一种呋喃丙胺药物中间体2-呋喃丙烯酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种呋喃丙胺药物中间体2-呋喃丙烯酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 呋喃丙胺适应症为主要用于日本血吸虫病，也可用于姜片虫病，本品为硝基呋喃 类非锑剂口服抗血吸虫病药，具有干扰血吸虫糖代谢的作用，使其体肌及吸盘机能丧失，随 血流进入肝脏而被包围消失。对急性血吸虫病患者有特异的退热作用，但单用疗效较差。口 服吸收迅速，主要在肠道吸收，进入肝脏后大部分迅速被代谢，代谢物和原形药物由尿排 泄，15分钟即可于尿中检测到黄色呋喃丙胺等代谢物，4~6小时排泄量最多，12小时尿中排 泄殆尽。在治疗量内对心、肝无明显损害，不良反应主要有食欲不振、恶心、呕吐等胃肠道症 状。偶有便血及腓肠肌痉挛等反应，少数患者可出现精神障碍，表现为记忆力减退、情绪失 常、行为异常等，停药后即恢复正常。2-呋喃丙烯酸作为呋喃丙胺药物中间体，其合成方法 优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种呋喃丙胺药物中间体2-呋喃丙烯酸的合成方法，包括 如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入2-呋喃氯甲醇溶液（2) 3.1mol，丙二酸溶液（3)3.6-3.9111〇1，硝基乙烷3001111，控制搅拌速度130-170印111，升高溶 液温度至70-75°C，回流5-8h，降低溶液温度至8-13°C，加入310ml溴化钠溶液，200ml亚 硫酸氢钾溶液，反应90-120min，静置3-6h，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，乙二 胺洗涤，脱水剂脱水，在丙睛中重结晶，得晶体2-呋喃丙烯酸（1);其中，步骤(i)所述的2-呋 喃氯甲醇溶液质量分数为70-76 %，步骤(i)所述的丙二酸溶液质量分数为80-87 %，步骤 (i)所述的硝基乙烷质量分数为60-66%，步骤（i)所述的溴化钠溶液质量分数为30 - 35%，步骤（i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为40-45 %，步骤（i)所述的盐溶液为溴化 铵、碘化钾中的任意一种，步骤（i)所述的甲苯质量分数为70-75%，步骤（i)所述的乙二胺 质量分数为85-90%，步骤（i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钠中的任意一种，步 骤(i)所述的丙睛质量分数为91 一 98%。
[0005]整个反应过程可用如下反应式表示：
[0006]
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种呋喃丙胺药物中间体2-呋喃丙烯酸的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为70%2_呋喃氯甲醇 溶液(2)3.lmol，质量分数为80%丙二酸溶液(3)3.6mol，质量分数为60%硝基乙烷300ml， 控制搅拌速度130rpm，升高溶液温度至70°C，回流5h，降低溶液温度至8°C，加入310ml质量 分数为30 %溴化钠溶液，200ml质量分数为40 %亚硫酸氢钾溶液，反应90min，静置3h，析出 固体，过滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为70 %甲苯洗涤，质量分数为85 %乙二胺洗涤，活性 氧化铝脱水，在质量分数为91 %丙睛中重结晶，得晶体2-呋喃丙烯酸355.07g，收率83 %。
[0012] 实例2:
[0013]在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为73%2_呋喃氯甲醇 溶液(2)3.lmol，质量分数为82%丙二酸溶液(3)3.8mol，质量分数为63%硝基乙烷300ml， 控制搅拌速度140rpm，升高溶液温度至72°C，回流6h，降低溶液温度至10°C，加入310ml质量 分数为32 %溴化钠溶液，200ml质量分数为42 %亚硫酸氢钾溶液，反应1lOmin，静置5h，析出 固体，过滤，碘化钾溶液洗涤，质量分数为72%甲苯洗涤，质量分数为87 %乙二胺洗涤，无水 碳酸钠脱水，在质量分数为97%丙睛中重结晶，得晶体2-呋喃丙烯酸367.91g，收率86%。
[0014] 实例3:
[0015] 在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为76%2_呋喃氯甲醇 溶液（2)3.1mol，质量分数为87%丙二酸溶液(3)3.9mol，质量分数为66%硝基乙烷300ml， 控制搅拌速度170rpm，升高溶液温度至75°C，回流8h，降低溶液温度至13°C，加入310ml质量 分数为35 %溴化钠溶液，200ml质量分数为45 %亚硫酸氢钾溶液，反应120min，静置6h，析出 固体，过滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为75 %甲苯洗涤，质量分数为90 %乙二胺洗涤，活性 氧化铝脱水，在质量分数为98%丙睛中重结晶，得晶体2-呋喃丙烯酸389.30g，收率91 %。
【主权项】
1. 一种呋喃丙胺药物中间体2-呋喃丙烯酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入2-呋喃氯甲醇溶液(2)3.lmol，丙二酸 溶液(3)3.6-3.9mol，硝基乙烷300ml，控制搅拌速度130-170rpm，升高溶液温度至70-75 °C，回流5-8h，降低溶液温度至8-13°C，加入310ml溴化钠溶液，200ml亚硫酸氢钾溶液，反 应90-120min，静置3-6h，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱 水，在丙睛中重结晶，得晶体2-呋喃丙烯酸（1);其中，步骤（i)所述的2-呋喃氯甲醇溶液质 量分数为70-76%，步骤（i)所述的丙二酸溶液质量分数为80-87%，步骤（i)所述的硝基 乙烷质量分数为60-66%，步骤（i)所述的溴化钠溶液质量分数为30-35%，步骤（i)所述 的亚硫酸氢钾溶液质量分数为40-45%，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、碘化钾中的任意 一种。2. 根据权利要求1所述一种呋喃丙胺药物中间体2-呋喃丙烯酸的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的甲苯质量分数为70-75%。3. 根据权利要求1所述一种呋喃丙胺药物中间体2-呋喃丙烯酸的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为85-90 %。4. 根据权利要求1所述一种呋喃丙胺药物中间体2-呋喃丙烯酸的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钠中的任意一种。5. 根据权利要求1所述一种呋喃丙胺药物中间体2-呋喃丙烯酸的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的丙睛质量分数为91 一 98%。
【专利摘要】一种呋喃丙胺药物中间体2-呋喃丙烯酸的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入2-呋喃氯甲醇溶液(2)3.1mol,丙二酸溶液(3)3.6-3.9mol,硝基乙烷300ml,控制搅拌速度130-170rpm,升高溶液温度至70-75℃，回流5-8h,降低溶液温度至8-13℃，加入310ml溴化钠溶液，200ml亚硫酸氢钾溶液，反应90-120min,静置3-6h,析出固体，过滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在丙睛中重结晶，得晶体2-呋喃丙烯酸。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D307/54
【公开号】CN105439996
【申请号】CN201510981741
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月23日