专利名称：制备呋喃核糖的方法
化合物左旋韦林(levovirin)是一种已知的抗病毒剂，其具有式I的结构 已经由式II的1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖制备了左旋韦林 根据现有的方法，式II化合物的β-端基异构体、即式II-A化合物可根据下述反应流程图被转化为左旋韦林
在该反应流程图中，使用纯β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖(II-A)为起始原料。虽然纯β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖可商购获得，但其价格较高。因此，通过该方法制备左旋韦林的成本高昂。鉴于难以廉价地制备式II-A化合物这一事实，所以仍然存在与该合成有关的重大问题。
如Ramasamy，Tam等人，J.Med.Chem.，431019(2000)中所公开的那样，已经由具有式V结构的L-核糖制备了式II-A化合物 该合成包括8个蒸发至干的步骤和16次萃取操作以制备用于转化为化合物左旋韦林的纯形式的式II-A化合物。该方法不适合于大规模制备。
1968年，Guthrie和Smith在Chem.，Ind.，547-548(1968)中提出了将D-核糖转化为β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-D-呋喃核糖、即对映体式II-A化合物的方法。该方法包括三次化学转化，即缩醛形成、乙酰化和乙酸水解。Ramasamy等人的合成遵循了Guthrie的合成策略，其中缩醛形成在甲醇和HCl中实现，乙酰化用乙酸酐在吡啶中进行，乙酸水解于浓硫酸存在下在乙酸和乙酸酐中进行。粗产物为1，2，3，5-四-O-乙酰基L-呋喃核糖的α/β-端基异构体的混合物，通过用乙醚重结晶获得1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖的纯β-端基异构体，总产率为57％。
这种导致产率较低的繁琐步骤被认为是必需的，因为人们相信只有式II-A的β-端基异构体可用于合成式I的左旋韦林。因此，在该方法中，必须将式II-A化合物进行纯化并与其α-端基异构体、即式II-B化合物相分离
因此，按照现有方法，相信必须将式II-B的α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖从式II化合物中分离出来并除去以进行该合成。这涉及昂贵的分离技术并导致产率降低。简言之，这些方法使得制备式I的左旋韦林的费用高昂。
因此，本发明的目的是提供一种改进的方法，使式IV的中间体本身可被容易地转化为左旋韦林。
根据本发明，已令人惊奇地发现与本领域现有技术的教导相反，式II-B的α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖可被转化为用于制备左旋韦林的中间体、即式IV化合物。
在该方法中，式II-A和II-B化合物的任意混合物均可被容易地转化为左旋韦林而无需分离。基于该发现，可以容易地和便宜地由L-核糖(V)制备左旋韦林。由于式II-B化合物可被转化为式IV化合物、即制备左旋韦林的中间体这一事实，本发明提供了一种以高产率制备式II化合物的简单方法，而无需昂贵且降低产率的纯化和分离技术。这些高产率可导致式I化合物、即左旋韦林的高产率。
在图中，以 表示的键表示高于分子平面的取代基。另一方面，以 表示的键表示低子分子平面的取代基。当使用 时，这表示该键构成α-和β-端基异构体的混合物；即一些键高于分子平面而一些键低于分子平面。
根据本发明，已经发现立体异构体式II-B化合物可按照与式II-A化合物相同的方式被直接转化为式IV化合物。因此，式II-A和II-B化合物的混合物可无需分离或纯化被直接转化为式IV化合物。这开辟了一种由式V的L-核糖制备式II化合物的新方法。
根据本发明，L-核糖根据以下反应流程图被转化为式II化合物
R可以是含1至4个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。优选以上反应流程图中的R是甲基。术语低级链烷醇表示含1至4个碳原子的脂肪族低级链烷醇。低级链烷醇为低级烷基醇，其中低级烷基如以上所定义。优选的低级链烷醇是甲醇。
