专利名称：取代的2－硝基胍衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种取代的2-硝基胍衍生物的新的制备方法。
已知可以在单取代2-硝基胍中引入一个另外的取代基(例如通过烷基化)制备1，3-二取代2-硝基胍(参见例如EP专利申请0375907，0376279和0383091)。由于在这类反应中用作原料的单取代2-硝基胍中存在三个可反应的氢原子，因而迄今为止提出的这类取代反应常常缺乏选择性，并产生所不希望的取代产物。在所提到的EP专利申请中，描述了通过单取代硝基异硫脲与伯胺反应裂解出硫醇来制备1，3-二取代2-硝基胍。然而，这种在已知方法中用作原料的含有烷硫基离去基团的硝基异硫脲化合物是很难得到的。另外，EP-A-0483062还描述了一种通过水解六氢三嗪制备式(I)化合物的方法。
已表明，上述制备式(I)化合物的方法不能满足对化学生产方法提出的例如可用性、毒性、储存稳定性和原料及助剂的纯度、反应时间、能耗及工艺的体积产率、副产物和废物的数量及回收以及终产物的纯度和产率等方面的要求。所以还存在提供一种更好的制备这种化合物的方法的需求。现已令人惊奇地发现，本发明的方法可以在更高的程度上满足这些要求。
因而，本发明的任务是提供一种由易得的原料来制备1-单取代和1，3-二取代的2-硝基胍的更好的方法，该反应有针对性地产生1，3-二取代而不会形成大量不希望的副产物。
本发明的主题是a)制备游离形式或盐形式的下式化合物和必要时其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体的方法，
式中，R1表示氢或C1-C4-烷基；R2表示氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或者一个-CH2B残基；Het表示一个未取代或者一个按照其环系取代可能性一至五次由选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷氧基、环丙基、卤代环丙基、C2-C3-链烯基、C2-C3-炔基、C2-C3-卤代链烯基和C2-C3-卤代炔基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-卤代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、卤代烯丙氧基、卤代烯丙硫基、氰基和硝基的取代基取代的芳族或非芳族、单环或双环的杂环残基；和B 表示苯基、3-吡啶基或者噻唑基，其必要时可以由一至三个选自C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、环丙基、卤代环丙基、C2-C3-链烯基、C2-C3-炔基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-卤代链烯基、C2-C3-卤代炔基、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-卤代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、卤代烯丙氧基、卤代烯丙硫基、卤素、氰基和硝基的取代基所取代；其特征在于，使游离形式或盐形式的式(IIa)化合物或者式(IIb)化合物及必要时其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体水解，Q-A-Q (IIa)式中A表示一个直接的键或者一个有机残基；
式中U表示一个有机残基；且在化合物(IIa)和(IIb)中Q表示
R1、R2和Het与上述式(I)中所给含义相同。
式(I)化合物可以作为E/Z异构体存在，例如下述两种异构体形式
和
因此，式(I)化合物在上下文中必要时也可理解成相应的E/Z异构体，即使后者在各种情况下没有特别提及也一样。
式(I)化合物可以部分地作为互变异构体存在。因此，式(I)化合物在上下文中必要时也可理解成相应的互变异构体，即使后者在各种情况下没有特别提及也一样。
式(I)化合物和必要时的E/Z异构体和互变异构体可以作为盐存在。例如至少具有一个碱性中心的式(I)化合物可以形成一个酸加成盐。这可以举例来说与强无机酸像矿物酸例如硫酸、磷酸或者氢卤酸形成，与强有机羧酸像必要时例如由卤素取代的C1-C4-链烷羧酸例如醋酸、像必要时不饱和的二羧酸例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸或邻苯二甲酸、像羟基羧酸例如抗坏血酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或者柠檬酸、或者像苯甲酸形成，或者与有机磺酸像必要时例如由卤素取代的C1-C4-链烷或芳基磺酸例如甲磺酸、三氟甲磺酸或对甲苯磺酸形成。式(I)化合物与上述酸的盐优选在反应混合物后处理时得到。
