专利名称：D－和l－脱氧核糖的简捷合成方法
技术领域：
本发明提供了一种简捷高效的D-和L-脱氧核糖的新合成方法。
背景技术：
D-脱氧核糖是DNA的基本组成单元，在现代生物技术中是一十分重要的基础原料，价格较为昂贵。而L-脱氧核糖则是非天然的糖，现今人们已经认识到L-脱氧核糖类似物和衍生物有着重要的药理性质，如抗病毒，抗肿瘤活性等，而且其毒性显著降低，在当今许多核酸类药物的研究和合成工作中已获得了众多的应用。过去其来源均由十分复杂的合成，因而价格更是昂贵。因此，发展一种简捷高效的D-和L-脱氧核糖合成方法，是很有意义的。
D-脱氧核糖(D-Deoxyribose)的合成方法已有多篇文献报道。C.De Micheli等人[C.De Micheli，Tetrahetron Lett.，27(38)，4647-4650，1986]利用丙酮叉保护的化合物(1)与当场产生的溴乙睛氧化物发生1，3-偶极子环加成反应，之后再经两步反应得β-羟基酯，脱除丙酮叉进而环化得到D-脱氧核糖。其局限在于Br-CNO要当场产生立即反应，操作要求严格；不经济；反应不易扩大。如反应式1所示。
反应式1 Masahiro Murakamt报道了[Masahiro Murakamt，Chem.Lett.，241-244，1982]另一种合成方法，利用下述反应式2不对称的醛Aldol反应，同样生成β-羟基酯，获得D-脱氧核糖此方法产率较低，且使用了硼和汞化合物，不经济也会造成环境污染，限制了在工业上的用途。
反应式2 L-脱氧核糖的合成一直是一个热门的研究领域，已经有多篇文献报道了它的合成情况。在合成L-脱氧核糖时，通常采用的方法是以其它易得的糖为手性元，再经过转化为L-脱氧核糖，完成对它的全合成。在此，仅列出具有代表性的几例。
L-脱氧核糖的合成大多数采用糖作为手性元方法，而且这些合成的另一共同之处在于2-位(C-2)脱氧的形成是合成的关键步骤，所采用的方法基本上是使用氢自由基还原法。
1999年，Zhang等人(Zhang，W.J.；Ramasamy，K.S.；Averett，D.R.NucleosidesNucleotides.1999，18，2357.)报道了从L-阿拉伯糖(2)转化为L-脱氧核糖(4)的合成方法。他们采用的关键步骤是，将L-阿拉伯糖的2位羟基做成硫代磺酸酯(3)，再用Ph2SiH试剂还原硫代磺酸酯就可以得到L-脱氧核糖衍生物(4)。反应式3如下反应式3 Michael E Jung等人(Jung，M.E.；Xu，Y.Tetrahedron Lett.1997，38，4199.)从L-阿拉伯糖(2)出发合成了L-脱氧核糖(6)。其重要步骤是将L-阿拉伯糖的异头碳上羟基转变为溴化物(5)，再用Bu3SnH/AIBN还原，自由基重排得到L-脱氧核糖(反应式4)。与此同时，他们还从对称分子双烯醇7出发(Jung，M.E.；Nichols，C.J.Tetrahedron Lett.1998，39，4615.)，通过不对称Sharpless环氧化反应完成了L-脱氧核糖手性的构建，再通过几步转化得到L-脱氧核糖的衍生物8；尽管他们没有高选择性地得到L-脱氧核糖6，但是毕竟为L-脱氧核糖的非手性元的合成提供了一种可供参考的方法(反应式5)。反应式4 反应式5 由于上述的D-/L-脱氧核糖合成路线还有种种缺点，如不易用于中等规模量的生产或甚至工业化；采用氢自由基还原硫代磺酸酯的方法，毒性大而且很难将反应物的量扩大。因此寻找一种适宜工业化而且对环境友好的方法，仍是需要探索的课题。
发明内容
本发明是提供一种简捷高效的D-和L-脱氧核糖的新合成方法。