在以上反应流程图的第一步中，式V化合物、即L-核糖被转化为式VI的缩醛。可使用任何常规的形成缩醛的方法实现该转化。通常，该反应通过使L-核糖与低级链烷醇、优选甲醇在酸、通常是无机强酸存在下反应来进行。可使用任何常规的无机强酸如盐酸、硫酸等。酸催化该反应生成式VI的缩醛。通常，该反应在存在过量链烷醇作为溶剂介质下进行。该反应可在室温和大气压力下进行。通常温度为约0℃至约30℃，优选约18℃至约25℃。
化合物V向式VI化合物的转化可通过中和反应介质中的酸而被终止，所述的反应介质用于含有低级链烷醇并用于制备式VI的缩醛。中和可通过向该反应介质中加入碱来完成。可使用任何常规的碱中和反应介质。然而，优选的碱为无机或有机弱碱，如碱金属盐，特别是碳酸钠、碳酸锂和醋酸锂，其中优选的是碳酸锂和醋酸锂。可使用任何可将反应介质中和至pH 4至7、优选5.0至6.5的常规方法来终止该反应。因此，应当加入碱直至达到pH为5至7。在反应终止后，在含有乙酸的溶剂介质中进行生成式II化合物的其余反应、即乙酰化和乙酸水解。通过使用含乙酸的反应介质进行乙酰化和乙酸水解而获得了高产率的式II化合物。使用乙酸作为溶剂介质使得制备纯α-端基异构体、纯β-端基异构体或这些端基异构体混合物形式的式II化合物的简单方法成为可能。在该方法中，除去了前述方法中所用的所有“蒸发至干”和萃取操作，整个操作被极大地简化。
为了在由式VI化合物制备式VII化合物中使用乙酸作为溶剂介质，除去反应介质中的低级链烷醇溶剂并以乙酸代替。通过用乙酸替换低级链烷醇来完成溶剂交换。可使用任何常规方法从制备式VI化合物的反应混合物中除去低级链烷醇。这可通过将低级链烷醇从反应介质中蒸除、之后加入乙酸来完成。在乙酸溶剂介质中，通过加入乙酸酐将式VI化合物转化为式VII化合物。在进反应的过程中，通常使用的温度为约60℃至110℃，尤其优选的温度为约90℃至105℃。将该反应进行足以生成式VII的三乙酸酯的一段时间。
通过用强酸如硫酸进行乙酸水解可将在乙酸反应介质中的式VII的三乙酸酯化合物直接转化为式II的四乙酸酯化合物。虽然以硫酸作为实例，但是任何强酸均可用于进行该反应，如包括盐酸和氢溴酸在内的无机强酸。该乙酸水解反应通过除去烷氧基(如甲氧基)、之后加成乙酰氧基以生成式II化合物来实现。该乙酸水解反应是可逆的，并且可通过用乙酸酐消耗甲醇来驱使该反应完成。在酸性反应介质中使用乙酸酐使得式II化合物的转化在单一反应介质中完成而无需大量的分离步骤。在进行该反应的过程中，温度和压力并不是至关重要的，该反应可在室温和大气压下进行。在进行该反应的过程中，通常使用的温度为约0℃至30℃，优选的温度为约18℃至25℃。
通过简单地加入乙酸酐、然后加入无机强酸以生成式II化合物可在单一的反应介质中进行式VI化合物向式II化合物的转化，而无需改变溶剂或原料。然后，按照与上文所述的用于其中生成式VI化合物的反应介质的相同方式将其中形成式II化合物的乙酸水解反应介质进行中和以终止该反应。
由此制备的、由α-和β-端基异构体组成的式II化合物可用于式II化合物通过与式III的三唑甲酯反应向式IV化合物的转化中。该转化在约90℃至约130℃的温度下进行。根据本发明，通过与式III化合物反应，α-和β-端基异构体均被转化为就该分子的三唑甲酯部分而言具有β构型的式IV化合物。
如果希望从乙酸水解反应所生成的式II混合物中分离出式II-A的β-端基异构体，可如下进行向反应混合物中加入水，并将反应混合物冷却至温度为约0℃至约10℃。根据本发明，在该方法中，通过向其中形成式II化合物的反应混合物中简单地加入水即生成了纯形式的式II-A化合物，并且在冷却至上述温度后，式II-A化合物析出沉淀。在该方法中，提供了用于分离纯形式的、不存在另一种端基异构体式II-B的式II-A化合物的简单方法。如果希望获得式II-B化合物，可在从反应介质中分离出式II-A化合物后如下进行从反应介质中萃取出式II-A/B化合物的混合物，之后通过柱色谱法从该混合物中分离出纯形式的式II-B化合物。可使用任何常规方法从反应混合物中萃取式II-A/B化合物，如通过使用低沸点有机溶剂如卤化烃、酯和醚或它们的组合来进行萃取。可使用任何常规方法通过柱色谱法分离式II-B化合物，如通过使用硅胶和用低沸点有机溶剂的组合洗脱来进行分离。以该方法可获得纯式II-B化合物而不存在其端基异构体式II-A。