具有至少一个酸性基团的式(I)化合物还可以与碱形成盐。适合与碱形成的盐例如为金属盐，像碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐，或者与氨或一种有机胺像吗啉、哌啶、吡咯烷、一种单、二或三低级烷基胺例如乙基、二乙基、三乙基或二甲基丙基胺、或者一种单、二或三羟基低级烷基胺例如单、二或三乙醇胺形成的盐。另外，必要时还可以相应地形成内盐。本发明优选形成对农业化学有利的盐。在上下文中游离的式(I)化合物必要时也可理解成相应的盐，或者盐也可以理解成游离的式(I)化合物。这对式(I)化合物的E/Z异构体和互变异构体及其盐也相应有效。优选的是游离形式。
对游离的式(I)化合物或E/Z异构体和互变异构体及其盐所述的对式(IIa)和(IIb)化合物以及对下述式(IIIa)和(IIIb)化合物也适用。
在式(I)、(IIa)、(IIb)和下述式(IIIa)和(IIIb)化合物的定义中，具体的一般概念解释如下作为取代基考虑的卤素原子既包括氟和氯，也包括溴和碘，其中氟、氯和溴是优选的，特别是氯。在此卤素是独立的取代基，或者是取代基的一部分，例如在卤代烷基、卤代烷硫基、卤代烷氧基、卤代环烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、卤代烯丙氧基或卤代烯丙硫基中。作为取代基考虑的烷基、烷硫基、链烯基、链炔基和烷氧基残基可以是直链或带支链的。这些烷基的例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。适合的烷氧基残基可以例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基及其异构体。烷硫基例如可以是甲硫基、乙硫基、异丙硫基、丙硫基或者异构丁硫基。如果作为取代基考虑的烷基、烷氧基、链烯基、链炔基或环烷基基团被卤素所取代，则它们可以是仅仅部分取代，也可以是全卤代的。其中上述定义对卤素、烷基和烷氧基是适用的。这组烷基成员的例子有一至三次由氟、氯和/或溴取代的甲基例如CHF2或CF3；一至五次由氟、氯和/或溴取代的乙基例如CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；一至七次由氟、氯和/或溴取代的丙基或异丙基例如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2；一至九次由氟、氯和/或溴取代的丁基或其异构体之一例如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3；2-氯代环丙基或2，2-二氟环丙基；2，2-二氟乙烯基、2，2-二氯乙烯基、2-氯代烷基、2，3-二氯乙烯基或2，3-二溴乙烯基。
如果所定义的烷基、烷氧基或环烷基由其它取代基所取代，则它们可以一或多次由所列举的相同或不同的取代基所取代。在这些取代的基团中优选存在一或两个其它的取代基。可以考虑的环烷基残基例如是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。链烯基和链炔基含有一个不饱和的碳-碳键。典型的代表是烯丙基、甲代烯丙基或炔丙基，但也可以是乙烯基和乙炔基。烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基或炔丙硫基中的双键或三键与杂原子(O或S)的连接位置之间优选通过一个饱和的碳原子分开。
如同上述烷基、链烯基和链炔基一样，下面定义的亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以是直链或带支链的。其例子有-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)-H-和-C(CH3)H-C(CH3)H-。后面例举的亚烷基、亚烯基、亚炔基、环亚烷基、亚芳基或亚杂环基是必要时以与上述烷基、链烯基和链炔基相同的方式取代的。
芳基或亚芳基表示苯基或萘基，或者亚苯基或亚萘基，特别是苯基或亚苯基。
在本发明中作为Het表示的杂芳基优选含有一至三个选自N、O或S的杂原子的5至7元芳族或非芳族环。优选芳族5和6元环，其含有一个氮原子作为杂原子，必要时还含有一个另外的杂原子，优选氮、氧或硫，特别是氮。
出人预料地发现，本发明的方法有可能满足开头所述的要求。
