本发明涉及一类有机化合物的合成方法，具体涉及6-苄基菲啶类化合物的合成方法，属于化学技术领域。
背景技术：
6-苄基菲啶类化合物是一类天然产物中常见的结构单元，很多含菲啶结构单元的天然产物都表现出了很好的药理活性，其中的代表是三球定、氯化两面针碱(有抗肝癌活性)、花椒宁碱。一些苯并菲啶类化合物有抗肝癌、抗鼻咽癌以及抗胃癌活性，并与小牛胸腺dna有强烈的相互作用。有报道指出苯并菲啶类化合物可作为拓扑异构酶ⅰ和拓扑异构酶ⅱ抑制剂，从而起到抗癌作用。
正是由于6-苄基菲啶类化合物如此重要，人们对其合成开展了大量研究，目前已经探索了多条合成路线和方法，例如：
(1)格氏试剂法：以2-氰基-2’-溴联苯和乙基溴化镁为原料，在铜催化剂条件下反应，得到6-苄基菲啶类；
(2)叠氮基三甲基硅烷法：以2-乙酰基联苯和叠氮基三甲基硅烷为原料，加入当量的特戊酸，在三氟乙酸溶剂中，得到6-苄基菲啶类。
然而，无论是格氏试剂法，还是叠氮基三甲基硅烷法，他们都存在一定的缺陷，例如：
(1)格氏试剂法：需要高温高压，反应条件苛刻；需要金属催化，合成成本较高；环境污染大；
(2)叠氮基三甲基硅烷：所使用的原料叠氮非常危险，并且反应体系中需要加入大量的酸，环境污染严重。
可见，虽然现有技术中存在多种制备6-苄基菲啶类化合物的方法，但这些方法都存在比较严重的缺陷，致使它们的应用受到了限制。
目前，菲啶的合成方法是一个研究热点，研究新的菲啶母核合成方法，尤其是无金属的合成方法，可以大大促进对含菲啶结构单元药物的研究。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种操作简便、易于后处理、反应条件温和、无需催化剂、绿色、经济的6-苄基菲啶类化合物的合成方法。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
6-苄基菲啶类化合物的合成方法，其特征在于，以具有式(i)所示结构的甲苯和2-异氰基联苯为原料，加入氧化剂和碱，在反应溶剂中通过自由基反应得到具有式(ii)所示结构的6-苄基菲啶类化合物，反应方程式如下：
其中，r＝氢、氟、氯、甲基、甲氧基或萘环。
前述的6-苄基菲啶类化合物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
step1：在反应容器中加入反应溶剂和催化量的碱，然后对反应容器连续进行3次抽气-充氮气操作；
step2：继续向反应容器中加入氧化剂、具有式(i)所示结构的甲苯和2-异氰基联苯，在油浴中反应一段时间；
step3：反应结束后，对反应所得的混合物进行分离纯化。
前述的6-苄基菲啶类化合物的合成方法，其特征在于，前述2-异氰基联苯与具有式(i)所示结构的甲苯的摩尔比为1:1～65。
前述的6-苄基菲啶类化合物的合成方法，其特征在于，前述氧化剂为三氧化二铬、二氧化锰、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、二(三氟乙酸)碘苯、二叔丁基过氧化氢、碳酸银、醋酸银、硝酸银、硫酸银、二乙酸碘苯、过硫酸铵、过硫酸钾和过硫酸钠中的至少一种。
前述的6-苄基菲啶类化合物的合成方法，其特征在于，以摩尔量计，前述氧化剂的用量与前述2-异氰基联苯的用量比为1：1～3。
前述的6-苄基菲啶类化合物的合成方法，其特征在于，前述碱为1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环(2，2，2)辛烷、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺和三乙醇胺中的至少一种，以摩尔量计，前述碱的用量为前述2-异氰基联苯用量的1％～10％。
前述的6-苄基菲啶类化合物的合成方法，其特征在于，前述碱为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾和醋酸钠中的至少一种，以摩尔量计，前述碱的用量为前述2-异氰基联苯用量的1％～10％。
前述的6-苄基菲啶类化合物的合成方法，其特征在于，前述反应溶剂为甲苯、4-氯甲苯、4-甲氧基甲苯、4-溴甲苯、3-溴甲苯、3-氯甲苯邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、2,3,4,5,6-五氟甲苯和均三甲苯中的至少一种。
前述的6-苄基菲啶类化合物的合成方法，其特征在于，反应的温度为0℃～120℃。
前述的6-苄基菲啶类化合物的合成方法，其特征在于，反应的时间为12h～24h。
需要说明的是：
(1)反应温度
在本发明的合成方法中，反应温度为0℃～120℃，非限定性地例如：0℃、20℃、40℃、60℃、80℃、100℃或120℃。
(2)反应时间
在本发明的合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，通常为12h～24h，非限定性地例如：12h、14h、16h、18h、20h、22h或24h。