根据本发明，对于转化为左旋韦林而言，无需将式II化合物分离为其端基异构体。式II-A和II-B化合物的混合物无需分离端基异构体可按照上述方法通过与式III化合物反应被直接转化为式IV化合物，生成所需构型的式IV化合物以便转化为左旋韦林。
根据本发明，式II化合物的端基异构体的任意混合物均可被直接转化为式IV化合物。根据以上流程图，式V向式II化合物的转化可生成混合物形式的式II化合物，该混合物含有至少百分之十摩尔比(10摩尔％)的α-端基异构体和至多百分之九十摩尔比(90摩尔％)的β-端基异构体，这取决于反应条件。因此，根据本发明，端基异构体的任意混合物、甚至是含有少至百分之十摩尔比(10摩尔％)α-端基异构体和至多百分之九十摩尔比(90摩尔％)β-端基异构体的混合物或者甚至是百分之百摩尔比(100摩尔％)的α-端基异构体均可被转化为式IV化合物。如本发明中所指出的，纯α-端基异构体也可被转化为式IV化合物。
由上述内容可见，本发明的方法具有极大的优点，因为α/β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖混合物可用于制备左旋韦林。在现有方法中，仅能使用纯β-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖来制备式IV化合物。L-核糖(V)向式II的1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖的转化生成了摩尔比通常为2∶1至3∶1的β/α-端基异构体混合物。如果仅使用β-端基异构体，则浪费了至少25％的产物。另外，在其分离(结晶)过程中也将损失一些β-端基异构体。L-核糖(V)是一种相当昂贵的原料。
在实施例中，EtOAc为乙酸乙酯，TBME为叔丁基甲基醚。所有溶剂比例均以体积份数给出。α/β的比例以摩尔比给出。因此，α/β的3∶1混合物为在混合物中对于每摩尔β-端基异构体有3摩尔α-端基异构体。
实施例1β/α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖粗品的二氯甲烷溶液的制备在干燥洁净的1L的4-颈圆底烧瓶中装入100g L-核糖和500ml甲醇。将该混合物于20℃下进行搅拌，同时缓慢加入9.6g 95％的硫酸。加入后，将混合物于20℃下搅拌3小时以完成L-核糖向甲基L-呋喃核糖苷的转化。向该混合物中缝慢加入11.7g碳酸锂。将混合物搅拌30分钟。在减压下蒸除甲醇(320g)(浴温度45℃)。向该混合物中加入360g乙酸。继续蒸馏，直至蒸除340g液体(高真空，浴温度63℃，应当控制烧瓶内温度不超过52℃)。将浴温度降低至50℃并加入251.6g乙酸酐。加入后，将混合物保持在该状态下1小时，然后加热至100℃并保持4小时以完成甲基2，3，5-三-O-乙酰基-L-呋喃核糖苷的形成。然后将混合物冷却至20±5℃(烧瓶内温度)并缓慢加入52.6g 95％的硫酸。应当控制加入速度以确保烧瓶内温度为20±5℃。加入完成后，将混合物于20±5℃下搅拌30分钟。然后，在2小时内缓慢加入95.2g乙酸酐，同时将烧瓶内温度维持在20±5℃。加入后，将混合物于20±5℃(烧瓶内温度)下搅拌30分钟以完成向β-/α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖的转化。将混合物用52.1g碳酸锂中和，然后减压浓缩直至蒸除419ml以上的液体(真空60mbar，浴温度60℃，最终的烧瓶内温度57℃)。将混合物冷却至25±5℃，并向其中加入150ml二氯甲烷和400ml水。将混合物以中等速度搅拌30分钟。停止搅拌并将混合物静置15分钟。分离有机相。向反应器内的水层中再加入150ml二氯甲烷。将混合物以中等速度搅拌15分钟，然后静置15分钟。分离有机相。将两份有机层合并并用160ml 4％的硫酸洗涤。此时水相的pH应低于2。分离出有机相，为澄清的浅黄色溶液，其通常含有～11％α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖和～27％β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖。