本发明的水解方法既可以在酸性也可以在碱性介质中进行。酸性范围是pH值为6或以下，优选1至3。碱性范围为pH值大于7至12，特别优选8至12，尤其是8至10。反应在常压和0至120℃温度下进行，优选20至80℃。
反应在一种对反应物惰性的溶剂或稀释剂中进行。醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇以及特别是水特别适合作为溶剂。其它适合的溶剂还有例如醚像四氢呋喃和二噁烷以及其它不影响反应的溶剂。溶剂也可以作为混合物使用。优选在含水介质或者在水和醇的混合液中水解式(II)的化合物。
用于进行本发明的酸优选无机酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸，有机羧酸，例如必要时由卤素取代的C1-C4-链烷羧酸如醋酸，必要时不饱和的二羧酸例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸或邻苯二甲酸，羟基羧酸例如抗坏血酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或者柠檬酸、或者苯甲酸，或者有机磺酸例如必要时由卤素取代的C1-C4-链烷或芳基磺酸例如甲磺酸或对甲苯磺酸。
用于进行本发明的碱优选碱金属和碱土金属的氢氧化物，如NaOH和KOH；碳酸盐如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3；磷酸盐如Na3PO4、Na2HPO4；醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；有机胺如吗啉、哌啶、吡咯烷、一种单、二或三低级烷基胺例如乙基、二乙基、三乙基或二甲基丙基胺、或者一种单、二或三羟基低级烷基胺例如单、二或三乙醇胺，或者二烷基苯胺如N，N-二甲基或N，N-二乙基苯胺；以及有机酸的盐如醋酸钠、醋酸钾或苯甲酸钠；或者其混合物，例如醋酸盐或磷酸盐缓冲液。
特别优选的反应条件可以由实施例选取。
本发明的方法优选用于制备其中杂环残基Het不饱和并经一个作为环单元的碳原子与基体相连接的式(I)化合物。残基Het特别优选吡啶基、噻唑基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、N-氧代吡啶并(N-Oxido-pyridinio)、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吗啉基、哌啶基、吡啶基和吡嗪基；特别是吡啶基、噻唑基、四氢呋喃基和N-氧代吡啶并；非常优选的是3-吡啶基、2-卤代吡啶-5-基、2，3-二卤代吡啶-5-基、2-卤代噻唑-5-基、四氢呋喃-3-基、2-甲基-四氢呋喃-4-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代-2-卤代吡啶-5-基和1-氧代-2，3-二卤代吡啶-5-基。
同样，杂环Het优选携带一至三个选自卤素、C1-C3-烷基、各含有1至7个卤素原子的C1-C3-卤代烷基和C1-C3-卤代烷氧基和C1-C3-烷氧基，特别优选氯和甲基。
另外，在优选制备的本发明式(I)化合物中，残基B表示苯基、吡啶基或噻唑基，它们可以是未取代或者由选自卤素、C1-C3-烷基、各含有1至7个卤素原子的C1-C3-卤代烷基和C1-C3-卤代烷氧基和C1-C3-烷氧基的一至两个取代基所取代。
在本发明要制备的式(I)化合物中，推荐下述化合物，其中R1表示氢；R2表示氢、C1-C3-烷基或环丙基；特别是氢、甲基、乙基或环丙基；尤其是甲基；和Het 表示吡啶基、1-氧代吡啶基、四氢呋喃基、噻唑基或者一个一至三次由选自卤素、C1-C3-烷基、各含有1至7个卤原子的C1-C3-卤代烷基以及C1-C3-卤代烷氧基和C1-C3-烷氧基的取代基取代的吡啶基、1-氧代吡啶并(1-Oxidopyridinio)、四氢呋喃基或噻唑基；特别是2-氯代吡啶-5-基、四氢呋喃-3-基、2-甲基-四氢呋喃-4-基或2-氯代噻唑-5-基。
一方面，实施本发明的方法时，在优选使用的式(IIa)化合物中，A表示直链或带支链的C2-C20-亚烷基、C2-C20-亚烯基、C2-C20-亚炔基、C3-C12-环亚烷基、亚芳基或亚杂环基；其中基团C2-C20-亚烷基、C2-C20-亚烯基、C2-C20-亚炔基、C3-C12-环亚烷基、亚芳基和亚杂环基必要时可以一或多次相互独立地被取代，且基团C2-C20-亚烷基、C2-C20-亚烯基和C2-C20-亚炔基必要时可以相互独立地被O、N-H或N-C1-C12-烷基、C3-C9-环亚烷基、亚芳基或亚杂环基一或多次所中断；或者表示一个-D1-D2-D3-基团，其中D1和D3相互独立地表示必要时取代的C3-C12-环亚烷基或亚芳基和D2表示C2-C20-亚烷基、C2-C20-亚烯基、C2-C20-亚炔基、O、N-H或N-C1-C12-烷基。
