一种呋赛米的制备方法
【专利摘要】本发明属于制药技术领域，公开了一种呋塞米的制备方法:将2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸和缚酸剂投入到合适溶剂中，在惰性气体保护下，升到一定温度，滴加糠胺，反应结束后，用酸调PH值，析出晶体，滤出得呋塞米粗品，粗品精制采用有机溶剂和水做混合溶剂，先调节PH值至碱性，升温使粗品溶解，加活性炭脱色，热过滤，滤液用酸调PH后，析出固体，经过滤、干燥得呋塞米。本发明具有原料便宜易得，转化率高，副产物少，产物纯度高，工艺流程简单，适合工业化生产的优点。经HPLC分析，纯度≥99.0%，总收率可达71.2%。
【专利说明】
一种呋赛米的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种呋塞米的制备方法，属于制药技术领域。
【背景技术】
[0002] 呋塞米，别名速尿、速尿灵、利尿灵、呋喃苯胺酸、利尿磺胺、腹安酸。化学名称： 2- (2-呋喃甲基）氨基-5-(磺酰氨基）-4-氯苯甲酸。其结构式如下（I ):
呋塞米可抑制髓袢升支髓质部和皮质部对C1-和Na+再吸收而起利尿作用。其利尿 作用迅速、强大，多用于其他利尿药无效的严重病例。由于水、电解质丢失明显等原因，故不 宜常规使用。药物中毒时可用于加速毒物的排泄。临床上主要用于治疗心脏性水肿、肾性 水肿、肝硬化腹水、功能障碍或血管障碍所引起的周围性水肿，并可促使上部尿道结石的排 出。
[0003] 美国专利 US5739361 报道了 Angelo Signor， Alfredo Guerrato 用 4-氯-2-氟-5-氨磺酰基苯甲酸和糠胺反应，制备呋塞米。但所用原料4-氯-2-氟-5-氨 磺酰基苯甲酸价格昂贵，合成成本较高，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0004] 发明目的： 本发明的目的是提供了一种工艺合理，生产安全性高，反应条件温和，原料便宜易得的 制备呋塞米的制备工艺，适合工业化生产。
[0005] 技术方案： 为实现本发明的目的技术方案如下： a.将2, 4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸和缚酸剂投入到溶剂中，在惰性气体保护下，升到 反应温度，滴加糠胺，反应3-6小时。2, 4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸：糠胺：缚酸剂(摩尔 t匕）=1:1~4:1~1. 5。反应结束后，降温，用酸调PH值，析出晶体，滤出得呋塞米粗品，精 制采用有机溶剂和水做混合溶剂，调节PH值至碱性，升温使溶解，加活性炭脱色，热过滤， 滤液用酸调PH后，析出固体，经过滤干燥得呋塞米。
[0006] b.本发明所提供的呋塞米的反应方程式如下：
技术效果：本方法具有工艺简单，操作方便，原料易得，成本低，收率高，适合工业化 生产的特点。
[0007] 本发明【具体实施方式】如下： 实施例1. 将二甲亚砜150ml加入到反应瓶中，再将2, 4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸81g、碳酸氢 钠30g加入，充入氮气置换三次，然后升温到反应温度130°C，开始滴加糠胺87g，滴毕后保 温反应6小时，降温至30°C，用10%盐酸调节PH=3-4,降温至20°C，保持2小时，析出晶体， 滤出得呋塞米粗品，将粗品投入三口瓶中，加入乙醇200ml、水200ml，氢氧化钠10g，搅拌 升温至70°C溶清后，加入活性炭5g，30分钟后热过滤，滤液降至室温，用15%盐酸调PH值， 析出固体，至PH=3-4,保持2小时，抽滤，滤饼经干燥后得呋塞米70. 5g，经HPLC分析，纯度 > 99. 0%。总收率 7L 2%。
[0008] 实施例2. 将N，N-二甲基甲酰胺150ml加入到反应瓶中，再将2, 4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸8lg、 碳酸氢钠30g加入，充入氮气置换，然后升温到反应温度130°C，开始滴加糠胺87g，滴毕后 保温反应5小时，降温至30°C，用10%盐酸调节PH=3-4,降温至20°C，保持2小时，析出晶 体，滤出得呋塞米粗品，将粗品投入三口瓶中，加入乙醇200ml、水200ml，氢氧化钠12g，搅 拌升温至70°C溶清后，加入活性炭5g，60分钟后热过滤，滤液降至室温，用15%盐酸调PH 值，析出固体，至PH=3-4,保持1小时，抽滤，滤饼经干燥后得呋塞米64. 2g，经HPLC分析，纯 度彡99. 0%。总收率64. 8%。
【主权项】
1. 一种巧赛米的制备方法，其特征在于：将2, 4-二氯-5-礙醜氨基苯甲酸(式II)和 缚酸剂投入到溶剂中，充入惰性保护气体，升温到反应温度，滴加織胺(式III)，反应3-6小 时，2, 4-二氯-5-礙醜氨基苯甲酸：織胺：小苏打(摩尔比）=1:1~4:1~1.5,反应结束 后，降温，用酸调PH值，析出晶体，滤出得巧塞米粗品，精制采用有机溶剂和水做混合溶剂， 调节PH值升温使粗品溶解，加活性炭脱色，滤液用酸调PH后析出固体，经过滤干燥后得巧 塞2. 如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：先将2, 4-二氯-5-礙醜氨基苯甲酸 和缚酸剂投入到溶剂中，在惰性气体保护下，升温后再滴加織醒。3. 如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为碳酸钟、碳酸钢、碳 酸氨钢、化巧、咪哇、H己胺，优选碳酸氨钢。4. 如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为非质子极性溶剂，包括 N，N-二甲基甲醜胺、N，N-二甲基己醜胺、二甲亚讽、甲醜胺W及1，3-二甲基-2-咪哇晰丽， 优选二甲亚讽。5. 如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：所述的惰性气体包括氮气、氮气和氮 气，优选氮气。6. 如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为8(TC -16(TC，优 选 13(TC。7. 如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应时间为3-6小时，优选5 小时。8. 如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于；所述的溶剂和2, 4-二氯-5-礙醜氨 基苯甲酸的摩尔比为1~50:1，反应物的物料比为2, 4-二氯-5-礙醜氨基苯甲酸：織胺： 小苏打(摩尔比）==1:1~4:1~1.5,优选2, 4-二氯-5-礙醜氨基苯甲酸：織胺：小苏打 (摩尔比）==1:3:1. 2。9. 如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：反应结束后，调PH值所用酸为盐酸、 硫酸、磯酸、甲酸、己酸，优选盐酸。10. 如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：精制采用有机溶剂和水做混合溶 剂，其中有机溶剂为己醇、甲醇、异丙醇、丙丽易和水互溶的单一溶剂或混合溶剂，优选己 醇。
【文档编号】C07D307/52GK105906589SQ201510682715
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2015年10月22日
【发明人】朱文祥, 刘云霞
【申请人】菏泽市方明制药有限公司