化合物，之后进行酰基化，以提供利奈唑胺。
2. 权利要求1中的结构(l)的化合物，其为(S)-l-氯-3-[(4-氯-E-亚 节基)-氨基]-丙-2-醇。
3. 权利要求1中的结构(l)的化合物，其为(S)-l-氯-3-[(4-溴-E-亚 苄基)-氨基-丙-2-醇。
4. 权利要求1中的结构(l)的化合物，其为(8)-1-氯-3-[(2,4-二氯-亚苄基)-氨基-丙-2-醇。
5. 权利要求1中的结构(3)的化合物，其为(8)-5-{[(4-氯-亚苄基)-氨基卜甲基}-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-p恶唑烷-2-酮。
6. 结构(3)的化合物(8)-5-{[4-溴-亚苄基)-氨基]-曱基}-3-(3-氟-4-吗啉_4-基-苯基)-喝唑烷-2-酮。
7. 权利要求1中的结构(3)的化合物，其为(S)-5-([2，4-二氯-亚苄 基)-氨基]-曱基}-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-P恶唑烷-2-酮。
8. 权利要求l中的温度，其为约30- 65。C。
9. 权利要求l中的结构(2)的化合物，其中R为千基。
10. 权利要求1中的结构(2)的化合物，其中R为叔丁基。
11. 一种制备结构(3)的化合物的方法，<formula>formula see original document page 4</formula>(3)其中X为氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基； 所述方法包括a)在室温至约65。C的温度下，使结构(l)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>(1)其中X为氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基; 与结构(2)的化合物反应，<formula>formula see original document page 4</formula> (2)其中R为苄基Q—8烷基。
12. 权利要求8的温度，其为约30-65。C。
13. 结构(l)的化合物其中X为氯苯基、溴苯基或2，4-二氯苯基。
14. 权利要求12的化合物，其为(S)-l-氯-3-[(4-氯-E-亚苄基)-氨基-丙-2-醇。
15. 权利要求12的化合物，其为(S)-l-氯-3-[(4-溴-E-亚节基)-氨基卜 丙-2-醇。
16 权利要求12的化合物，其为(S)-l-氯-3-[(2，4-二氯-亚苄基)-氨 基]-丙-2-醇。
17. (S)-5-U(4-氯-亚千基)-氨基-甲基)-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-噍峻烷画2-酮。
18. —种使结构(l)的化合物结晶的方法，所述方法包4舌a) 在非极性非质子烃溶剂存在下，在室温至约55。C的温度下，任 选在非质子极性溶剂存在下，液化结构(l)的化合物；和b) 緩慢冷却温度至室温或更低温度。
19. 权利要求18的方法，其中该烃溶剂为烷烃或烷烃的混合物。
20. 权利要求18的方法，其中该烃溶剂为己烷、庚烷、辛烷、异 辛垸或其混合物。
21. 权利要求18的方法，其中该非质子极性溶剂为醚溶剂、氯化溶剂、芳香族溶剂或其混合物。
22. 权利要求18的方法，其中该非质子极性溶剂为MTBE。
23. 权利要求18的方法，其中该非质子极性溶剂为甲苯。
24. 权利要求18的方法，其中该非质子极性溶剂为二氯曱烷。
25. 权利要求18的方法，其中温度为约30- 50°C。
26. 权利要求18的方法，其中温度为约38-45°C。
全文摘要
本发明涉及一种制备噁唑烷酮抗菌剂利奈唑胺的新方法，所述方法包括使(S)-1-氯-3-(亚苄基氨基)-丙-2-醇与吗啉基氟苯基氨基甲酸酯反应，以提供被保护的亚胺中间体，该中间体经水解和酰基化以高产率生成利奈唑胺。
文档编号C07D263/00GK101415694SQ200780012580
公开日2009年4月22日 申请日期2007年3月26日 优先权日2006年4月7日
发明者M·R·瑞德, R·J·英博狄诺, W·R·佩洛特 申请人:辉瑞产品公司