甲基-2,3-o-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖苷制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷制备方法。
【背景技术】
[0002] 甲基-2, 3-〇_异亚丙基_5_脱氧-D-咲喃核糖苷是合成抗病毒药物卡培他滨的关 键中间体。结构如下：
[0003]
[0004] 甲基_2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷的制备方法文献和专利中均有报 道，一般采用D-核糖为原料，经甲醇、丙酮保护，对甲苯磺酰氯酯化、硼氢化物还原得到，反 应原理如下：
[0005]
[0006] 世界专利W02010065586A2报道，D-核糖经甲醇、丙酮保护后，以三乙胺为缚酸 剂，对甲苯磺酰氯酯化得到甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷， 该中间体在异丙醇中结晶提纯后干燥。再以二甲亚砜作为还原溶剂，硼氢化钠还原得到甲 基-2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷。该专利所得甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-0-对 甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷需大量异丙醇作为结晶溶剂，还需经过过滤、干燥等工序，操作 复杂；而且以二甲亚砜作为还原溶剂，后处理时有恶臭气味产生并且回收困难，难以循环。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种操作简便、还原条件环保、还原溶剂可循环的甲 基-2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷制备方法。
[0008] 本发明的技术解决方案是：
[0009] -种甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷制备方法，其特征是：包括下 列步骤：
[0010] (1)D-核糖在酸催化剂存在下经甲醇、丙酮保护得到甲基-2, 3-0-异亚丙基-D-呋 喃核糖苷；
[0011] (2)然后在碱性条件及相催化剂存在下与对甲苯磺酰氯反应得到甲基-2, 3-0-异 亚丙基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷；加入低级醇破坏过量的对甲苯磺酰氯，加水洗 涤后，甲苯相用弱碱液回流除去生成的对甲苯磺酸低级醇酯；
[0012] (3)以六甲基磷酰三胺或N，N-二甲基咪唑啉酮作为还原溶剂，用硼氢化物还原得 甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷。
[0013] 步骤（1)采用的酸催化剂为甲磺酸?
[0014] 步骤（2)采用的相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵。
[0015] 步骤（2)中的低级醇为甲醇。
[0016] 步骤（2)中的弱碱液为饱和碳酸氢钠水溶液。
[0017] 本发明还原反应溶剂可循环，反应中间体经过适当处理，均无需提纯，简单易行， 条件温和、环保，生产成本低。
[0018] 下面结合实施例对本发明作进一步说明。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1 :
[0020] 1000ml三口瓶中加入50gD-核糖、400ml甲醇、400ml丙酮、4g甲磺酸，搅拌溶清 后，升温至回流2. 5小时，冷却至室温，加入三乙胺调pH= 7-8,减压浓缩除去甲醇、丙酮， 冷却至15-20°C，加水50ml稀释，用甲苯300ml+200ml萃取。合并甲苯相，冷却至5-10°C， 加入57. 5g对甲苯磺酰氯、lg三乙基苄基氯化铵，滴加54g50 %氢氧化钠溶液，滴毕保温反 应4小时，加入5ml甲醇，继续反应1小时，加入100mlX2水洗盐，甲苯相中加入200ml饱 和碳酸氢钠水溶液升温回流1小时，冷却至室温，分相，得甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-0-对 甲苯磺酰基-D-咲喃核糖苷甲苯相约550ml。
[0021] 实施例2:
[0022] 实施例1所得甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷甲苯 相约550ml，减压浓缩去除甲苯，加入200mlHMPA，升温至90-95°C，缓慢分批加入16. 2g硼 氢化钾，加毕保温4小时，冷却至15-20°C，滴加200ml水淬灭反应。用150mlX3石油醚 萃取，合并石油醚相，用20ml水洗涤后，浓缩去除石油醚，得甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-脱 氧-D-呋喃核糖苷50g，总收率80%，GC含量96. 9%。
[0023] 实施例3 :
[0024] 实施例1所得甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷甲苯相 约550ml，减压浓缩去除甲苯，加入200mlDMI，升温至90-95 °C，缓慢分批加入16. 2g硼氢化 钾，加毕保温4小时，冷却至15-20°C，滴加200ml水淬灭反应。用150mlX3石油醚萃取，合 并石油醚相，用20ml水洗涤后，浓缩去除石油醚，得甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋 喃核糖苷51g，总收率81%，GC含量97. 5%。
[0025] 实施例4 :
[0026] 实施例1所得甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷甲苯 相约550ml，减压浓缩去除甲苯，加入200mlHMPA，升温至90-95°C，缓慢分批加入11. 4g硼 氢化钠，加毕保温4小时，冷却至15-20°C，滴加200ml水淬灭反应。用150mlX3石油醚 萃取，合并石油醚相，用20ml水洗涤后，浓缩去除石油醚，得甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-脱 氧-D-呋喃核糖苷49g，总收率78%，GC含量97. 2%。