非常特别优选的桥单元A是C2-C12-亚烷基、由一或两个亚苯基、环亚己基或亚哌嗪基中断的C2-C12-亚烷基；环亚己基或亚苯基；或者一个-D1-D2-D3-基团，其中D1和D3表示亚苯基或亚双环己基和D2表示O或C2-C4-亚烷基；特别是A表示C2-C4-亚烷基。
另一方面，实施本发明的方法时，在优选作为原料使用的式(IIb)化合物中，U表示芳基、杂环基、C3-C12-环烷基或者基团
其中，A1、A2和A3相互独立地表示与上述式(IIa)中A相同的含义，和X表示N或CH。
式(IIa)和(IIb)化合物中的杂环基A和U优选是一个芳族或非芳族三至十元环。如果环A和U是芳族环，则其优选为相同的环，如前面对Het所定义的那样。A和U表示的非芳族杂环特别是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基和二氧戊环基。
A1、A2和A3非常特别优选相互独立地表示C2-C4-亚烷基，尤其是亚乙基。
本发明的另一个主题是b)式(IIa)和(IIb)化合物的一种制备方法，其特征在于，使以游离形式或盐形式存在的式T-A-T (IIIa) 或
的一种化合物和必要时其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体，式中A和U的含义与式(IIa)和(IIb)中所给含义相同，T代表
其中R2含义与式(I)中所给含义相同，在制备式(IIIa)化合物时与两当量，在制备式(IIIb)化合物时与三当量式(IV)化合物优选在一种碱存在下反应，
式(IV)是已知的或者可以类似于已知方法制备，其中R1和Het的含义与式(I)中所给的定义相同，Y表示离去基团。
在所述操作方式的范围内可以作为离去基团Y考虑的例子有卤素，优选氯、溴或碘，特别是氯，或者磺酸酯，例如烷基磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
b)所述的工艺步骤可以在优选非质子传递溶剂或稀释剂存在下优选于常压或稍高压力下进行。合适的溶剂或稀释剂例如可以是醚和醚类化合物，如二乙醚、二丙醚、二丁醚、二噁烷、二甲氧基乙烷和四氢呋喃；脂族、芳族以及卤代烃，特别是苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳和氯苯；腈类，如乙腈或丙腈；二甲亚砜或者二甲基甲酰胺以及这些溶剂的混合物。该工艺步骤通常优选在一种碱存在下于-20℃至+140℃，优选0℃至+120℃进行。合适的碱例如是碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾。还有氢化物，如氢化钠、氢化钾和氢化钙也可以作为碱使用。必要时反应可以在一种催化剂例如氯化铯存在下进行。
本发明的另一个主题是c)式(IIIa)和(IIIb)化合物的一种制备方法，其特征在于，使以游离形式或盐形式存在的式H2N-A-NH2(Va) 或
的一种化合物和必要时E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体，其中A和U的含义与式(IIa)和(IIb)中所给的定义相同，并且它们是已知的或可以类似于已知的方法制备，在制备式(IIIa)化合物时与两当量，在制备式(IIIb)化合物时与三当量式(VI)化合物在过量甲醛或低聚甲醛存在下反应，
式(VI)化合物也是已知的或者可以类似于已知方法制备，其中R2的含义与式(I)中所给的定义相同。
c)所述的制备式(III)化合物的方法可以在一种惰性溶剂存在下优选于常压下，必要时也可以在高压下进行，其反应温度为0℃至+140℃，优选+20℃至+120℃。合适的溶剂特别是醇，如甲醇、乙醇和丙醇，以及水。其它合适的溶剂例如可以是芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯；醚如四氢呋喃、二噁烷和二乙醚；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和氯苯以及其它不影响该反应的溶剂。这些溶剂也可以作为混合物使用。必要时可以在添加一种酸催化剂例如HCl、H2SO4或一种磺酸如对甲苯磺酸的条件下操作。形成的反应水必要时可以借助于水分离器或者通过添加分子筛分离出去。