(3)分离纯化
对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，以得到较纯的最终产品，可以采用本领域普通技术人员熟知的分离纯化方法，例如：萃取、柱层析、蒸馏、重结晶、倾析、过滤、离心、洗涤、蒸发、汽提或吸附，或者至少两种分离纯化方法的组合，例如：萃取与柱层析的组合。
当然，如果需要也可以将获得的反应混合物直接引入到其他工序直接反应来生产其他产品。可选的，在引入到其他工序之前，可以对反应混合进行预处理，例如浓缩、萃取和减压蒸馏中的一种或多种，以得到粗产品或纯的产品，然后引入到其他工序。
本发明的有益之处在于：
(1)制备过程操作简便，所得产物易于后处理；
(2)不需要高温高压，反应条件温和；
(3)不需要催化剂，合成成本降低；
(4)反应底物官能团容忍性高，底物范围广、容易制备；
(5)氧化剂廉价易得，更经济；
(6)反应高效、收率高；
(7)不污染环境，绿色环保。
具体实施方式
本发明的合成方法，以2-异氰基联苯和甲苯为原料，使用无金属活化甲苯苄位碳氢键的方法，通过自由基反应得到6-苄基菲啶类化合物，实验操作简单，无金属催化，对环境不产生污染。
为了更清楚地说明本发明的合成方法，以下结合具体的优选的实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1
6-苄基菲啶的合成：
在室温(25℃)下，将反应溶剂甲苯(2ml)和催化量的有机碱1，4-二氮杂二环(2，2，2)辛烷(dabco，0.03mmol，0.1equiv)加入到反应管中，对反应管连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应管中加入氧化剂二叔丁基过氧化氢(dtbp，0.75mmol，2.5equiv)、原料甲苯(2ml)和原料2-异氰基联苯(0.3mmol，1equiv)，之后在油浴中120℃反应温度下搅拌24h，待反应结束后，直接旋掉反应溶剂，经柱层析(柱内填充300目硅胶，以石油醚和乙酸乙酯体积比40：1为洗脱剂)分离后得到产物，产物为黄色固体，收率80％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.59(1h,d),8.53(1h,d),8.19(2h,t),7.71-7.77(2h,m),7.63(1h,t),7.55(1h,t),7.30-7.32(2h,m),7.21-7.25(2h,m),7.16(1h,d),4.75(2h,s)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ160.2,143.6,139.0,133.2,130.3,129.8,128.6,128.5,127.2,127.0,126.6,125.3,123.9,122.3,121.9,43.0。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
anal.calcd.forc20h15n：c,89.19；h,5.61；n,5.20；
found：c,89.20；h,5.72；n,5.21。
实施例2
6-(4-甲基苄基)菲啶的合成：
在室温(25℃)下，将反应溶剂对二甲苯(2ml)和催化量的有机碱1，4-二氮杂二环(2，2，2)辛烷(dabco，0.03mmol，0.1equiv)加入到反应管中，对反应管连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应管中加入氧化剂二叔丁基过氧化氢(dtbp，0.75mmol，2.5equiv)、原料对二甲苯(2ml)和原料2-异氰基联苯(0.3mmol，1equiv)，之后在油浴中120℃反应温度下搅拌24h，待反应结束后，直接旋掉反应溶剂，经柱层析(柱内填充300目硅胶，以石油醚和乙酸乙酯体积比40：1为洗脱剂)分离后得到产物，产物为黄色固体，收率78％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.58(1h,d),8.52(1h,d),8.18-8.20(m,2h),7.71-7.76(m,2h),7.61-7.64(m,1h),7.53-7.57(m,1h),7.19-7.23(m,2h),7.02-7.04(m,2h),4.70(s,2h),2.25(s,3h)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ160.3,143.7,136.0,135.7,133.2,130.2,129.8,129.6,129.2,128.6,128.3,127.2,127.0,126.5,125.3,123.9,122.3,121.9,42.6,20.9。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