实施例2使用β/α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖制备1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯于环境温度下，在2L的烧瓶中装入80.5g三唑甲酯、上述的β/α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖的二氯甲烷溶液和37g乙酸酐。将混合物在大气压力下蒸馏(浴温度90℃)。当烧瓶内温度达85℃时，蒸馏变得非常缓慢，使用真空(至30mbar)并于90℃(浴温度)下继续蒸馏40分钟，然后于120℃(浴温度，烧瓶内温度达117℃)下再蒸馏40分钟。除去真空并缓慢加入843mg三氟甲烷磺酸(三氟甲磺酸)。加入后，恢复真空并将混合物于115±5℃(烧瓶内温度)下搅拌4小时。反应完成后，将混合物冷却至70℃，并向其中加入750ml乙醇。当形成均一溶液时，将混合物冷却至50℃并保持至形成大量沉淀(可能有必要引入晶种)。然后在2小时内将混合物缓慢冷却至-5℃(浴温度)并保持至少2小时。将固体滤出、用100ml冷乙醇洗涤并在真空下于50℃干燥17小时，得到192.7g(由L-核糖计算，产率为75.1％)1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯，为灰白色固体。
实施例3纯β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖的制备向1L的干燥、洁净的圆底夹套烧瓶中加入50.0g L-核糖和400g干燥甲醇。向该混合物中加入4.60g 95％的硫酸。加入后，将混合物于环境温度下搅拌3小时。向该内容物中一次性加入5.85g碳酸锂，并将混合物于环境温度下搅拌30分钟。将混合物在浴温度30℃(烧瓶内温度18℃)下进行真空蒸馏，直至收集到320g甲醇。停止蒸馏并加入103g乙酸。再次真空蒸馏(浴温度40℃)，直至收集到89g馏出物。再次停止蒸馏并加入146g乙酸。再次在浴温度40℃下进行真空蒸馏，然后缓慢升温至50℃以蒸除约140g液体。向该混合物中加入125.8g乙酸酐。将混合物加热至约100±5℃并维持5±1小时。然后将混合物冷却至20℃并在30分钟内向其中缓慢加入26.3g 95％的硫酸，同时控制烧瓶内温度不超过25℃。加入后，将混合物于20±5℃下搅拌30分钟。在2小时内于20±5℃下缓慢加入47.6g乙酸酐。加入后，将该内容物于20±5℃下搅拌1小时。向该混合物中缓慢加入26.05g碳酸锂。加入后，将混合物搅拌30分钟。将混合物于浴温度50℃(烧瓶内温度37℃)下进行真空蒸馏，直至收集到约150g液体。向3/5部分的上述残余物中加入60g水。将混合物在浴温度50℃(烧瓶内温度47℃)下搅拌30分钟，然后在1小时内冷却至20℃并保持至少30分钟。在1小时内向该浆液中缓慢加入30g 2-丙醇和120g水的混合物。然后，将混合物进一步冷却至约0-5℃并老化至少2小时。将固体滤出、用2×36g＝72g水洗涤并在高真空下于40℃干燥24小时，得到38.27g(由L-核糖计算，产率为60.2％)纯β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖，为白色固体。
实施例4纯α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖的制备将沉淀出纯β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖后得到的母液用2×100ml＝200ml EtOAc/TBME 3∶7的混合溶剂进行萃取。将合并的有机层浓缩至近干。残余物与20ml甲苯一起进行共沸蒸馏以除去残余的水。所得混合物(13g)为无色油状物，其含有α/β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖的3∶1混合物。将一部分混合物(12g)进行快速柱色谱法(140g硅胶)，用EtOAc/石油醚(9∶31)的混合溶剂洗脱，得到4.8g α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖(GC分析的面积纯度为97.1％)，为无色油状物。
