专利名称：一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，尤其涉及一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法。
背景技术：
阿折地平(Azclnidipine)是一种新型二氢吡啶类药物，由日本Sankyo和Ube Industries公司共同研制开发，2003年2月M日以商品名hclnidipine首次被批准在其国内上市，是用于治疗高血压的钙通道阻滞剂，目前已在世界十几个国家上市。是一种很有前景的抗高血压药物，其作用更具特异性，临床上广泛用于轻症或中症原发性高血压、肾障碍伴高血压以及重症高血压等的降压，具有很好的市场前景。2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯都是阿折地平合成中的关键中间体之一。目前，有关2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法的报道很多，在公开的合成工艺中，根据文献报道(朱淬砺，《药物合成反应》，北京化学工业出版社，1982.)将间硝基苯甲醛用甲苯溶解后，加入乙酰乙酸异丙酯与催化剂乙酸哌啶，室温搅拌4h，反应混和物依次用 10%氢氧化钠溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，异丙醇重结晶，干燥，收率为M%， mp:92 95°C (文献mp:94°C)。这种方法所用溶剂甲苯价格昂贵，且毒性较大；此反应收率也较低；并且本方法操作稍嫌繁琐，为工业化生产带来了不便。根据文献(Takashi K, Teruhiko I， Shigeyoshi N. Novel 2-Amino—l， 4-dihydropyridine Calciun Antagonists II [J]. Chem. Pharm. Bull. 1995, 43 (5): 797117.)的报道在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的四口烧瓶中加3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯，溶于异丙醇中(含催化剂乙酸哌啶)。在50-55°C下搅拌lh。将反应液冷却至室温后放置过夜，过滤所得晶体即为产品，收率不理想，间接提高了工业化生产成本。
发明内容
针对现有技术中2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法存在的上述不足和缺陷，本发明的目的是提供了一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，所述制备方法工艺简便，原料价廉易得，收率高，并且毒性小，适合工业化生产。为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现
一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，它以摩尔比为1:2 2:1的乙酸和哌啶的混合物为催化剂，以有机溶剂为溶剂，在60°C 100°C的条件下，3-硝基苯甲醛与乙酰乙酸异丙酯以摩尔比为1:1. 1 1. 1:1的用量缩合反应2 8小时，反应完成后过滤，滤液在80°C下真空浓缩至2/3 3/4体积后，搅拌条件下冷却到_5°C 5°C下结晶过夜，经重结晶后得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯。对技术方案的进一步改进所述乙酸和哌啶的优选摩尔比为1:1。对技术方案的进一步改进所述有机溶剂为异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、四氢呋喃、苯、甲苯、乙醇、二甲苯、氯仿中的一种或几种的混合物。
对技术方案的进一步改进所述溶剂优选为异丙醇。对技术方案的进一步改进反应温度优选为80°C。对技术方案的进一步改进反应时间优选为4小时。对技术方案的进一步改进结晶过夜的优选温度为0°C。对技术方案的进一步改进过滤得到的晶体用异丙醇重结晶。与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是
1、本发明使用乙酸和哌啶的混合物为催化剂，优选使用摩尔比为1:1的乙酸和哌啶的混合物，在此条件下，乙酸和哌啶完全反应成盐，可以高效的与反应物结合生成2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯，本发明的反应时间为2 8小时，高效液相检测显示反应4小时后产物浓度最高，大大的缩短了反应时间。2、本发明以异丙醇为反应溶剂，异丙醇较甲苯毒性更小，并更能提高产品收率和纯度。3、本发明在80°C的条件下经缩合反应制备2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯， 此时催化剂的催化速率最高，反应较为迅速并彻底，可以很好的提高收率。4、本发明中滤液在80°C条件下真空浓缩至2/3 3/4体积后，搅拌条件下冷却到 0°c下结晶过夜，更利于提高收率，节省成本。5、本发明未采用柱色谱分离的精制方法，工艺易于操作，原料价廉易得，适于工业
化生产。结合附图阅读本发明的具体实施方式
后，本发明的其他特点和优点将变得更加清林疋。
图1是本发明实施例1中液相检测反应物的实验结果。
具体实施例方式下面结合附图和具体实施方式
对本发明的技术方案作进一步详细的说明。实施例1
本发明所述的2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法包括以下步骤 在IOOOml的反应瓶中分别加入151g (Imol) 3-硝基苯甲醛、500ml异丙醇，室温搅拌均勻后加入156g(l. lmol)乙酰乙酸异丙酯，再加入3g乙酸、6. 6g哌啶，在80°C条件下搅拌反应，用液相追踪。反应结束后，趁热过滤(抽滤)，滤液下真空浓缩至2/3 3/4体积后，在搅拌条件下冷却到0°C以下结晶过夜。抽滤，用少量异丙醇洗涤所得固体。在40 50°C条件下烘干(2小时)。用异丙醇重结晶后收得267. 9g产物，收率为91. 4%，mp :92. 5 94. 8°C。 检测结果如图1所示经4h后反应到终点，反应后1- 基本没有变化。液相检测反应产物 (t=8. 607min)的纯度可达到 97. 89%。3-硝基苯甲醛与乙酰乙酸异丙酯缩合反应得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的反应式如下
权利要求
1.一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于它以摩尔比为 1 2 2:1的乙酸和哌啶的混合物为催化剂，以有机溶剂为溶剂，在60°C 100°C的条件下， 3-硝基苯甲醛与乙酰乙酸异丙酯以摩尔比为1:1. 1 1. 1:1的用量缩合反应2 8小时， 反应完成后过滤，滤液在80°C下真空浓缩至2/3 3/4体积后，搅拌条件下冷却到_5°C 5°C下结晶过夜，经重结晶后得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯。
2.根据权利要求1所述的一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于所述乙酸和哌啶的优选摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、四氢呋喃、苯、甲苯、乙醇、二甲苯、氯仿中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求3所述的一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于所述溶剂优选为异丙醇。
5.根据权利要求1所述的一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于反应温度优选为80°C。
6.根据权利要求1所述的一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于反应时间优选为4小时。
7.根据权利要求1所述的一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于结晶过夜的优选温度为0°C。
8.根据权利要求1所述的一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于过滤得到的晶体用异丙醇重结晶。
全文摘要
本发明提供了一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，以3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯为起始原料，以有机溶剂为溶剂，在催化剂乙酸和哌啶的存在下缩合反应2-8小时，滤液在80℃下真空浓缩至2/3～3/4体积后，搅拌条件下冷却到-5℃～5℃下结晶过夜，过滤后用异丙醇重结晶，最后得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯。本发明缩短了反应时间；以异丙醇为反应溶剂，异丙醇较甲苯毒性更小，并更能提高产品收率和纯度；催化剂的催化速率很高，反应较为迅速并彻底，可以很好的提高收率；本发明提高了收率，节省成本；未采用柱色谱分离的精制方法，工艺易于操作，原料价廉易得，适于工业化生产。
文档编号C07C201/16GK102491902SQ201110389598
公开日2012年6月13日 申请日期2011年11月30日 优先权日2011年11月30日
发明者于华芝, 任晓飞, 李延顺, 毕文慧, 鲁大东, 黄清华 申请人:青岛黄海制药有限责任公司