本发明涉及药品合成领域，具体涉及瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术：
随瑞舒伐他汀钙(rosuvastatincalcium)，化学名：双-[e-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-(3r,5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，是一种他汀类降血脂药物，属于羟甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂。瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药市。本品在降低ldc-c的同时，可显著升高hdl-c，与已上市的其他他汀类药物相比，瑞舒伐他汀钙在hmg-coa还原酶的抑制作用等方面有更好的药理学特性，同时具备毒副作用低的优点，被誉为“超级他汀”。
对于瑞舒伐他汀钙的合成，其重要中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(n-甲基-n-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇(化合物1)的合成是目前工艺研究的热点。
有关化合物1合成的文献报道较多，主要有两条合成路线：
(1)合成路线ⅰ为
(2)合成路线ⅱ为
合成路线ⅱ是在合成路线ⅰ的基础上改进而来，相比原路线，操作简单，步骤缩短，收率提高，但是还是存在以下问题：
(1)由化合物5氧化制备化合物6的过程中，使用大量硝酸为氧化剂，环境污染大，后处理需要大量碱液中和，生产效率低下；
(2)由化合物7还原得到目标化合物1的过程中，主要有两种方法，第一种方法是先将化合物7水解为酸，再使用硼氢化钾还原为醇，此方法增加了合成步骤和生产成本。第二种方法需要在-78℃低温下用二异丁基氢化铝(dibal-h)直接还原化合物7，此方法反应条件苛刻，不适用于工业化生产。因此作为瑞舒伐他汀钙重要的中间体，化合物1的合成工艺有巨大的改进需求与空间。
技术实现要素：
要解决的技术问题：本发明的目的是提供瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其生产成本低、条件温和、操作简便。
技术方案：瑞舒伐他汀钙中间体即式ⅰ所示化合物1的制备方法，
其特征在于，包括以下步骤：
(1)将对氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯和尿素在催化剂的作用下生成式ii所示的化合物5；
(2)将化合物5在氧化剂过硫酸钾的作用下生成式iii所示的化合物6；
(3)将化合物6、对甲苯磺酰氯和n-甲基甲磺酰胺在催化剂的作用下生成式iv所示化合物7；
(4)将化合物7在还原剂红铝溶液的作用下常温反应生成式i所示的目标化合物1，再将目标化合物1用结晶溶液结晶，得到纯化的目标化合物1；
具体合成路线为：
进一步的，所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，步骤(1)中所述的催化剂为甲醇、氯化亚铜和硫酸的混合物。
进一步的，所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，步骤(3)中所述的催化剂为碳酸钾或碳酸钾和乙酸正丁酯的混合物。
进一步的，所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，步骤(4)中所述的结晶溶液为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液。
进一步的，所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，所述的乙酸乙酯和正庚烷的体积比为1:2。
有益效果：本发明提供瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，与现有技术相比，本发明主要具有以下优点：
(1)以过硫酸钾为氧化剂，反应更为干净，后处理简单，并且避免了原工艺中大量使用硝酸产生的不良影响；
(2)以红铝溶液为还原剂，在0℃下反应，其反应条件温和，转化率高，杂质较少，克服了以二异丁基氢化铝为还原剂，在-30℃下反应成本高的问题；
(3)目前生产得到化合物1未经过结晶，直接由萃取液旋蒸至干得到，很难保证最终产品的质量，且不适应工业化大生产的需求，本发明选用乙酸乙酯/正庚烷溶剂体系结晶产品，可以保证产品收率和质量的平衡。