anal.calcd.forc21h17n：c,89.01；h,6.05；n,4.94；
found：c,89.02；h,6.06；n,4.95。
实施例3
6-(3-甲基苄基)菲啶的合成：
在室温(25℃)下，将反应溶剂间二甲苯(2ml)和催化量的有机碱1，4-二氮杂二环(2，2，2)辛烷(dabco，0.03mmol，0.1equiv)加入到反应管中，对反应管连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应管中加入氧化剂二叔丁基过氧化氢(dtbp，0.75mmol，2.5equiv)、原料间二甲苯(2ml)和原料2-异氰基联苯(0.3mmol，1equiv)，之后在油浴中120℃反应温度下搅拌24h，待反应结束后，直接旋掉反应溶剂，经柱层析(柱内填充300目硅胶，以石油醚和乙酸乙酯体积比40：1为洗脱剂)分离后得到产物，产物为黄色固体，收率73％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ:8.59(d,1h),8.54(d,1h),8.18-8.22(m,2h),7.72-7.77(m,2h),7.62-7.66(m,1h),7.54-7.58(m,1h),7.11-7.12(m,3h),6.97(d,1h),4.71(s,2h),2.24(s,3h)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ：160.2,143.6,139.0,138.1,133.2,130.3,129.8,128.6,128.3,127.3,127.1,126.6,125.5,125.4,123.9,121.9,43.0,21.3。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
anal.calcd.forc21h17n：c,89.01；h,6.05；n,4.94；
found：c,89.02；h,6.06；n,4.95。
实施例4
6-(2-甲基苄基)菲啶的合成：
在室温(25℃)下，将反应溶剂邻二甲苯(2ml)和催化量的有机碱1，4-二氮杂二环(2，2，2)辛烷(dabco，0.03mmol，0.1equiv)加入到反应管中，对反应管连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应管中加入氧化剂二叔丁基过氧化氢(dtbp，0.75mmol，2.5equiv)、原料邻二甲苯(2ml)和原料2-异氰基联苯(0.3mmol，1equiv)，之后在油浴中120℃反应温度下搅拌24h，待反应结束后，直接旋掉反应溶剂，经柱层析(柱内填充300目硅胶，以石油醚和乙酸乙酯体积比40：1为洗脱剂)分离后得到产物，产物为黄色固体，收率70％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.62(1h,d),8.55(1h,d),8.15(1h,d),8.01(1h,d),7.70-7.78(2h,m),7.61-7.65(1h,m),7.54(1h,t),7.20-7.22(2h,m),7.08(t,1h),6.91-6.95(m,1h),6.74(1h,d),4.68(2h,s),2.49(3h,s)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ:160.1,143.8,137.6,136.0,133.0,130.3,130.0,129.8,128.6,128.4,127.3,126.9,126.2,125.9,125.6,123.8,122.4,121.9,40.2,20.0。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
anal.calcd.forc21h17n：c,89.01；h,6.05；n,4.94；
found：c,89.02；h,6.06；n,4.95。
实施例5
6-(4-甲氧基苄基)菲啶的合成：
在室温(25℃)下，将反应溶剂4-甲氧基甲苯(2ml)和催化量的有机碱1，4-二氮杂二环(2，2，2)辛烷(dabco，0.03mmol，0.1equiv)加入到反应管中，对反应管连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应管中加入氧化剂二叔丁基过氧化氢(dtbp，0.75mmol，2.5equiv)、原料4-甲氧基甲苯(2ml)和原料2-异氰基联苯(0.3mmol，1equiv)，之后在油浴中120℃反应温度下搅拌24h，待反应结束后，直接旋掉反应溶剂，经柱层析(柱内填充300目硅胶，以石油醚和乙酸乙酯体积比40：1为洗脱剂)分离后得到产物，产物为黄色固体，收率68％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ：8.53(1h,d),8.46(1h,d),8.12(2h,2h),7.64-7.70(2h,m),7.55-7.58(1h,m),7.48-7.51(1h,m),7.14-7.16(2h,m),6.70(2h,d),6.70(2h,d),4.61(2h,s),3.64(3h,s)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ：160.5,158.1,133.3,131.2,130.4,129.8,129.5,128.7,127.3,126.7,125.4,124.0,122.4,122.0,114.0,55.2,42.2。