一种N‑ω‑硝基‑L‑精氨酸苄酯盐酸盐的合成方法与流程

本发明涉及N-ω-硝基-L-精氨酸苄酯盐酸盐的合方法。

背景技术：

现有的制备N-ω-硝基-L-精氨酸苄酯盐酸盐的合成方法一般为：第一步，Boc-Arg(NO₂)-OH悬浮于乙酸乙酯中。第二步，加入溴苄和三乙胺。第三步回流过夜。第四步，过滤处理得Boc-Arg(NO₂)-obzl固体。第五步，固体用HCl和二氯甲烷回流，处理得H-Arg(NO₂)-obzl.hcl 。此种方法合成条件比较苛刻，原料溴苄 刺激性非常大，不利于环保，后续的处理需要专业设备，步骤多成本高，也不利于大量生产。

技术实现要素：

本发明涉及N-ω-硝基-L-精氨酸苄酯盐酸盐的合成方法。主要解决了现有合成方法原料溴苄刺激性非常大，不利于环保，步骤多成本高，也不利于大量生产的技术问题。

本发明的技术方案：本发明涉及一种N-ω-硝基-L-精氨酸苄酯盐酸盐的合成方法，其特征是包括以下步骤：一，室温下将Boc-Arg(NO₂)-OH 悬浮于苯甲醇中；二，低温滴加SOCl₂；三，滴完保温5-8℃搅拌反应24-48小时；四，低温下加入甲醇和乙醚结晶；五，结晶用甲醇、乙醚精制得到最终产品。

所述第一步反应，Boc-Arg(NO₂)-OH:苯甲醇（m/v=1:5)；

所述第二步反应，Boc-Arg(NO₂)-OH与SOCl₂摩尔比= 1:3，滴加温度为5℃；

所述第四步反应，10℃下，加入甲醇和乙醚结晶，甲醇:苯甲醇（v/v=1:5），乙醚:苯甲醇（v/=1:1)；

所述第五步反应，结晶用甲醇溶解，结晶:甲醇（m/v=1:3），加乙醚结晶，乙醚:甲醇（v/v=3:1）。

本发明中一些常用的缩写有以下含义：

Boc-Arg(NO₂)-OH：N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸；H- Arg(NO₂)-obzl.hcl：N-ω-硝基-L-精氨酸苄酯盐酸盐； SOCl₂:氯化亚砜。

本发明的有益效果：本发明的原料成本较低，并且都很稳定，没有特殊的储存条件，有利于放大生产。在研究中意外发现，用氯化亚砜替代溴苄，不仅解决了溴苄刺激性气味且不易处理的环保问题，而且整个生产过程所用溶剂量比较少，可明显降低生产以及后续处理成本。虽然氯化亚砜在反应的过程中会释放出酸性气体，但是这种气体只需要一个通用的酸性气体淋洗装置就能解决。

附图说明

图1为本发明产品红外图谱。

图2为本发明产品核磁图谱。

具体实施方式

以下参照实例对本发明作进一步的详细描述，但本发明不限这些具体实例。

实施例1

a.在室温下将100g Boc-Arg(NO₂)-OH （319.3 313.19nmol）悬浮500ml 苯甲醇中；

b.在5℃下滴加 111.78g SOCl₂（118.97 939.57nmol）；

C.保温5-8℃搅拌反应48小时；

d.10℃下，加入甲醇100ml,乙醚500ml搅拌结晶，烘干得粗品108.55g H- Arg(NO₂)-obzl.hcl；

e.固体用325.65ml甲醇加热溶解，冷却后加976.95ml乙醚结晶；

过滤烘干得精品80g 率73.7% 。经红外、核磁确认结构正确，见图1、图2。

实施例2

a.在室温下将100g Boc-Arg(NO₂)-OH（319.3 313.19nmol）悬浮500ml 苯甲醇中；

b.在0℃下滴加 74.52g SOCl₂（118.97 626.38nmol）；

c.保温5-8℃搅拌反应48小时；

d.10℃下，加入甲醇100ml,乙醚500ml搅拌结晶，烘干得粗品90g H- Arg(NO₂)-obzl.hcl；

e.固体用270ml甲醇加热溶解，冷却后加810ml乙醚结晶；

过滤烘干得精品50g 得率46% 。经红外、核磁确认结构正确，见图1、图2。

实施例3

a.在室温下将100g Boc-Arg(NO₂)-OH（319.3 313.19nmol）悬浮500ml 苯甲醇中；

b.在5℃下滴加 111.78g SOCl₂（118.97 939.57nmol）；

c.保温5-8℃搅拌反应24小时；

d.10℃下，加入甲醇100ml,乙醚500ml搅拌结晶，烘干得粗品95g h-arg(no2)-obzl.hcl

e.固体用285ml甲醇加热溶解，冷却后加855ml乙醚结晶

过滤烘干得精品68g 得率62.6%。经红外、核磁确认结构正确，见图1、图2。

实施例4

a.在室温下将100g Boc-Arg(NO₂)-OH（319.3 313.19nmol）悬浮500ml 苯甲醇中；

b.在5℃下滴加 111.78g SOCl₂（118.97 939.57nmol）；

c.保温5-8℃搅拌反应36小时；

d.10℃下，加入甲醇100ml,乙醚500ml搅拌结晶，烘干得粗品105g H- Arg(NO₂)-obzl.hcl；

e.固体用210ml甲醇加热溶解，冷却后加630ml乙醚结晶；

过滤烘干得精品70g 得率64.49% 。经红外、核磁确认结构正确，见图1、图2。