专利名称：N,n－二异丙基－3－(2－羟基－5－甲基苯基)－3－苯丙胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的制备方法。
欧洲专利(EP 0325571)曾对托特罗定进行了报道，其中即涉及N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的制备方法。
上述专利所披露的技术以6-甲基-4-苯-3，4-二氢香豆素为原料，经过五步反应制备得N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺，该方法存在着十分明显的缺陷1)采用碘甲烷使香豆素开环，碘甲烷价格昂贵，成本太高。
2)采用LiAlH4对酯还原。LiAlH4很活泼，易燃易爆，需无水操作，操作要苛刻；且LiAlH4价格十分昂贵，成本太高，故不能实现工业化生产及利润要求。
3)采用BBr3实现脱甲基反应，BBr3价格较昂贵，成本太高。
本发明以6-甲基-4-苯-3，4-二氢香豆素为原料，经过开环甲基化，酰胺化，还原，脱甲基化四步反应制得N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺。
本发明的方法包括如下步骤(1)3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸的合成以6-甲基-4-苯-3，4-二氢香豆素为原料，以碱性物质为催化剂与硫酸二甲酯反应，然后从反应产物中采用常规的方法收集化合物3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸；反应时间为2-5小时，反应温度为10-90℃.，pH＝8～12，各物料的摩尔比为6-甲基-4-苯-3，4-二氢香豆素∶碱性物质∶硫酸二甲酯＝1∶1～5∶1.2～5；所说的碱性物质为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐及其混合物，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等中的一种及其混合物；其中6-甲基4-苯-3，4-二氢香豆素，由肉桂酸和对甲基苯酚在浓硫酸催化下合成，具体合成方法可参见文献《Simpson and Israelstam，J.S.African Chem.Inst.，1949，2，165.》所报道的技术；(2)N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺的合成以3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸为原料，苯或二氯甲烷为溶剂，在吡啶催化下，与酰化试剂在50-100℃下反应1-5小时，再在-10--25℃下与二异丙胺在15-35℃下反应1-4小时，冷却，酸洗至pH＝2-5，分离，有机相干燥，石油醚重结晶，得到N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺；各物料的摩尔比为3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸∶酰化试剂∶二异丙胺＝1∶2～15∶1～8；所说的酰化试剂包括POCl3、SOCl2、PCl5或PCl3等中的一种；(3)化合物N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的合成以N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺为原料，先与络合试剂生成离子淤生物，再与还原试剂反应，还原得到N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺。其中酰胺可回收。
反应时间为2-10小时，反应温度为10-100℃；各物料的摩尔比为N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺∶络合试剂∶还原试剂＝1∶1.2～20∶2～8；所说的络合试剂为POCl3、SOCl2、PCl5、AlCl3、TiCl4、FeCl3等中的一种；所说的还原试剂包括锌粉或硼氢化钠等中的一种；(4)化合物N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的合成以N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺为原料，与2-8倍摩尔比的吡啶和3-10倍摩尔比的卤化氢溶液或吡啶嗡卤化物反应，然后从产物中用常规的方法收集目标产物N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺；反应时间1-5小时，反应温度100-250℃。
上述四个反应步骤的反应式如下所示 由上述公开的技术方案可见，本发明的方法反应缩短了工艺路线，提高了收率；采用廉价易得的原料、试剂，实现了多位阻低活性酰胺的还原，大大降低了生产成本；反应条件温和，可实现工业化生产。
