本发明涉及药物化学领域，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂尼洛胺的合成方法。
背景技术：
尼洛替尼(nilotinib，商品名tasigna)是一种具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华公司开发，于2007年10月批准上市，临床上用于治疗对格列卫(伊马替尼)耐药的慢性粒细胞性白血病。
尼洛替尼的制备方法已有较多的报道，主要涉及两个关键的中间体，即3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺(式iv化合物，以下简称尼洛胺)和4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(式vii化合物)。
制备中间体尼洛胺主要有如下几条合成路线：
1)、wo2004/005281公开了以3-氟-5-三氟甲基苯腈和4-甲基-1h-咪唑为原料通过取代、水解、curtius重排及水解反应得到尼洛胺。
此方法的缺点是步骤多，且需要使用昂贵的非常用试剂二苯基磷酰基叠氮化物，还需要柱层析，不适合工业化大生产。
2)、wo2006/135619及wo2006/135640分别报道了以3,5-二硝基三氟甲苯及3-溴-5-硝基三氟甲苯为起始原料，与4-甲基-1h-咪唑通过偶联反应及还原反应得到尼洛胺的合成方法。
此方法的步骤较短，但收率过低，分别仅为25-35％、21.1％，也不适合工业化大生产。
3)、wo2006/135640还报道了目前生产上较为普遍使用的制备方法：以3-氟(/溴)-5-三氟甲基-苯基胺为起始原料，与4-甲基-1h-咪唑通过偶联反应一步得到尼洛胺。
此方法的步骤最短，但反应底物裸露的氨基会参与自身偶联反应产生自身偶联副产物(如下式viii所示)，此外还会产生15％左右的异构体杂质3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺(如下式ix所示)，从而造成收率低下及产品纯度偏低，甚至只能通过柱层析才能得到比较纯的产品，因此同样不适合工业化大生产。
因而有必要寻求一种提高反应选择性，控制副产物产生，提高反应收率及产品质量的新的制备尼洛胺的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种改进的尼洛胺的合成方法，减少5-位异构体杂质的产生，收率高，操作简便，适合工业化生产。
本发明的第一方面，提供了一种尼洛胺的合成方法，包括以下步骤：
1)式i化合物n-苄基化反应得到式ii化合物；
2)式ii化合物与4-甲基-1h-咪唑或其盐发生偶联反应，得到式iii化合物；
3)式iii化合物脱苄基保护得到尼洛胺(式iv化合物)，
其中，r选自氢，4-甲基，4-甲氧基，2,4-二甲氧基或4-硝基。
在另一优选例中，步骤1的一种方法包括如下步骤：碱1存在下，有机溶剂1中，式i化合物与式v化合物
所述的碱1为无机碱、有机碱或其组合，所述无机碱选自：碳酸钠，碳酸钾，磷酸钠，磷酸钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，氢化钾，优选碳酸钾；所述有机碱选自：三乙胺，dipea，dabco，dbu，吡啶，n,n-二甲基吡啶，优选三乙胺，dipea；
所述的有机溶剂1选自dmf，dmso，甲苯，乙腈，二氯甲烷，thf，叔丁醇，二氧六环，乙酸乙酯，乙二醇二甲醚或dma中的一种或两种以上的混合溶剂，优选甲苯。
在另一优选例中，步骤1的一种方法包括如下步骤：有机溶剂2中，式i化合物与式vi化合物
所述的有机溶剂2选自：醚类(如乙醚、甲基叔丁基醚、thf、1,4-二氧六环)、芳香烃(如甲苯、二甲苯)、卤代烃如(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，dmf)，dmso或乙腈中的一种或其组合，优选甲苯或thf。
所述的硼试剂选自：硼氢化钠，硼氢化钾，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
在另一优选例中，步骤2描述如下：有机溶剂3和水的混合溶剂中，碱2、配体、铜催化剂存在下，式ii化合物与4-甲基-1h-咪唑或其盐发生偶联反应，得到式iii化合物。
所述的有机溶剂3为dmso，dmf，nmp，dma，二甘醇二甲醚或1,4-二氧六环的一种或两种以上的混合溶剂。
在另一优选例中，有机溶剂3与水的体积比为5～20：1
在另一优选例中，有机溶剂3优选为nmp。在另一优选例中，nmp与水的体积比为5～20：1。
所述的碱2选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；
所述的配体选自8-羟基喹啉，1,2-环己二胺，n,n'-二甲基乙二胺，n,n-二甲基甘氨酸，2-乙酰基环己酮，1,10-菲咯啉或l-脯氨酸，优选8-羟基喹啉。
所述的铜催化剂铜粉，碘化亚铜，氯化亚铜，氧化亚铜或醋酸铜，优选cui。