本发明的另一个主题是d)一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，使式(Va)或(Vb)的一种化合物通过与式(VI)的一种化合物和甲醛或低聚甲醛反应而转化成一种式(IIIa)或(IIIb)的化合物；使式(IIIa)或(IIIb)化合物与(IV)的一种化合物反应转化成一种式(IIa)或(IIb)的化合物，并水解式(IIa)或(IIb)的化合物。
本发明的其它主题是以游离式或盐形式存在的式(IIa)、(IIb)、(IIIa)和(IIIb)的化合物和必要时其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体以及它们在制备式(I)化合物中的应用。
b)至d)工艺步骤特别优选的实施方式可以由实施例得到。
本发明制备的式(I)化合物是已知的。它们是很有价值的杀害虫化学物质，具有有利的温血动物、鱼类和植物耐受性。式(I)化合物特别适用于消灭在农业的作物和观赏植物特别是棉花、蔬菜和果树种植中，在林业、仓储和材料保护以及卫生领域尤其是家庭和经济动物中出现的昆虫和蛛形纲动物。该化合物尤其对吮吸植物的昆虫特别是蚜虫和蝉有效。
实施例H1.1制备下式的化合物
使一种由3.0g 1-甲基-2-硝基胍、0.85g 1，2-二氨基乙烷、15ml二噁烷和5.7ml 37％的甲醛水溶液形成的混合物在室温下加热到50℃，并在该温度下搅拌4小时。然后在真空下蒸发该混合物至干，残留物在二乙醚中搅拌，通过过滤分离出标题化合物。熔点为222-223℃(化合物1.1)。
实施例H1.2制备下式的化合物
使一种由1.8g 1-甲基-2-硝基胍、1.35g低聚甲醛和0.78g 1，5-二氨基-3-氧杂戊烷在20ml甲苯和20ml二噁烷中形成的混合物在室温下与两滴37％的HCl水溶液混合，加热到回流温度，并在该温度下搅拌6小时。然后在真空下蒸发该混合物至干，残留物在二乙醚中搅拌，通过过滤分离出标题化合物(化合物1.15)。
实施例H1.3制备下式的化合物
使一种由8.0g 1-甲基-2-硝基胍和3.0g 1，4-二氨基丁烷在25ml乙醇中形成的混合物在室温下与25ml 37％的甲醛水溶液混合，加热到50℃，并在该温度下搅拌16小时。然后在真空下蒸发该混合物至干，残留物在乙醇中搅拌。得到熔点为232-234℃的标题化合物(化合物1.4)。
实施例H1.4制备下式的化合物
使一种由6.0g 1-甲基-2-硝基胍和5.4g 4，9-二氧杂-1，12-二氨基十二烷在25ml乙醇中形成的混合物在室温下与19ml 37％的甲醛水溶液混合，加热到50℃，并在该温度下搅拌16小时。然后使混合物冷却到5℃，过滤并用少量乙醇洗涤残留物。得到熔点为140-143℃的标题化合物(化合物1.14)。
实施例H1.5类似于实施例H1.1至H1.4所述的操作方式也可以得到下面表1所列的化合物。表1下式化合物
序号 A 物理数据1.1 -(CH2)2- 熔点.222-223℃1.2 -CH(CH3)-CH2-1.3 -(CH2)3-1.4 -(CH2)4- 熔点.232-234℃1.5 -(CH2)5-1.6 -(CH2)6-1.7 -(CH2)7-1.8 -(CH2)8-
序号 A 物理数据1.9 -(CH2)9-1.10 -(CH2)10-1.11 -(CH2)12-1.12 -CH2-C(CH3)2-CH2-1.13 -CH2-CH(OH)-CH2-1.14 -(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3- 熔点.140-143℃1.15 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-1.16 -CH2-CH(CH3)-(CH2)3-1.17 -(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-1.18 -(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-1.19 -(CH2)3-N(CH3)-(CH2)3-1.20
1.21
1.22
1.23
1.24
1.25
1.26
序号 A 物理数据1.27
1.28
1.29
1.30
实施例H2.1制备下式的化合物
使一种由2.4g 1-甲基-2-硝基胍和1.0g三(2-氨基乙基)胺在50ml乙醇中形成的混合物在室温下与30ml 37％的甲醛水溶液混合，加热到50℃，并在该温度下搅拌16小时。然后在真空下蒸发该混合物至干，残留物在二乙醚/乙酸乙酯(1∶1)中搅拌，通过过滤分离出标题化合物(化合物2.1)。
实施例H2.2类似于实施例H2.1的操作方式可以得到下表2所列的化合物。
表2下式化合物