本发明方法中，合成的起始原料C-2位是一个亚甲基，而没有和氧相连接，则完全避开了C-2位脱氧的问题。因此，设计了这样的合成路线可由易得的D-和L-甘油醛缩丙酮出发，经不对称炔丙基化，可获得化合物9(Wen-lian WuJ.Org.chem.3257-3259.1995)和10(胡健四川大学2001年博士论文)，再选择性氢化和烯键氧化，即可高产率得到保护的D-和L-脱氧核糖，经定量地去保护后可获得D-和L-脱氧核糖。具体内容如下已知从廉价易得的甘露醇出发，经丙酮叉保护，高碘酸钠氧化断裂，可得D-甘油醛缩丙酮，再与锌粉、溴丙炔进行高选择性的炔丙基化反应，以63％的总收率得到D-高炔丙醇中间体(9)。或者从L-抗坏血酸开始，经丙酮叉保护，双氧水氧化断裂，四乙酸铅氧化，可得L-甘油醛缩丙酮，而后与锌粉、溴丙炔进行高选择性的炔丙基化反应，以49.2％的总收率得到L-高炔丙醇中间体(10)。 本发明从化合物9(D-高炔丙醇)或10(L-高炔丙醇)出发，对羟基进行保护。在有机溶剂存在条件下，化合物9或10、二氢吡喃或R1Z、氮原子上含有孤对电子的有机化合物或NaH进行反应，摩尔比依次为1∶1-5∶0-100，加入氮原子上含有孤对电子的有机化合物对反应有利，推荐摩尔比依次为1∶1.2-2.5∶1-10，反应温度为-78℃至回流，反应时间为0.5h-50h，生成化合物11或12。R1＝R2R3R4Si、PhCH2、PhCO、PhCOO、CH3CO、CH3COO、CH3OCH2或PhCH2OCH2，Z＝X、CF3SO3、PhCO、CH3CO或OCH3，R2、R3或R4＝C1～6的烃基，如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基等，X＝卤素。R1可以是叔丁基二甲基硅(TBS)，四氢吡喃(THP)，三甲基硅(TMS)，三乙基硅(TES)，三异丙基硅(TIPS)，叔丁基二苯基硅(TBDPS)，甲氧基甲醚(MOM)，苯甲酰基(Bz)，苄基(Bn)，乙酰基(Ac)等。R1Z可以是叔丁基二甲基氯或三氟甲磺基硅烷(TBSCl或TBSOTf)，四氢吡喃(THP)，三甲基氯或三氟甲磺基硅烷(TMSCl或TMSOTf)，三乙基氯或三氟甲磺基硅烷(TESCl或TBSOTf)，三异丙基氯或三氟甲磺基硅烷(TIPSCl或TIPSOTf)，叔丁基二苯氯或三氟甲磺基硅烷(TBDPSCl或TBDPSOTf)，甲氧基甲醚(MOM)，苯甲酰基(Bz)，苄基(Bn)，乙酰基(Ac)等。
本发明中上述的氮原子上含有孤对电子的有机化合物可以是R25NH或R36N、吡啶、咪唑、联二吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-N，N-二甲基吡啶等，R5或R6＝C1～6的烃基，如二己胺、乙二胺，二异丙基胺，三甲胺、三乙胺、三辛胺、三(十二)胺、三苯胺、丁基苄胺等。
反应溶剂可以为氯仿、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，CH2C12，醚(Ether)，乙腈(CH3CN)等， 化合物11或12可进行选择性氢化，生成化合物13和14。在有机溶剂中，在氢气存在下，化合物11或12中加入已知的林德拉催化剂(Lindlar catalyst)(Zbigniew Pakulski，Tetrahedron，53，2653-2660)，得到化合物13或14。林德拉催化剂的重量比为底物的0.1％-100％，化合物11或12与氢气的摩尔比为1∶1～100。采用更多的氢气对反应没有影响。在室温至回流温度下，反应10min-50h，反应溶剂可以为乙醇(EtOH)，甲醇(MeOH)，乙酸乙酯(EtOAc)，CH2Cl2，THF，CHCl3，CH3CN等，林德拉催化剂Pd/BaSO4/乙酸铅或Pd/CaCO3/乙酸铅，其中含Pd为催化剂重量的5～20％。 在有机溶剂中，化合物13或14用臭氧进行氧化，然后再加还原剂二甲硫醚，以70％-80％的收率获得化合物15和16。化合物13或14、臭氧、二甲硫醚的摩尔比为1∶1～1000∶1～1000，采用更多的臭氧对反应没有影响。