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
anal.calcd.forc21h17no：c,84.25；h,5.72；n,4.68；o,5.34；
found：c,84.26；h,5.73；n,4.69；o,5.35。
实施例6
6-(4-氯苄基)菲啶的合成：
在室温(25℃)下，将反应溶剂4-氯甲苯(2ml)和催化量的有机碱1，4-二氮杂二环(2，2，2)辛烷(dabco，0.03mmol，0.1equiv)加入到反应管中，对反应管连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应管中加入氧化剂二叔丁基过氧化氢(dtbp，0.75mmol，2.5equiv)、原料4-氯甲苯(2ml)和原料2-异氰基联苯(0.3mmol，1equiv)，之后在油浴中120℃反应温度下搅拌24h，待反应结束后，直接旋掉反应溶剂，经柱层析(柱内填充300目硅胶，以石油醚和乙酸乙酯体积比40：1为洗脱剂)分离后得到产物，产物为黄色固体，收率70％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1hnmr(500mhz,d6-dmso)δ:8.61(1h,d),8.54(1h,d),8.18(1h,d),8.10(1h,d),7.72-7.79(2h,m),7.65(1h,t),7.58(1h,t),7.19-7.24(4h,m),4.70(2h,s)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ:159.5,137.5,133.2,132.0,130.4,129.8,129.8,128.7,127.3,126.7,125.1,123.8,122.4,121.9,42.2。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
anal.calcd.forc20h14cln：c,79.07；h,4.65；cl,11.67；n,4.61；
found：c,79.08；h,4.66；cl,11.68；n,4.62。
实施例7
6-(2,3,4,5,6-五氟苄基)菲啶的合成：
在室温(25℃)下，将反应溶剂2，3，4，5，6-五氟甲苯(2ml)和催化量的有机碱1，4-二氮杂二环(2，2，2)辛烷(dabco，0.03mmol，0.1equiv)加入到反应管中，对反应管连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应管中加入氧化剂二叔丁基过氧化氢(dtbp，0.75mmol，2.5equiv)、原料2，3，4，5，6-五氟甲苯(2ml)和原料2-异氰基联苯(0.3mmol，1equiv)，之后在油浴中120℃反应温度下搅拌24h，待反应结束后，直接旋掉反应溶剂，经柱层析(柱内填充300目硅胶，以石油醚和乙酸乙酯体积比40：1为洗脱剂)分离后得到产物，产物为黄色固体，收率75％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ：8.66(1h,d),8.51-8.54(1h,m),8.28(1h,d),7.92(1h,d),7.87(1h,t),7.74(1h,t),7.60-7.67(2h,m),4.76(2h,s)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13cnmr(1120mhz,cdcl3)δ：155.4,143.7,133.2,130.8,130.4,128.9,127.8,127.3,127.1,125.3,125.2,124.0,122.9,122.1,29.1。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
anal.calcd.forc20h10f5n：c,66.86；h,2.81；f,26.44；n,3.90；
found：c,66.87；h,2.82；f,26.45；n,3.91。
实施例8
6-(2-萘甲基)菲啶的合成：