具体实施方式
实施例1
1.1式ii化合物5的制备
在1000ml三颈烧瓶中加入甲醇、对氟苯甲醛24.8g(0.2mol)、异丁酰乙酸甲酯28.8g(0.2mol)、尿素21g(0.35mol)、氯化亚铜0.2g(0.002mol)和1mol/l硫酸2ml，加热至78℃回流反应9h，冰水浴下0℃搅拌2h，过滤，用冷乙醇洗3次，65℃干燥得55.3g化合物5，收率94.5％，mp:224～225℃。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.18～1.23(d,6h,ch3×2),3.62(s,3h,ch3),4.13～4.16(m,1h,chch3ch3),5.30(d,1h,chnh),5.54(d,1h,chnh),6.86(s,1h,nh),6.99～7.02(m,2h,arh),7.26～7.29(m,2h,arh)。
1.2式iii化合物6的合成
向500ml三颈瓶中依次加入化合物5为55g(0.19mol)、过硫酸钾50.8g(0.19mol)，乙腈300ml，水60ml加热至回流，搅拌5h。反应完全后，减压蒸出乙腈，再加入水300ml，用浓盐酸调ph值到1-2，加入乙酸乙酯300ml萃取，弃去有机相，水相用5mol/l氢氧化钠溶液中和至中性，析出大量黄色固体，搅拌30min，抽滤，水洗，干燥得51.73g化合物6，收率95.0％。mp:192～193℃。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.27～1.42(d,6h,ch3×2),3.23～3.26(m,1h,chch3ch3),3.61(s,3h,ch3),7.14～7.18(m,2h,arh),7.60～7.65(m,2h,arh),
13.03(s,1h,oh)。
1.3式iv化合物7的合成
1000ml圆底烧瓶中加入51g(0.18mol)化合物6，碳酸钾粉末31.9g(0.23mol)，乙酸正丁酯340ml，对甲苯磺酰氯38g(0.2mol)，升温至45℃，搅拌30min反应完全，加入碳酸钾粉末37.3g(0.27mol)，n-甲基甲磺酰胺25.1g(0.23mol)升温至125℃回流反应，搅拌3h，冷却至室温，反应液倒入400ml水中，搅拌10min，分液，水层用乙酸正丁酯萃取3次，合并有机层，用水洗2次，饱和食盐水洗2次，有机相无水na2so4干燥，浓缩得白色固体粗品69g，用95％乙醇重结晶，65℃干燥得64.6g白色固体，即为化合物7，收率94.0％，mp:128～130℃。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.31～1.33(d,6h,ch3×2),3.20～3.23(m,1h,chch3ch3),3.55(s,3h,ch3),3.61(s,3h,nch3),3.70(s,3h,sch3),7.14～7.18(m,2h,arh),7.67～7.70(m,2h,arh)。
1.4式i目标化合物i的制备
向1000ml三颈瓶中依次加入四氢呋喃600ml，化合物7为69g(0.18mol)，冰浴搅拌下，滴加70％的红铝甲苯溶液130.68g(0.45mol)，反应完全后，加入水500ml，分层，有机相再分别用10％na2co3溶液和饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机相，得到粗品，再用乙酸乙酯/正庚烷(v/v1/2)重结晶得到白色固体60.2g，收率94.2％，mp:134℃。目标化合物i的总收率为79.5％。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.32～1.34(d,6h,ch3×2),3.48(m,1h,chch3ch3),3.51(s,3h,nch3),3.52(s,3h,sch3),4.64(s,2h,ch2oh),7.16～7.19(m,2h,arh),7.67～7.71(m,2h,arh)。
对比例1
2.1式ii化合物5的制备
在1000ml三颈烧瓶中加入甲醇、对氟苯甲醛49.6g(0.4mol)、异丁酰乙酸甲酯57.6g(0.4mol)、尿素42g(0.7mol)、氯化亚铜0.4g(0.004mol)和1mol/l硫酸4ml，加热至78℃回流反应9h，冰水浴下0℃搅拌2h，过滤，用冷乙醇洗3次，65℃干燥得110.6g化合物5，收率94.5％，mp:224～225℃。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.18～1.23(d,6h,ch3×2),3.62(s,3h,ch3),4.13～4.16(m,1h,chch3ch3),5.30(d,1h,chnh),5.54(d,1h,chnh),6.86(s,1h,nh),6.99～7.02(m,2h,arh),7.26～7.29(m,2h,arh)。