反应温度为-78℃至室温，反应时间为1h-48h。反应溶剂可以为EtOH，MeOH，EtOAc，CH2Cl2，CH3CN等。 最后对化合物15或16脱除保护基并环化，可分别定量的获得D-(17)或L-(18)脱氧核糖。该反应可以由一步或二步分别完成 1、当化合物15或16中R＝R2R3R4Si、CH3OCH2、PhCH2OCH2或四氢吡喃基时，其中R2、R3或R4如前所述。在溶剂和酸存在下，化合物15或16生成化合物17或18。化合物15或16与酸的摩尔比为1∶1～100，采用更多的酸对反应没有影响。反应温度可以是室温至回流，反应时间为1h-48h。所述的溶剂可以是水或有机溶剂。
2、当化合物15或16中，R＝CH3CO或PhCO时，在溶剂和酸存在下，化合物15或16生成R＝CH3CO或PhCO的化合物19或20。化合物15或16与酸的摩尔比为1∶1～100，采用更多的酸对反应没有影响。反应温度可以是室温至回流，反应时间为1h-48h。所述的溶剂可以是水或有机溶剂。
R＝CH3CO或PhCO的化合物19或20在溶剂和碱存在下生成化合物17或18，上述化合物19或20和碱的摩尔比为1∶1～100，反应温度可以是室温至回流，反应时间为1h-48h。所述的碱是碳酸钾(K2CO3)、氨(NH3)、肼、氰化钾(KCN)、三乙胺(Et3N)、异丙基乙胺(iPr2EtN)、氢氧化钾(KOH)、甲醇钠等。所述的溶剂可以是水或有机溶剂。
上述的化合物19或20的结构式如下 3、当化合物15或16中，R＝PhCH2时，在溶剂和酸存在下，化合物15或16生成R＝PhCH2的化合物19或20。化合物15或16与酸的摩尔比为1∶1～100，采用更多的酸对反应没有影响。反应温度可以是室温至回流，反应时间为1h-48h。所述的溶剂可以是水或有机溶剂。
R＝PhCH2的化合物19或20，在溶剂存在下和还原剂或路易酸反应得到化合物17或18。反应温度可以是-70℃至回流温度，反应时间为1h-48h。化合物19或20、还原剂或路易酸的摩尔比为1∶1～100。所述的路易酸是三甲基碘硅烷、四氯化锡、三氯化铁或三氯化硼等。所述的还原剂是(1)氢气、环己二烯、甲酸或甲酸铵的还原剂和5～20％Pd/C、Raney-Ni或Rh-Al2O3的催化剂，还原剂和催化剂的重量比依次为1∶0.01～5。(2)一价金属或液氨。所述的一价金属可以是Li、Na或K。上述的酸可为无机酸、有机酸、酸性有机盐或酸性离子交换树脂。其中无机酸可以是硫酸，盐酸，氢氟酸等，有机酸可以是三氟醋酸(TFA)，CH3COOH，HCOOH等，酸性有机盐如对甲苯磺酸吡啶盐(PPTA)，酸性离子交换树脂等，有机溶剂可为EtOH，MeOH，CH2Cl2，THF，CHCl3，H2O，EtOAc，CH3CN，CCl4，等。
本发明的D-和L-脱氧核糖新合成方法，不仅原料廉价易得试剂便宜，合成路线简捷，反应条件较温和，操作方便，而且产率较高。从甘露醇出发，经过7步反应，以43.5％的总收率获得D-脱氧核糖；从L-抗坏血酸出发，经过8步反应，以35.4％的总收率获得L-脱氧核糖。鉴于以上优点，本方法具有工业化生产的实际应用前景。
具体实施方法通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例中比旋光值由Perkin-Elmer 241 MC旋光仪测定；红外光谱由Perkin-Elmer 983或Digilab FTIR红外光谱仪测定；核磁共振由EM-360A，EM-390，Bruker AM-300或Bruker AMX-600核磁共振谱仪测定；质谱由HP5890A或VG QUATTRO型质谱仪测定。