实施例5由α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖制备1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1.2.4-三唑-3-甲酸甲酯在250ml的烧瓶中装入1.92g三唑甲酯和4.8g实施例4中制备的纯α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖在50ml乙酸甲酯中的溶液。将混合物在大气压力下浓缩至近干(浴温度90℃)。向该混合物中加入22.7mg三氟甲烷磺酸(三氟甲磺酸)在1ml乙酸甲酯中的溶液。将混合物在115±5℃(烧瓶内温度)、真空(30mbar)下搅拌4小时。反应完成后，将混合物冷却至70℃并向其中加入23ml乙醇。当形成均一溶液时，将混合物冷却至50℃并保持至形成大量沉淀。然后，在2小时内将混合物缓慢冷却至-5℃(浴温度)并保持13小时。将固体滤出、用20ml冷乙醇洗涤并在真空下于50℃干燥17小时，得到4.1g(产率70％)1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯，为灰白色固体。
在阅读本说明书后，各种可供选择的实施方案对熟练技术人员来说将变得显而易见。这些变形均视为包括在下述权利要求及其等价物所限定的本发明的范围和宗旨内。
权利要求
1.由式II的1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖制备式IV的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯的方法 该方法包括使含有至少10摩尔％式II-B的α-端基异构体的1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖与式III的三唑甲酯反应
2.权利要求1的方法，其中1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖为α-和β-端基异构体的混合物，其中β-端基异构体与α-端基异构体的摩尔比为约2∶1至约3∶1。
3.权利要求1的方法，其中1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖为纯α-端基异构体。
4.权利要求1至3的方法，其中式II的1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖通过下述反应由式V的L-核糖形成 使L-核糖与低级链烷醇于无机强酸存在下反应，形成其中R为低级烷基的式VI的缩醛 通过用乙酸酐处理所述的乙酸溶液、之后向所述的乙酸溶液中加入无机强酸将所述的缩醛在乙酸溶液中乙酰化，形成式II的1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖。
5.权利要求4的方法，其中低级链烷醇为甲醇，相应地R为甲基。
6.权利要求4或5的方法，其中无机强酸为硫酸。
7.权利要求4至6的方法，其中向式VI的缩醛的转化和向式II的1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖的转化在约0℃至30℃的温度下进行。
8.权利要求4至7的方法，其中将酸处理的乙酸溶液用碱中和。
9.制备式I的左旋韦林的方法 其中该方法包括权利要求1至8中的方法。
10.式II-B的纯α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖 其基本不含有相应的β-端基异构体。
全文摘要
本发明描述了一种制备式(IV)的左旋韦林中间体的新方法左旋韦林是一种核苷抗病毒剂。
文档编号C07H13/04GK1675234SQ03819124
公开日2005年9月28日 申请日期2003年8月5日 优先权日2002年8月12日
发明者Z·董, P·张 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司