在另一优选例中，所述脱苄基反应通过氢化还原脱除苄基、氧化条件下脱除苄基或酸性条件下脱除苄基。
在另一优选例中，步骤3的脱苄基反应的一种方法包括如下步骤：催化剂、氢气或氢转移试剂存在下，有机溶剂4中，式iii化合物经氢化还原脱苄基保护得到尼洛胺。
所述的催化剂选自pd/c，氢氧化钯，氢氧化钯/c，raneyni或pt/c；
所述的氢转移试剂选自甲酸，甲酸铵或环己二烯；
所述的有机溶剂4选自醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇)，thf或乙酸乙酯，优选乙醇。
在另一优选例中，步骤3的脱苄基反应的另一种方法为：通过氧化反应脱除苄基，氧化试剂可以为硝酸铈铵，ddq等。
在另一优选例中，步骤3的脱苄基反应的另一种方法包括如下步骤：在三氟乙酸或稀盐酸条件下，式iii化合物经加热脱苄基保护得到尼洛胺。
本发明的第二方面，提供两种新的中间体——式iiia化合物和式iiib化合物，结构如下：
相比现有技术，本发明的优势在于：
1)通过使用氨基保护基保护3-溴-5-三氟甲基苯胺上裸露的氨基，避免了偶联反应中自身偶联副产物式viii化合物的生成，同时仅有5％左右的5-位异构体杂质式ix化合物产生，从而提高了反应收率。
2)产品尼洛胺质量好，化学纯度99.5％以上，副产物式viii化合物检测不出，异构体杂质式ix化合物含量<0.15％，为生产符合药典要求的尼洛替尼做出了极大的保证；
3)工艺操作简便，使尼洛胺的质量更加可控，从而促进了尼洛替尼的稳定大生产。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入的研究，对尼洛胺的合成进行改进，发现通过使用氨基保护基对3-溴-5-三氟甲基苯胺上的裸露氨基进行保护能够抑制偶联反应中自偶联副产物式viii化合物生成，同时减少异构体杂质式ix化合物的产生。在此基础上，完成了本发明。
术语说明
文中涉及的缩写如下。
dipean,n-二异丙基乙胺
dabco1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
dbu1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯
dmfn,n-二甲基甲酰胺
dmso二甲亚砜
thf四氢呋喃
dman,n-二甲基乙酰胺
ddq2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
nmpn-甲基吡咯烷酮
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1制备式iia化合物n-苄基3-溴-5-三氟甲基苯胺
室温下，将3-溴-5-三氟甲基苯胺(12.0g，50mmol)溶于叔丁醇(120ml)中，加入叔丁醇钠(6.24g,65mmol)，油浴升温至50℃-55℃，搅拌0.5小时。滴加溴化苄(9.4g，55mmol)的叔丁醇(60ml)溶液，1.5小时滴加完毕，继续搅拌1.5小时。减压浓缩至干，残留物中加入水(120ml)及甲苯(72ml)搅拌15分钟，静置分层，收集甲苯层，饱和氯化铵水溶液(40ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到棕色油状物16.5g。ms-esi(m/z):331[m+1]+。
实施例2制备式iia化合物n-苄基3-溴-5-三氟甲基苯胺
室温下，将3-溴-5-三氟甲基苯胺(12.0g，50mmol)、苯甲醛(10.6g，100mmol)、乙酸(0.9g，15mmol)溶于甲苯(120ml)中，油浴升温至80℃-85℃，搅拌24小时。减压浓缩至干，残留物中加入无水甲醇(60ml)，室温下分批加入nabh4(5.7g，150mmol)，1.5小时加入完毕，继续搅拌24小时。加入10％naoh溶液淬灭反应，甲苯(120ml)萃取，饱和氯化铵水溶液(40ml)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，硅胶柱层析(石油醚为洗脱剂)得到暗红色油状物15.6g。ms-esi(m/z):331[m+1]+。
实施例3制备式iib化合物n-(4-甲氧基苄基)-3-溴-5-三氟甲基苯胺
室温下，将3-溴-5-三氟甲基苯胺(12.0g，50mmol)、dipea(12.9g，100mmol)、dmap(0.3g，2.5mmol)溶于甲苯(100ml)中，油浴升温至80℃～85℃，缓慢滴加4-甲氧基苄氯(9.4g，60mmol)的甲苯溶液(20ml)，1.5小时滴加完毕，继续搅拌3.5小时。冷却至室温，2n盐酸水溶液(40ml)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到红色半固体18.0g。ms-esi(m/z):361[m+1]+。
实施例4制备式iib化合物n-(4-甲氧基苄基)-3-溴-5-三氟甲基苯胺