试剂纯化参照Purification of Laboratory Chemicals；D.D.Perrin；W.L.F.Armarego；D.R.Perrin Eds.Pergamon PressOxford，1980。快速柱层析在硅胶H(10-40μ)上进行。TLC采用钼酸铵硫酸水溶液和10％硫酸甲醇显色。
实施例1 D-脱氧核糖的合成从廉价易得的甘露醇出发，经丙酮叉保护，高碘酸钠氧化断裂，可得D-甘油醛缩丙酮，再与锌粉、溴丙炔进行高选择性的炔丙基化反应，以63％的总收率得到D-高炔丙醇中间体9。1羟基保护 将1.13g(6.6mmol)高炔丙醇化合物(9)溶于THF或无水DMF(2mL)中，加入TBSCl(1.35g，8.84mmol)和咪唑1.35g(18.35mmol)，室温搅拌20小时。乙醚100mL稀释并提取，分别用蒸馏水(10mL×2)、饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤、浓缩，柱层析纯化得R＝TBS的产物11-11.82g，产率97.3％。1H-NMR(300MHZ，CDCl3)δ0.11(3H，s)，0.14(3H，s)，0.85(9H，s)，1.30(3H，s)，1.36(3H，s)，1.92(1H，dd，J1＝2.17，J1＝5.22)，2.4-2.6(2H，m)，3.72-3.80(1H，m)，3.80-3.87(1H，m)，3.96-4.04(1H，m)，4.10-4.18((1H，m).2炔选择性氢化
将3.0g(10.6mmol)底物(11-1)熔于60mL无水甲醇中，加入Lindlar催化剂400mg，喹啉300μl，室温常压氢化1小时，TLC显示反应完全。用铺有一层硅藻土的砂芯漏斗抽滤，浓缩，柱层析(PE∶EA＝40∶1)。得R＝TBS的产品13-1 2.75g，产率91.3％。IR(KBr)3080，2987，1643cm-1.EI-MS(E/Z，％)271(M+-15，13.65)，245(12.48)，229(10.22)，185(40.13).3烯键的臭氧化 将1.17g(4mmol)底物(13-1)溶于无水甲醇-CH2Cl2(5∶1，60mL)中，-78℃下通入O3。体系变蓝后，TLC显示反应完全，用N2赶尽体系存留的O3。-78℃下滴加10mL(135mmol)Me2S，滴毕搅拌15min，-20℃下搅拌反应1小时，0℃下搅拌反应1小时，室温下搅拌反应1小时。＜25℃减压浓缩，柱层析(PE∶EA＝40∶1)，得R＝TBS的产品15-1 998mg，产率78％。[α]20D+7.62IR(KBr)2989，1729，1473cm-1.EI-MS(E/Z，％)289(M++1，11.06)，247(31.49)，229(11.85)，189(43.86)，75(100).1H-NMR(300MHZ，CDCl3)0.22(3H，s)，0.26(3H，s)，0.92(9H，s)，1.38(3H，s)，1.40(3H，s)，2.71(2H，m)，3.82-3.90(1H，m)，4.08-4.17(2H，m)，9.86(3H，s).4合成D-脱氧核糖
将450mg(0.16mmol)底物(15-1)搅拌下溶于1MHCl-THF(1.5∶1.5，3mL)中，室温反应过夜。TLC显示反应完全。饱和NaHCO3水溶液中和，40℃左右减压浓缩，无水乙醇(5mL×3)带水。干法上柱，淋洗剂无水甲醇-CH2Cl2(1∶10)，得产品17 210mg，产率定量。1H-NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.62-2.41(2H，m)，3.45-4.41(4H，m)，4.72(0.29H，dd，J1＝3.02Hz，J2＝6.87Hz)，5.17(0.48H，dd，J1＝3.30Hz，J2＝4.39Hz)，5.45(0.13H，dd，J1＝5.21Hz，J2＝2.19Hz)，5.52(0.12H，t，J＝4.40Hz).