序号A1A2A3X 物理数据2.1.-(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- N2.2.-(CH2)3-CH2- -(CH2)4CH实施例H3.1制备下式的化合物
使一种由2.0g实施例H1.1得到的产物、1.6g 2-氯-5-氯甲基吡啶和2.8g碳酸钾在20ml二甲基甲酰胺中形成的混合物在90℃搅拌9小时。然后过滤反应混合物，在真空下浓缩滤液，使残留物吸收在100ml二氯甲烷中。用50ml水和50ml饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥并蒸发该混合物至干。残留物在二乙醚中搅拌，通过过滤分离出标题化合物(化合物10.B.1)。
实施例H3.2制备下式的化合物
使一种由3.7g实施例H1.3得到的化合物、3.2g 2-氯-5-氯甲基吡啶和5.5g碳酸钾在20ml二甲基甲酰胺中形成的混合物在55℃搅拌16小时。然后过滤反应混合物，在真空下浓缩滤液，残留物在甲醇中搅拌并过滤。得到一种熔点为178-180℃的标题化合物(化合物10.B.4)。
实施例H3.3制备下式的化合物
使一种由4.9g实施例H1.4得到的化合物、3.24g 2-氯-5-氯甲基吡啶和5.5g碳酸钾在20ml二甲基甲酰胺中形成的混合物在55℃搅拌16小时。然后过滤反应混合物，在真空下浓缩滤液，残留物在用乙酸甲酯/甲醇(2∶1)作洗脱剂的硅胶上提纯。得到一种熔点为70-72℃的标题化合物(化合物10.B.14)。
实施例H3.4制备下式的化合物
使一种由2.0g实施例H1.1得到的化合物、1.95g 2-氯-5-氯甲基噻唑、4.0g碳酸钾和1.53g 18-冠醚-6(1，5，7，10，13，16-六氧杂环十八烷)在20ml四氢呋喃中形成的混合物在50℃搅拌24小时。然后过滤反应混合物，在真空下浓缩滤液，残留物在用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脱剂的硅胶上提纯。得到一种熔点为175-178℃的标题化合物(化合物3.B.1)。
实施例H3.5类似于实施例H3.1至H3.4的操作方式也可以得到下表3至26中所列出的化合物。
表B式(IIc)的化合物
序号 AB.1 -(CH2)2-B.2 -CH(CH3)-CH2-B.3 -(CH2)3-B.4 -(CH2)4-B.5 -(CH2)5-B.6 -(CH2)6-B.7 -(CH2)7-B.8 -(CH2)8-B.9 -(CH2)9-B.10 -(CH2)10-B.11 -(CH2)12-B.12 -CH2-C(CH3)2-CH2-B.13 -CH2-CH(OH)-CH2-B.14 -(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-B.15 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-B.16 -CH2-CH(CH3)-(CH2)3-B.17 -(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-B.18 -(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-B.19 -(CH2)3-N(CH3)-(CH2)3-B.20
B.21
序号 AB.22
B.23
B.24
B.25
B.26
B.27
B.28
B.29
B.30
表3通式(IIc)的化合物，式中Het表示
A表示表B中相应的一行。
化合物3.B.01熔点为175-178℃。
表4通式(IIc)的化合物，式中Het表示
A表示表B中相应的一行。
表5通式(IIc)的化合物，式中Het表示
A表示表B中相应的一行。
表6通式(IIc)的化合物，式中Het表示
A表示表B中相应的一行。
表7通式(IIc)的化合物，式中Het表示2-甲基-四氢呋喃-4-基，A表示表B中相应的一行。
表8通式(IIc)的化合物，式中Het表示四氢呋喃-3-基，A表示表B中相应的一行。
表9通式(IIc)的化合物，式中Het表示
A表示表B中相应的一行。
表10通式(IIc)的化合物，式中Het表示
A表示表B中相应的一行。
化合物10.B.04熔点为178-180℃。
化合物10.B.14熔点为70-72℃。
表11通式(IIc)的化合物，式中Het表示吡啶-3-基，A表示表B中相应的一行。
表12通式(IIc)的化合物，式中Het表示
A表示表B中相应的一行。
表13通式(IIc)的化合物，式中Het表示
A表示表B中相应的一行。
表14通式(IIc)的化合物，式中Het表示2，3-二氯吡啶-5-基，A表示表B中相应的一行。