室温下，将3-溴-5-三氟甲基苯胺(12.0g，50mmol)与茴香醛(10.2g，75mmol)溶于thf(60ml)中，分批加入氰基硼氢化钠(6.3g，100mmol)，室温搅拌24小时。tlc检测原料苯胺转化彻底，滴入10％naoh水溶液淬灭反应，甲苯(120ml)萃取，饱和氯化铵水溶液(40ml)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，硅胶柱层析(石油醚为洗脱剂)得到暗红色半固体17.5g。ms-esi(m/z):361[m+1]+。
实施例5制备式iiia化合物n-苄基-3-(4-甲基-1h-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺
室温下，将n-苄基3-溴-5-三氟甲基苯胺(16.5g，50mmol)、4-甲基-1h-咪唑(10.3g，125mmol)、cs2co3(32.2g，100mmol)、(1s,2s)-(+)-1,2-环己二胺(3.43g，30mmol)溶于dmso(130ml)及水(13ml)中，搅拌下置换氩气三次。加入cui(2.86g，15mmol)，氩气置换三次后，升温至120～130℃搅拌24小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(200ml)及水(200ml)，搅拌1小时。硅藻土过滤，滤液分层，收集乙酸乙酯层，加入10％氨水溶液(100ml)搅拌1小时。分层，有机层用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到暗红色半固体16.5g，直接投下步反应。
实施例6制备式iiib化合物n-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基-1h-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺
室温下，将n-(4-甲氧基苄基)-3-溴-5-三氟甲基苯胺(18.0g，50mmol)、4-甲基-1h-咪唑(10.3g，125mmol)、k2co3(13.8g，100mmol)、8-羟基喹啉(1.45g，10mmol)溶于nmp(130ml)及水(6.5ml)中，搅拌下置换氩气三次。加入cui(1.9g，10mmol)，氩气置换三次后，升温至140～145℃搅拌5小时。冷却至室温，加入甲苯(200ml)及水(150ml)，搅拌1小时。硅藻土过滤，分层，收集甲苯层，加入10％氨水溶液(100ml)搅拌1小时。分层，有机层用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到暗红色半固体18.0g，直接投下步反应。
实施例7制备尼洛胺
室温下，将实施例5得到的产品溶于无水乙醇(165ml)中，加入10％pd/c(1.7g)，搅拌下置换氢气三次，继续通入氢气压力至5mpa。升温至55～60℃搅拌6小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩至干。残留物中加入甲苯(36ml)，搅拌下升温至60～70℃，溶清后缓慢降温，约30～40℃时析出白色固体。再冷却至25～30℃，保温搅拌2小时。继续冷至0～10℃，保温搅拌2小时。过滤，少量冷的甲苯淋洗，得到白色针状固体9.0g，收率75％，纯度99.8％，式viii化合物未检出，式ix化合物0.08％。
实施例8制备尼洛胺
室温下，将实施例6得到的产品溶于三氟乙酸(56ml)中，20～25℃搅拌2小时。减压浓缩至干，加入甲苯(36ml)及水(56ml)，搅拌15分钟，静置分层。收集水相，加入乙酸乙酯(56ml)，冰浴搅拌下，滴加10％naoh水溶液调节ph至10～12。分层，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到产品粗品12.0g。将粗品溶于甲苯(36ml)中，搅拌升温至60～70℃使溶清，缓慢降温，约30～40℃时析出白色固体。再冷却至25～30℃，保温搅拌2小时。继续继续冷至0～10℃，保温搅拌4小时。过滤，少量冷的甲苯淋洗，得到白色针状固体9.3g，收率78％，纯度99.7％，式viii化合物未检出，式ix化合物0.12％。
实施例9制备尼洛胺
室温下，将实施例6得到的产品溶于6n盐酸(72ml)中，40～50℃搅拌16小时。冷却至室温，加入甲苯(36ml)洗涤一次。收集水相，加入乙酸乙酯(56ml)，冰浴搅拌下，滴加10％naoh水溶液调节ph至10～12。分层，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到产品粗品12.1g。将粗品溶于异丙醚(36ml)中，室温打浆4小时。过滤，少量冷的异丙醚淋洗，得到浅黄色絮状固体8.6g，反应收率72％，纯度99.7％，式viii化合物未检出，式ix化合物0.10％。
对照例
重复wo2006/135640实施例9，得到的产品经hplc检测，纯度98.7％，式viii化合物0.15％，式ix化合物0.40％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。