实施例2 D-脱氧核糖的合成将8mmol高炔丙醇化合物(9)溶于5mL无水THF或无水CH2Cl2(3mL)中，加入PhCOCl(10mmol)和三乙胺(18mmol)，室温搅拌23小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，100mL二氯甲烷提取，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤、浓缩，柱层析纯化得R＝PhCO的产物11-2，产率98.9％。
将20.6mmol底物(11-2)溶于60mL无水甲醇中，加入Lindlar催化剂600mg，喹啉400μl，室温常压氢化4小时，TLC显示反应完全。用铺有一层硅藻土的砂芯漏斗抽滤，浓缩，柱层析(PE∶EA＝40∶1)。纯化得R＝PhCO的产物13-2，产率99％将8mmol底物(13-2)溶于无水甲醇-CH2Cl2(5∶1，80mL)中，-78℃下通入O3。体系变蓝后，TLC显示反应完全，用N2赶尽体系存留的O3。-78℃下滴加25mL(135mmol)Me2S，滴毕搅拌15min，-20℃下搅拌反应1小时，0℃下搅拌反应1小时，室温下搅拌反应4小时。＜25℃减压浓缩，柱层析(PE∶EA＝40∶1)，纯化得R＝PhCO的产品15-2，产率82％。
将0.3mmol底物(15-2)搅拌下溶于三氟乙酸和水(1∶1，3mL)中，室温反应过夜。TLC显示反应完全。饱和NaHCO3水溶液中和，40℃左右减压浓缩，无水乙醇(5mL×3)带水。干法上柱，淋洗剂无水甲醇-CH2Cl2(1∶20)，得R＝PhCO的产品19-1，产率定量。
将0.35mmol底物(19-1)搅拌下溶于5mL无水二氯甲烷中，加入甲醇钠(0.6mmol)，室温反应过夜。TLC显示反应完全。饱和NaCl水溶液淬灭反应，40℃左右减压浓缩，无水乙醇(5mL×3)带水。干法上柱，淋洗剂无水甲醇-CH2Cl2(1∶10)，得产品17，产率定量。
实施例3 L-脱氧核糖的合成从L-抗坏血酸开始，经丙酮叉保护，双氧水氧化断裂，四乙酸铅氧化，可得L-甘油醛缩丙酮，而后与锌粉、溴丙炔进行高选择性的炔丙基化反应，以49.2％的总收率得到高炔丙醇中间体10。1羟基保护 将2.88g(16.9mmol)高炔丙醇化合物(10)溶于无水DMF(4mL)中，加入TBSCl(3.19g，20.9mmol)和咪唑(3.00g，44.4mmol)，室温搅拌36小时。乙醚稀释并提取，分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤、浓缩，柱层析纯化得R＝TBS的产物12-1 4.12g，产率86.7％。