2.2式ii化合物6的合成
在1000ml三口烧瓶中，加入61.2g(0.209mol)化合物5，机械搅拌下缓慢滴加65％浓硝酸108g(1.11mol)，控制温度20℃搅拌反应2h，，20℃下，向反应液中滴加入300ml水，搅拌10min，控制温度25℃，滴加5mol/l氢氧化钠溶液至中性，析出大量淡黄色固体，搅拌30min，抽滤，水洗，65℃干燥得56g淡黄色固体，即为化合物6，收率91.5％，mp:190～191.3℃。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.29～1.43(d,6h,ch3×2),3.22～3.25(m,1h,chch3ch3),3.62(s,3h,ch3),7.12～7.17(m,2h,arh),7.61～7.65(m,2h,arh),
13.00(s,1h,oh)。
2.3式iv化合物7的合成
1000ml圆底烧瓶中加入51g(0.18mol)化合物6，碳酸钾粉末31.9g(0.23mol)，乙酸正丁酯340ml，对甲苯磺酰氯38g(0.2mol)，升温至45℃，搅拌30min反应完全，加入碳酸钾粉末37.3g(0.27mol)，n-甲基甲磺酰胺25.1g(0.23mol)升温至125℃回流反应，搅拌3h，冷却至室温，反应液倒入400ml水中，搅拌10min，分液，水层用乙酸正丁酯萃取3次，合并有机层，用水洗2次，饱和食盐水洗2次，有机相无水na2so4干燥，浓缩得白色固体粗品69g，用95％乙醇重结晶，65℃干燥得64.6g白色固体，即为化合物7，收率94.0％，mp:128～130℃。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.31～1.33(d,6h,ch3×2),3.20～3.23(m,1h,chch3ch3),3.55(s,3h,ch3),3.61(s,3h,nch3),3.70(s,3h,sch3),7.14～7.18(m,2h,arh),7.67～7.70(m,2h,arh)。
2.4式i目标化合物i的制备
100ml圆底烧瓶中，加入95％乙醇40ml，5g(0.013mol)化合物7，搅拌升温至55℃溶解，滴加氢氧化钠溶液(1g/3ml水)15ml，升温至82℃回流反应，30min反应完全，加入10ml水，浓缩反应液中乙醇，残留液倒入250ml烧杯，搅拌下滴加盐酸，调节ph至3.4，搅拌5min，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，经氢氧化钠溶液洗2次，水洗2次，饱和食盐水洗2次，有机相无水na2so4干燥，过滤，浓缩得4.6g白色固体，为中间体1，收率95.8％，mp:211.5～212.5℃。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ:1.33～1.35(d,6h,ch3×2),3.31～3.32(m,1h,chch3ch3),3.53(s,3h,nch3),3.61(s,3h,sch3),7.12～7.17(m,2h,arh),7.73～7.76(m,2h,arh)；
于50ml圆底烧瓶中，加入无水thf10ml，2g中间体1(5.4mmol)，硼氢化钾0.87g(16.3mmol)，冰浴下搅拌5min，加入无水三氯化铝0.72g(5.4mmol)搅拌5min，缓慢升温至74℃，回流反应4h，冷却至室温，冰浴下滴加稀盐酸溶液淬灭反应，减压浓缩除去thf，加入乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机层，经0.1mol/l氢氧化钠溶液洗2次，饱和食盐水洗2次，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得1.87g白色固体，收率97.9％，mp:134℃。目标化合物i的总收率为76.2％。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.31～1.33(d,6h,ch3×2),3.48(m,1h,chch3ch3),3.50(s,3h,nch3),3.53(s,3h,sch3),4.61(s,2h,ch2oh),7.12～7.17(m,2h,arh),7.66～7.69(m,2h,arh)。