表C通式(IId)的化合物
序号A1A2A3XC.1 -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- NC.2 -(CH2)3-CH2- -(CH2)4CH表15通式(IId)的化合物，式中Het表示
A1、A2、A3和X表示表C中相应的一行。
表16通式(IId)的化合物，式中Het表示
A1、A2、A3和X表示表C中相应的一行。
表17通式(IId)的化合物，式中Het表示
A1、A2、A3和X表示表C中相应的一行。
表18通式(IId)的化合物，式中Het表示
A1、A2、A3和X表示表C中相应的一行。
表19通式(IId)的化合物，式中Het表示2-甲基-四氢呋喃-4-基，A1、A2、A3和X表示表C中相应的一行。
表20通式(IId)的化合物，式中Het表示3-四氢呋喃基，A1、A2、A3和X表示表C中相应的一行。
表21通式(IId)的化合物，式中Het表示
A1、A2、A3和X表示表C中相应的一行。
表22通式(IId)的化合物，式中Het表示2-氯-吡啶-5-基，A1、A2、A3和X表示表C中相应的一行。
表23通式(IId)的化合物，式中Het表示3-吡啶基，A1、A2、A3和X表示表C中相应的一行。
表24通式(IId)的化合物，式中Het表示
A1、A2、A3和X表示表C中相应的一行。
表25通式(IId)的化合物，式中Het表示
A1、A2、A3和X表示表C中相应的一行。
表26通式(IId)的化合物，式中Het表示2，3-二氯吡啶-5-基，A1、A2、A3和X表示表C中相应的一行。
实施例4.1制备下式的化合物
使1.2g实施例H3.1得到的化合物与10ml甲醇和10ml 1n的盐酸一起在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干，残留物在用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脱剂的硅胶上提纯。得到一种熔点为147-149℃的标题化合物(化合物27.6)。
实施例4.2制备下式的化合物
使1.2g实施例H3.4得到的化合物与3.3ml甲醇和3.3ml 1n的盐酸一起在50℃搅拌40小时。将反应混合物浓缩至干，残留物在甲醇中重结晶。得到一种熔点为170-172℃的标题化合物(化合物27.1)。
实施例H4.3类似于实施例4.1和4.2的操作方式也可以得到下列表27中所列出的化合物。
表27通式(I)的化合物
序号 Het 物理数据27.1
熔点.170-172℃27.2
27.3吡啶-3-基27.4
熔点.166-168℃
27.
27.6 2-氯吡啶-5-基 147-149℃27.7
27.8 2，3-二氯吡啶-5-基 熔点.173-174℃27.9
27.10
27.11
27.12
本发明的另一个主题是一种用式(IIa)和(IIb)化合物消灭害虫，特别是动物害虫，尤其是昆虫和蜱螨目害虫的方法。例如欧洲专利申请EP-A-736252提及的种类属于提到的动物害虫。因此，本发明的主题也包括那里所提及的害虫。EP-A-736252消灭所述害虫的方法和组合物以及相应组合物的制备也可以通过参考而包括在本发明的范围之内。
权利要求
1.制备游离形式或盐形式的下式化合物和必要时其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体的方法，
式中，R1表示氢或C1-C4-烷基；R2表示氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或者一个-CH2B残基；Het表示一个未取代或者一个按照其环系取代可能性一至五次由选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷氧基、环丙基、卤代环丙基、C2-C3-链烯基、C2-C3-炔基、C2-C3-卤代链烯基和C2-C3-卤代炔基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-卤代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、卤代烯丙氧基、卤代烯丙硫基、氰基和硝基的取代基取代的芳族或非芳族、单环或双环的杂环残基；和B 表示苯基、3-吡啶基或者噻唑基，其必要时可以由一至三个选自C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、环丙基、卤代环丙基、C2-C3-链烯基、C2-C3-炔基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-卤代链烯基、C2-C3-卤代炔基、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-卤代烷硫基、烯丙氧基、炔丙氧基、烯丙硫基、炔丙硫基、卤代烯丙氧基、卤代烯丙硫基、卤素、氰基和硝基的取代基所取代；其特征在于，使游离形式或盐形式的式(IIa)化合物或者式(IIb)化合物及必要时其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体水解，Q-A-Q(IIa)式中A表示一个直接的键或者一个有机残基；