IR(KBr)3315，2988，2932，1462cm-1.EI-MS(E/Z，％)269(M+-15，13.2)，227(6.54)，209(13.88)，183(25.04)，169(96.59)，73(100).1H-NMR(300MHZ，CDCl3)0.10(3H，s)，0.13(3H，s)，0.84(9H，s)，1.27(3H，s) 1.35(3H，s)，1.94(1H，dd，J1＝2.25，J2＝5.52)，2.37-2.41(2H，m)，3.65-3.85(2H，m)，3.87-3.96(2H，m),2炔选择性氢化 将0.65g(2.3mmol)底物12-1溶于35mL无水甲醇中，加入Lindlar催化剂160mg，喹啉100μl，室温常压氢化1小时，TLC显示反应完全。用铺有一层硅藻土的砂芯漏斗抽滤，浓缩，柱层析(PE∶EA＝40∶1)。得R＝TBS的产品14-10.655g，产率定量。IR(KBr)3080，2987，2232，1643cm-1.EI-MS(E/Z，％)271(M+-15，4.62)，227(3.99)，185(34.76)，171(50.60)，73(100).1H-NMR(300MHZ，CDCl3)δ0.15(6H，s)，δ0.84(9H，s)，1.32(3H，s)，1.38(3H，s)，2.28(2H，t，J1＝6.04)，3.70-3.82(2H，m)，3.90-4.02(2H，m)，5.08(2H，m)，5.85(1H，dd，J1＝10.17Hz，J1＝17.03Hz).3烯键的臭氧化 将256mg(0.88mmol)底物14-1溶于无水甲醇-CH2Cl2(5∶1，60mL)中，-78℃下通入O3。体系变蓝后，TLC显示反应完全，用N2赶尽体系存留的O3。-78℃下滴加2.2mL(30mmol)Me2S，滴毕搅拌15min，-20℃下搅拌反应1小时，0℃下搅拌反应1小时，室温下搅拌反应1小时。＜25℃减压浓缩，柱层析(PE∶EA＝40∶1)，得R＝TBS的产品16-1213mg，产率83％。IR(KBr)2988，2860，1728cm-1.EI-MS(E/Z，％)273(M+-15，8.37)，231(8.29)，213(8.59)，173(100).1H-NMR(300MHZ，CDCl3)δ0.30(3H，s)，0.36(3H，s)，0.82(9H，s)，1.32(3H，s)，1.39(3H，s)，2.64(2H，m)，3.78-3.85(1H，m)，4.00-4.12(3H，m)，9.82(1H，s).4合成L-脱氧核糖 将800mg(1.6mmol)底物(16-1)搅拌下溶于1MHCl-THF(2.5∶2.5，5mL)中，室温反应过夜。TLC显示反应完全。饱和NaHCO3水溶液中和，40℃左右减压浓缩，无水乙醇(5mL×3)带水。干法上柱，淋洗剂无水甲醇-CH2Cl2(1∶10)，得产品18 380mg产率定量。1H-NMR(300MHZ，CDCl3)δ1.66-2.45(2H，m)，3.44-4.43(4H，m)，4.76(0.31H，dd，J1＝3.09Hz，J2＝6.78Hz)，5.20(0.52H，dd，J1＝3.34Hz，J2＝4.34Hz)，5.40(0.11H，dd，J1＝5.18Hz，J2＝2.24Hz)，5.49(0.08H，t，J＝4.35Hz).