[0027] 实施例5 :
[0028] 实施例1所得甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷甲苯相 约550ml，减压浓缩去除甲苯，加入200mlDMI，升温至90-95 °C，缓慢分批加入11. 4g硼氢化 钠，加毕保温4小时，冷却至15-20°C，滴加200ml水淬灭反应。用150mlX3石油醚萃取，合 并石油醚相，用20ml水洗涤后，浓缩去除石油醚，得甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋 喃核糖苷51g，总收率81%，GC含量97. 8%。
[0029] 实施例6 :
[0030] 实施例2所得还原反应萃余水相及石油醚相洗涤水相合并约450ml，常压蒸发至 120°C，加入200ml甲苯常压回流分水至无水分出，冷却至室温，过滤，滤饼用50ml甲苯洗 涤，合并滤液，减压浓缩除去甲苯后，得HMPA浓缩液170ml，减压蒸馏，可回收HMPA160ml，回 收率80%，含量99%。蒸出水套用后，可回收HMPA190ml，回收率95%，含量99%。
[0031] 实施例7:
[0032] 实施例3所得还原反应萃余水相及石油醚相洗涤水相合并约450ml，常压蒸发至 120°C，加入200ml甲苯常压回流分水至无水分出，冷却至室温，过滤，滤饼用50ml甲苯洗 涤，合并滤液，减压浓缩除去甲苯后，得DMI浓缩液180ml，减压蒸馏，可回收DMI170ml，回 收率85%，含量99%。蒸出水套用后，可回收DMI192ml，回收率96%，含量99%。
[0033] 实施例8 :
[0034] 实施例1所得甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷甲苯相 约550ml，减压浓缩去除甲苯，加入实施例6所得170mlHMPA浓缩液，补加40mlHMPA，升温 至90-95°C，缓慢分批加入16. 2g硼氢化钾，加毕保温4小时，冷却至15-20°C，滴加200ml 水淬灭反应。用150mlX3石油醚萃取，合并石油醚相，用20ml水洗涤后，浓缩去除石油醚， 得甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷50g，总收率80%，GC含量96. 7%。
[0035] 实施例9 :
[0036] 实施例1所得甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷甲苯相 约550ml，减压浓缩去除甲苯，加入实施例7所得180mlDMI浓缩液，补加30mlDMI，升温至 90-95°C，缓慢分批加入16. 2g硼氢化钾，加毕保温4小时，冷却至15-20°C，滴加200ml水淬 灭反应。用150mlX3石油醚萃取，合并石油醚相，用20ml水洗涤后，浓缩去除石油醚，得甲 基-2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷51g，总收率81 %，GC含量97. 6%。
【主权项】
1. 一种甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷制备方法，其特征是：包括下 列步骤： (1) D-核糖在酸催化剂存在下经甲醇、丙酮保护得到甲基-2, 3-0-异亚丙基-D-呋喃 核糖苷； (2) 然后在碱性条件及相催化剂存在下与对甲苯磺酰氯反应得到甲基-2, 3-0-异亚丙 基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷；加入低级醇破坏过量的对甲苯磺酰氯，加水洗涤 后，甲苯相用弱碱液回流除去生成的对甲苯磺酸低级醇酯； (3) 以六甲基磷酰三胺或N，N-二甲基咪唑啉酮作为还原溶剂，用硼氢化物还原得甲 基-2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷。2. 根据权利要求1所述的甲基_2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷制备方法， 其特征是：步骤（1)采用的酸催化剂为甲磺酸. 根据权利要求1所述的甲基-2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷制备方法，其 特征是：步骤（2)采用的相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵。3. 根据权利要求1所述的甲基_2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷制备方法， 其特征是：步骤（2)中的低级醇为甲醇。4. 根据权利要求1所述的甲基_2, 3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷制备方法， 其特征是：步骤（2)中的弱碱液为饱和碳酸氢钠水溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种甲基-2,3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷制备方法，采用D-核糖为起始原料，经甲醇/丙酮保护得到甲基-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖苷；然后在碱性条件下与对甲苯磺酰氯反应得到甲基-2,3-O-异亚丙基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷，该步反应经过适当处理，无需提纯；以六甲基磷酰三胺或N,N-二甲基咪唑啉酮作为还原溶剂，用硼氢化物还原得甲基-2,3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖苷。还原反应溶剂可循环，反应中间体经过适当处理，均无需提纯，简单易行，条件温和，生产成本低。
【IPC分类】C07H1/00, C07H15/04
【公开号】CN105037453
【申请号】CN201510414117
【发明人】李林旺, 龙中柱, 郭忠武, 张文文, 蔡水洪
【申请人】启东东岳药业有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年7月14日