专利名称：药物中间体胡椒基胺的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明是一种化学物质的合成工艺，属于一种改进性发明。
胡椒基胺是合成喹诺酮类抗菌剂药物的主要中间体产物，近几年来喹诺酮类抗菌剂经过几代派生演变，已发展到具有高效、广谱、极强的抗菌效果。但究其根本作为合成原料的胡椒基胺是不变的，所以此化合物的工艺创新至关重要。
据现有国内外文献报导一是采用天然物质提取原料的手段，但严酷地受到天然资源的限制不能大规模发展。二是采用人工合成方法，虽有文献论述，但由于设备要求条件高，工艺复杂，产率低而受到扼制。因此急需探索一种工艺简单，生产成本低，产品收率高的方法。
本发明的目的在于采用国内现有设备，提供一种适当混合溶剂配此，使沸点升高，达到使缩合反应顺利进行的目的。并使用新型安全型催化剂，令还原反应完全，无危险性，依此工艺总反应达到产率提高，工艺操作简便的目的。
本发明的目的可以通过以下措施来实现用邻苯二酚和二氯甲烷经过合成，水蒸气蒸馏，萃取、分馏、过滤、干燥、得到胡椒基胺产品，使用硼镍型催化剂。
一种药物中间体胡椒基胺的合成工艺，以邻苯二酚为原料，经过缩合、硝化、还原反应合成，得到胡椒基胺产品，本发明在于采用混合溶剂使沸点升高和使用安全型催化剂。混合溶剂是二氯甲烷∶二甲基亚砜按容积比为1∶2～4混合。混合溶剂合成温度为70-100℃。合成最佳温度为85-92℃。催化剂为硼镍合金。
具体合成方法是在带搅拌、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的烧瓶中加入混合溶剂，其二氯甲烷与二甲基亚砜按容积比为1∶2～4，经搅拌均匀，升温加热到微沸回流的状态下，同步的分别自滴液漏斗与回流冷凝器上口加入预热53-90℃的二甲基亚砜与一定量的邻苯二酚，经50分钟的回流反应，其液相合成温度为70-100℃，最佳液相合成温度为85-92℃，得到略带棕黄色油状反应液。向该反应液补加水后，经水蒸气蒸馏，乙醚萃取，经分醚后得到无色透明油状物(胡椒醚)。
将胡椒醚加入三口烧瓶中，在水浴锅上加热，将温度控制在30-50℃，最好在40-45℃的条件下加入硝酸，硝酸与胡椒醚体积比为2∶1，反应得到棕黄色油状产物与稀酸混合物，冷却过滤后得到粗品硝基物，硝基物用热水精制后得黄色针状产物(4-硝基胡椒基醚)。
将4-硝基胡椒基醚加入到高压釜中，再加入丙酮进行溶解，然后加入催化剂硼镍合金，催化剂的添加量为总反应物重量的2-3％。高压釜加热至100-120℃，通入氢气反应到不吸氢为止，最终得到棕色油状液体(胡椒基胺)。
图1为本发明的合成工艺流程图本发明的优点和积极效果如下根据本发明所提出的制备方法生产出的产品具有纯度高、性能稳定、制备成本低的优点。
1、有关胡椒醚的合成方法有三种
(1)(2)两项要求高压，设备反应条件苛刻，不于大规模生产，故采用(3)法。在探索反应过程中，发现CH2Cl2和DMSO不同配比可使沸点升高，达到反应所需温度要求，而且CH2Cl2本身就参与反应过程，不引进其他介质，反应产率在90％以上。溶剂还可回收使用，使总成本降低10％左右。
2、由4---硝基胡椒基醚合成胡椒基胺的反应，据有关文献报导一般采用Raney-Ni作催化剂，虽活性较高，但易燃对工业化生产有危险。经过多次试验，选择了B-Ni合金催化剂，使操作工艺安全，最终产率达80％，且易于处理。
下面叙述
具体实施例方式实施例1在2L的带搅拌、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的烧瓶中加入160ml的二氯甲烷和320ml的二甲基亚砜，经搅拌均匀，升温加热到微沸回流的状态下，同步的分别自滴液漏斗与回流冷凝器上口加入预热80℃的二甲基亚砜480ml和邻苯二酚88g，经50分钟的回流反应，其液相合成温度为71℃，得到略带棕黄油状反应液。向该反应液补加水后，经水蒸气蒸馏，乙醚萃取，经分醚后得到无色透明油状物(胡椒醚)67ml。
将胡椒醚加入三口烧瓶中，在水浴锅上加热，将温度控制在35℃的条件下加入硝酸134ml，反应得到棕黄色油状产物与稀酸混合物，冷却过滤后得到粗品硝基物，硝基物用热水精制后得黄色针状产物(4-硝基胡椒基醚)93g，产率70％。
将4-硝基胡椒基醚加入到2L高压釜中，再加入200ml丙酮进行溶解，然后加催化剂硼镍合金1.9g，高压釜加热至110℃，通入氢气反应到不吸氢为止，最终得到棕色油状液体(胡椒基胺)56g，产率74％。
实施例2制备过程与例1同。但二甲基亚砜加料为480ml，液相合成温度为83℃，得到胡椒醚70ml；然后在40℃条件下加入硝酸140ml，得到4-硝基胡椒基醚96g，产率72％；接着加入催化剂硼镍合金2.4g，最终得到胡椒基胺61g，产率78％。
实施例3制备过程与例1同。但二甲基亚砜加料为640ml，液相合成温度为90℃，得到胡椒醚75ml；然后在45℃条件下加入硝酸150ml，得到4-硝基胡椒基醚100g，产率75％；接着加入催化剂硼镍合金3g，最终得到胡椒基胺65g，产率80％。
权利要求
1.一种药物中间体胡椒基胺的合成工艺，以邻苯二酚为原料，经过缩合、硝化、还原反应合成，得到胡椒基胺产品，其特征在于采用混合溶剂沸点升高和使用安全型催化剂。
2.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于混合溶剂是二氯甲烷∶二甲基亚砜按容积比为1∶2～4混合。
3.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于混合溶剂合成温度为70-100℃。
4.如权利要求3所述的合成工艺，其特征在于合成温度为85-92℃。
5.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于催化剂为硼镍合金。
全文摘要
本发明是关于利用邻苯二酚为原料制备胡椒基胺的工艺。在胡椒醚合成反应过程中采用混合溶剂法,该混合溶剂是二氯甲烷:二甲基亚砜按容积比为1∶2～4混合,使反应物沸点升高到70—100℃,提高产率和在硝基还原过程中添加安全型硼镍催化剂,可使反应产率提高,产品纯度更高,生产成本降低。
文档编号C07D317/00GK1180073SQ9711225
公开日1998年4月29日 申请日期1997年7月15日 优先权日1997年7月15日
发明者干小英, 孙毓秀, 刘庆生, 满晨, 王立军, 石波 申请人:中国农业科学院饲料研究所