实施例4 L-脱氧核糖的合成1羟基保护N2保护下，将NaH(40mmol)加入到THF和DMF(1∶1，15mL)混合溶剂中，0℃下，缓慢滴加底物(20mmol)高炔丙醇化合物(10)的THF5mL溶液，室温搅拌3小时。再在0℃下滴加苄溴(40mmol)。室温搅拌20小时，加入少量水淬灭。乙醚提取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤、浓缩，柱层析纯化得R＝PhCH2的产物12-2 4.12g，产率88％。2炔选择性氢化将3.2mmol底物12-2溶于35mL无水甲醇中，加入Lindlar催化剂260mg，喹啉15μl，室温常压氢化1小时，TLC显示反应完全。用铺有一层硅藻土的砂芯漏斗抽滤，浓缩，柱层析(PE∶EA＝40∶1)。得R＝PhCH2产品14-2，产率定量。3烯键的臭氧化将2.4mmol底物14-2溶于无水甲醇-CH2Cl2(5∶1，60mL)中，-78℃下通入O3。体系变蓝后，TLC显示反应完全，用N2赶尽体系存留的O3。-78℃下滴加8.6mLMe2S，滴毕搅拌15min，-20℃下搅拌反应1小时，0℃下搅拌反应1小时，室温下搅拌反应1小时。＜25℃减压浓缩，柱层析(PE∶EA＝40∶1)，得R＝PhCH2的产品16-2，产率80％。4合成L-脱氧核糖将2.3mmol底物(16-2)搅拌下溶于3mLH2O，加入Dowex50-W(H+)1g，室温反应过夜，TLC显示反应完全。滤除树脂，40℃左右减压浓缩，无水乙醇(5mL×3)带水。干法上柱，淋洗剂无水甲醇-CH2Cl2(1∶20)，得产品R＝PhCH220-1，产率定量。
底物20-1 2.9mmol，加入15mL无水乙醇，500mgPd/C(10％)，常温加压氢化，TLC显示反应完全。砂芯漏斗抽滤，浓缩，柱层析，无水甲醇-CH2Cl2(1∶10)。得产品18，产率定量。
权利要求
1.一种D-和L-脱氧核糖的合成方法，D-和L-脱氧核糖的结构式如下 或 其特征是通过下述合成反应(1)、在有机溶剂存在条件下，(D-高炔丙醇)或(L-高炔丙醇)、二氢吡喃或R1Z、氮原子上含有孤对电子的有机化合物或NaH进行反应，摩尔比依次为1∶1-5∶0-100，反应温度为-78C至回流，反应时间为0.5h-50h，生成化合物11或12，其中R1＝R2R3R4Si、PhCH2、PhCO、PhCOO、CH3CO、CH3COO、CH3OCH2或PhCH2OCH2，Z＝X、CF3SO3、PhCO、CH3CO或OCH3，R2、R3或R4＝C1～6的烃基；(2)、在有机溶剂中，在氢气存在下，化合物11或12中加入已知的林德拉催化剂，其重量比为底物的0.1％-100％，化合物11或12与氢气的摩尔比为1∶1～100。在室温至回流温度下，反应10min-50h得到化合物13或14，所述的林德拉催化剂是Pd/BaSO4/乙酸铅或Pd/CaCO3/乙酸铅，其中含Pd为催化剂重量的5～20％；(3)、在有机溶剂中，化合物13或14用臭氧进行氧化，然后再加还原剂二甲硫醚，获得化合物15和16，化合物13或14、臭氧与二甲硫醚的摩尔比为1∶1～1000∶1～1000，反应温度为-78℃至室温，反应时间为1h-48h；(4)、对化合物15或16脱除保护基并环化，可分别定量的获得D-(17)或L-(18)脱氧核糖，该反应可以由下述步骤分别完成当化合物15或16中R＝R2R3R4Si、CH3OCH2、PhCH2OCH2或四氢吡喃基时，其中R2、R3或R4如前所述，在溶剂和酸存在下，化合物15或16生成化合物17或18，化合物15或16与酸的摩尔比为1∶1～100，反应温度是室温至回流，反应时间为1h-48h，所述的溶剂是水或有机溶剂；当化合物15或16中，R＝CH3CO或PhCO，在溶剂和酸存在下，化合物15或16生成化合物19或20，化合物15或16与酸的摩尔比为1∶1～100