式中U表示一个有机残基；且在化合物(IIa)和(IIb)中Q表示
其中R1、R2和Het与上述式(I)中所给含义相同。
2.按照权利要求1的制备游离形式式(I)化合物的方法。
3.按照权利要求1或2制备式(I)化合物的方法，其中R1是氢。
4.按照权利要求1至3之一制备式(I)化合物的方法，其中R2表示氢、C1-C3-烷基或环丙基。
5.按照权利要求1至4之一制备式(I)化合物的方法，其中由式(IIa)化合物开始制备，其中A表示直链或带支链的C2-C20-亚烷基、C2-C20-亚烯基、C2-C20-亚炔基、C3-C12-环亚烷基、亚芳基或亚杂环基；其中基团C2-C20-亚烷基、C2-C20-亚烯基、C2-C20-亚炔基、C3-C12-环亚烷基、亚芳基和亚杂环基必要时可以一或多次相互独立地被取代，且基团C2-C20-亚烷基、C2-C20-亚烯基和C2-C20-亚炔基必要时可以相互独立地被O、N-H或N-C1-C12-烷基、C3-C9-环亚烷基、亚芳基或亚杂环基一或多次所中断；或者表示一个-D1-D2-D3-基团，其中D1和D3相互独立地表示必要时取代的C3-C12-环亚烷基或亚芳基和D2表示C2-C20-亚烷基、C2-C20-亚烯基、C2-C20-亚炔基、O、N-H或N-C1-C12-烷基。
6.按照权利要求1至4之一制备式(I)化合物的方法，其中由式(IIb)化合物开始制备，其中U表示芳基、杂环基、C3-C12-环烷基或者基团
其中，A1、A2和A3相互独立地表示与权利要求5式(IIa)中A相同的含义，和X表示N或CH。
7.按照权利要求1至6之一制备式(I)化合物的方法，其中Het表示2-氯代吡啶-5-基、四氢呋喃-3-基、5-甲基-四氢呋喃-3-基或2-氯代噻唑-5-基。
8.按照权利要求1至7之一制备式(I)化合物的方法，其中pH值小于6。
9.按照权利要求1至8之一制备式(I)化合物的方法，其中在水、一种醇或者一种水和醇的混合物中进行。
10.制备游离形式或盐形式式(IIa)或(IIb)化合物和必要时其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体的方法，Q-A-Q (IIa)式中A表示一个直接的键或者一个有机残基，
式中U表示一个有机残基，在化合物(IIa)和(IIb)中，Q表示
式中R1、R2和Het与权利要求1式(I)中所给含义相同，其特征在于，使以游离形式或盐形式存在的式T-A-T (IIIa) 或
的一种化合物和必要时其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体，式中A和U含义与式(IIa)和(IIb)中所给含义相同，T代表
其中R2含义与式(I)中所给含义相同，在制备式(IIIa)化合物时与两当量，在制备式(IIIb)化合物时与三当量式(IV)化合物反应，
其中R1和Het的含义与权利要求1式(I)中所给的定义相同，Y表示离去基团。
11.制备如权利要求10中所定义的式(IIIa)或(IIIb)化合物的方法，其特征在于，使以游离形式或盐形式存在的式H2N-A-NH2(Va) 或
的一种化合物和必要时其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体，其中A和U的含义与权利要求1式(IIa)和(IIb)中所给的定义相同，在制备式(IIIa)化合物时与两当量，在制备式(IIIb)化合物时与三当量式(VI)化合物，在过量甲醛或低聚甲醛存在下反应，
其中R2的含义与式(I)中所给的定义相同。
全文摘要
本发明描述了一种以游离形式或盐形式制备式(Ⅰ)有机化合物和必要时其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体的方法,式中,R
文档编号C07D417/14GK1271345SQ98809327
公开日2000年10月25日 申请日期1998年8月14日 优先权日1997年8月18日
发明者P·马恩菲斯克 申请人:诺瓦提斯公司