在室温(25℃)下，将反应溶剂2-甲基萘(2ml)和催化量的有机碱1，4-二氮杂二环(2，2，2)辛烷(dabco，0.03mmol，0.1equiv)加入到反应管中，对反应管连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应管中加入氧化剂二叔丁基过氧化氢(dtbp，0.75mmol，2.5equiv)、原料2-甲基萘(2ml)和原料2-异氰基联苯(0.3mmol，1equiv)，之后在油浴中120℃反应温度下搅拌24h，待反应结束后，直接旋掉反应溶剂，经柱层析(柱内填充300目硅胶，以石油醚和乙酸乙酯体积比40：1为洗脱剂)分离后得到产物，产物为黄色固体，收率83％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ:8.61(1h,d),8.56(1h,d),8.22-8.25(2h,m),7.64-7.78(7h,m),7.53(1h,t),7.48(1h,d),7.37-7.39(2h,m),4.92(2h,s)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13cnmr(125mhz,cdcl3)δ:160.3,143.9,136.9,133.8,133.6,132.4,130.7,129.0,128.4,127.8,127.6,127.4,127.3,127.1,127.0,126.2,125.7,124.3,122.7,122.2,43.4。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
anal.calcd.forc24h17n：c,90.25；h,5.36；n,4.39；
found：c,90.26；h,5.37；n,4.40。
实施例9
6-(3，5-二甲基苄基)菲啶的合成：
在室温(25℃)下，将反应溶剂均三甲苯(2ml)和催化量的有机碱1，4-二氮杂二环(2，2，2)辛烷(dabco，0.03mmol，0.1equiv)加入到反应管中，对反应管连续进行3次抽气-充氮气操作，然后继续向反应管中加入氧化剂二叔丁基过氧化氢(dtbp，0.75mmol，2.5equiv)、原料均三甲苯(2ml)和原料2-异氰基联苯(0.3mmol，1equiv)，之后在油浴中120℃反应温度下搅拌24h，待反应结束后，直接旋掉反应溶剂，经柱层析(柱内填充300目硅胶，以石油醚和乙酸乙酯体积比40：1为洗脱剂)分离后得到产物，产物为黄色固体，收率87％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1hnmr(500mhz,d6-dmso)δ8.79(1h,dd),8.73(1h,dd),8.31(1h,d)；8.12(1h,d),7.85(1h,t),7,77(1h,t),7.68(2h,m),6.92(2h,s),6.74(1h,s),4.62(2h,s),2.12(6h,s)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ160.1,143.2,139.0,137.3,132.6,130.7,128.8,127.7,126.9,126.7,126.1,124.7,123.3,122.7,122.5,41.8,20.8。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
anal.calcd.forc22h19n：c,88.85；h,6.44；n,4.71；
found：c,88.86；h,6.45；n,4.72。
实施例10至实施例20
除将有机碱dabco分别替换为如下的碱外，以与具有最高产物产率的实施例1相同的方式分别实施实施例10至实施例20，所使用的碱和相应产物的收率如下表所示：
由上表可看出，当使用其它碱时，比如：有机碱1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、三乙胺、二乙胺、三乙醇胺、二乙醇胺以及无机碱中的强碱碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾和醋酸钠，均能发生反应，但是产率与dabco相比有明显的降低，这说明碱的合适选择对反应的产率有着显著的影响。
此外，经试验，当反应溶剂选用3-氯甲苯、4-溴甲苯或3-溴甲苯时，也均能发生反应，并且产物的产率都较高，至少都能达到70％以上，甚至更高。
由上述所有实施例可明显看出，在使用甲苯和2-异氰基联苯为原料，加入氧化剂和碱，在反应溶剂中通过自由基反应以高产率和高纯度得到了6-苄基菲啶类化合物，这为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
需要说明的是，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。