，反应温度是室温至回流，反应时间为1h-48h，所述的溶剂是水或有机溶剂；上述的化合物19或20，在溶剂和碱存在下生成化合物17或18，化合物19或20和碱的摩尔比为1∶1～100，反应温度是室温至回流，反应时间为1h-48h，所述的碱是碳酸钾、氨、肼、氰化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠或氢氧化钾，所述的溶剂可以是水或有机溶剂；当化合物15或16中，R1＝PhCH2时，在溶剂和酸存在下，化合物15或16生成R＝PhCH2的化合物19或20，化合物15或16与酸的摩尔比为1∶1～100，反应温度是室温至回流，反应时间为1h-48h，所述的溶剂是水或有机溶剂；R＝PhCH2的化合物19或20，在溶剂存在下和还原剂或路易酸反应得到化合物17或18，反应温度是-70℃至回流温度，反应时间为1h-48h，化合物19或20、还原剂或路易酸的摩尔比为1∶1～100，所述的路易斯酸是三甲基碘硅烷、四氯化锡、三氯化铁或三氯化硼，所述的还原剂是1)、氢气、环己二烯、甲酸或甲酸铵的还原剂和10％Pd/C、Raney-Ni或Rh-Al2O3的催化剂，还原剂和催化剂的重量比依次为1∶0.01～5，2)、一价金属或液氨；所述的一价金属可以是Li、Na或K；上述的化合物11～20的结构式如下 或
2，如权利要求1所述的一种D-和L-脱氧核糖的合成方法，其特征是R1是叔丁基二甲基硅，四氢吡喃，三甲基硅，三乙基硅，三异丙基硅，叔丁基二苯基硅，甲氧基甲醚，苯甲酰基，苄基或乙酰基。
3，如权利要求1所述的一种D-和L-脱氧核糖的合成方法，其特征是R1Z是叔丁基二甲基氯或三氟甲磺基硅烷，四氢吡喃，三甲基氯或三氟甲磺基硅烷，三乙基氯或三氟甲磺基硅烷，三异丙基氯或三氟甲磺基硅烷，叔丁基二苯氯或三氟甲磺基基硅烷，甲氧基甲醚，苯甲酰基，苄基或乙酰基。
4，如权利要求1所述的一种D-和L-脱氧核糖的合成方法，其特征是所述的氮原子上含有孤对电子的有机化合物是R25NH或R36N、吡啶、咪唑、联二吡啶等，R5或R6＝C1～16的烃基。
5.如权利要求1所述的一种D-和L-脱氧核糖的合成方法，其特征是所述的(D-高炔丙醇)或(L-高炔丙醇)、二氢吡喃或R1Z、氮原子上含有孤对电子的有机化合物或NaH摩尔比依次为1∶1.2-2.5∶1-10。
6.如权利要求1所述的一种D-和L-脱氧核糖的合成方法，其特征是反应4中所述的酸是无机酸、有机酸、酸性有机盐或酸性离子交换树脂。
7.如权利要求6所述的一种D-和L-脱氧核糖的合成方法，其特征是所述的无机酸是硫酸，盐酸或氢氟酸，所述的有机酸是三氟醋酸，CH3COOH或HCOOH。
8.如权利要求1所述的一种D-和L-脱氧核糖的合成方法，其特征是所述的反应1中有机溶剂是氯仿、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，CH2Cl2，醚，乙腈。
9.如权利要求1所述的一种D-和L-脱氧核糖的合成方法，其特征是所述的反应2中有机溶剂是乙醇，甲醇，乙酸乙酯，CH2Cl2，THF，CHCl3，CH3CN。
10.如权利要求1所述的一种D-和L-脱氧核糖的合成方法，其特征是所述的反应3中有机溶剂是EtOH，MeOH，EtOAc，CH2Cl2或CH3CN。
全文摘要
本发明是一种简捷高效的D－和L－脱氧核糖的新合成方法。从廉价易得的D－高炔丙醇或L－高炔丙醇出发,对羟基进行保护,用林德拉催化剂进行选择性氢化,再用臭氧进行氧化、最后根据不同的取代基可与酸反应、或者与酸反应后再和碱反应、或者与酸反应后再用还原剂或路易酸反应,以脱除保护基并环化得到。
文档编号C07H3/00GK1349999SQ01132068
公开日2002年5月22日 申请日期2001年10月30日 优先权日2001年10月30日
发明者胡守刚, 吴毓林 申请人:中国科学院上海有机化学研究所