实施例3化合物N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的制备取3.53g(0.01mol)N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺置于100ml三口烧瓶，加入30ml三氯氧磷，加热至80℃.反应3小时。20℃(10mm)减压蒸干过量的三氯氧磷。称取5.0克活化锌粉，加入40ml无水乙醇，配成悬浊液，在冰盐浴冷却(5℃)下，缓慢加入上述反应体系，加热，78℃回流2小时。蒸除乙醇，分别用10ml乙酸乙酯，10ml水，10ml乙酸乙酯洗，抽滤。将滤液混合，加入2％的乙酸水溶液60ml，调节pH＝3，搅拌3小时。分液，酯相回收，得到1.8g酰胺。往水相中加入20ml乙酸乙酯，用35ml氨水碱化，pH＝10，搅拌3小时。分液，酯相干燥，过滤，旋干，得1.4gN，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺。收率86％。1H-NMR(ppm，CDCl3)0.95(m，12H)，2.15(m，2H)，2.30(s，3H)，2.38(m，2H)，3.02(t，2H)，3.72(s，3H)，4.38(t，1H)，7.20(m，8H)实施例4化合物N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的制备取5.0克(14.75mmol)N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺，搅拌下加入3.6ml(45mmol)吡啶，5ml浓盐酸，反应0.5小时。减压(0.1Mpa)蒸馏，残留物加热至210℃，反应2小时。冷却至25℃，加入1ml水，加热80℃反应15分钟，冷却至25℃。加入4ml 2N的盐酸，抽滤，干燥。用10ml无水乙醇重结晶，得到N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺盐酸盐3.6克，收率75％，mp209-211℃。1H-NMR(ppm，CDCl3)1.20(m，12H)，2.15(s，3H)，2.70(m，2H)，2.90(m，2H)，3.51(t，2H)，4.50(t，1H)，7.25(m，8H).。
权利要求
1.一种N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤(1)以6-甲基-4-苯-3，4-二氢香豆素为原料，以碱性物质为催化剂与硫酸二甲酯反应，然后从反应产物中采用常规的方法收集化合物3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸；反应时间为2-5小时，反应温度为10-90℃；(2)以上述反应产物为原料，苯或二氯甲烷为溶剂，在吡啶催化下，与酰化试剂在50-100℃下反应1-5小时，再在-10--25℃下与二异丙胺在15-35℃下反应1-4小时，然后从反应产物中收集N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺；(3)以步骤2的反应产物为原料，先与络合试剂生成离子衍生物，再与还原试剂反应，还原得到N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺；反应时间为2-10小时，反应温度为10-100℃；(4)以步骤3的反应产物为原料，与吡啶和卤化氢溶液或吡啶嗡卤化物反应，然后从产物中用常规的方法收集目标产物N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺；反应时间1-5小时，反应温度100-250℃。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中各物料的摩尔比为6-甲基-4-苯-3，4-二氢香豆素∶碱性物质∶硫酸二甲酯＝1∶1～5∶1.2～5；所说的碱性物质为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐及其混合物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中各物料的摩尔比为3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酸∶酰化试剂∶二异丙胺＝1∶2～15∶1～8；所说的酰化试剂包括POCl3、SOCl2、PCl5或PCl3中的一种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中各物料的摩尔比为N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-苯丙酰胺∶络合试剂∶还原试剂＝1∶1.2～20∶2～8；所说的络合试剂为POCl3、SOCl2、PCl5、AlCl3、TiCl4、FeCl3中的一种；所说的还原试剂包括锌粉、硼氢化钠、硼氢化钾或铁粉。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，以步骤(3)的反应产物为原料，与2-8倍摩尔比的吡啶和3-10倍摩尔比的卤化氢或吡啶嗡卤化物反应。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)的pH＝8～12。
全文摘要
本发明公开了一种N,N－二异丙基－3－(2－羟基－5－甲基苯基)－3－苯丙胺的制备方法。N,N－二异丙基－3－(2－羟基－5－甲基苯基)－3－苯丙胺是一种重要的医药中间体,也是制备高效抗尿失禁新药托特罗定的重要中间体,本发明以6－甲基－4－苯－3,4－二氢香豆素为原料,经过开环甲基化,酰胺化,还原,脱甲基化四步反应制得N,N－二异丙基－3－(2－羟基－5－甲基苯基)－3－苯丙胺。本发明的方法反应缩短了工艺路线,提高了收率;采用廉价易得的原料、试剂,实现了多位阻低活性酰胺的还原,大大降低了生产成本;反应条件温和,可实现工业化生产。
文档编号C07C215/00GK1364757SQ0113206
公开日2002年8月21日 申请日期2001年10月30日 优先权日2001年10月30日
发明者吴范宏, 唐国正 申请人:华东理工大学, 杨建平