新的化合物的制作方法

文档序号：3525833阅读：391来源：国知局
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专利名称：新的化合物的制作方法
技术领域：
本发明提供了新的三唑并[4，5-d]嘧啶类化合物、它们作为药物的应用、含有它们的组合物以及制备它们的方法。
血小板粘附和凝聚，是动脉血栓形成中的起始过程。虽然血小板粘附于内皮下表面的过程对受损伤血管壁的修复可能具有重要的作用，但是由此启动的血小板凝聚可促使活性血管床的急性血栓形成性闭塞，结果导致具有高发病率的情况如心肌梗塞和不稳定性心绞痛。用于预防或缓解所述病症的成功措施如血栓溶解和血管形成术，也受血小板介导的阻塞或再阻塞的危害。
有多种会聚途径导致血小板凝聚。任何一种开始的刺激，最后共同的结果都是借助于血纤维蛋白原对膜结合位点、糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)的结合，从而引起血小板的交联。针对GP IIb/IIIa的抗体或拮抗剂的高度抗血小板效果，可通过它们干扰所述最后共同结果来加以解释。但是，该效果也可以解释应用该类药物时所观察到的出血问题。凝血酶可以导致血小板凝聚，这很大程度上不取决于其他的途径，但是，没有其他机制对血小板的预先激活作用，就不大可能存在相当大量的凝血酶。某些凝血酶抑制剂如水蛭素是高效的抗血栓形成剂，但是，也同样可能导致过度出血，因为它们既有抗血小板的功能，也有抗凝血剂的作用(The TIMI 9a Investigators(1994)，Circulation 90，pp.1624-1630；The Global Use of Strategies to Open Occluded CoronaryArteries(GUSTO)IIa Investigators(1994)Circulation 90，pp.1631-1637；Neuhaus K.L.等(1994)Circulation 90，pp.1638-1642)。
已经发现，ADP对血栓形成起关键性介体的作用。ADP的关键作用受到以下事实的支持其他一些作用剂如肾上腺素和5-羟色胺(5HT，血清素)，只有在ADP存在时才会引起凝聚作用。阿斯匹林有限的抗血栓形成效果可能反映了如下事实它仅阻断一种来源的ADP，即在血小板粘附之后以与促凝血素有关的方式释放的ADP(参见例如Antiplatelet Trialists′Collaboration(1994)，Br.Med.J.308，pp.81-106；Antiplatelet Trialists′Collaboration(1994)，Br.Med.J.308，pp.159-168)。阿斯匹林对由其他来源ADP(例如来源于损伤细胞的ADP或者在血液紊流条件下释放的ADP)引起的凝聚作用没有效果。ADP诱发的血小板凝聚作用是由专门定位于血小板膜上的P2T-受体亚型介导的。最近的研究已表明，与其他抗血栓形成剂相比，在该受体上的拮抗剂提供显著的改善效果。因此，有必要寻找P2T-拮抗剂作为抗血栓形成的药物。
现已发现，一系列三唑并[4，5-d]嘧啶类衍生物为P2T-受体拮抗剂。因此，第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上适用的盐或其溶剂化物，
其中R1为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或苯基，每一基团可以由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11或C1-6烷基(本身可由1个或多个卤原子任选取代)的取代基任意地取代；R2为由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11、C3-8环烷基、芳基(可由1个或多个烷基和/或卤原子任选取代)的取代基任意取代的C1-8烷基、或C1-6烷基；或者R2为由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3-8环烷基(后2个基团可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R8、OR8、SR11、NR12R13、含有1或2个氧原子稠合的五-或六-元饱和环、由OR8、NR9R10或1个或多个卤原子任选取代的苯基或C1-6烷基的取代基任意地取代)；R3和R4中之一为羟基，另一个为氢、羟基或NR9R10；R为基团(CR5R6)mOR7，这里m为零或1，并且R5和R6独立地为氢、C1-6烷基或苯基，后2个基团可以由卤素任选取代，R7为氢、C1-6烷基或(CR5R6)nR14，这里R5和R6定义同上，n为1～3，R14为COOH、OR15、NR16R17或CONR16R17；或者R为C1-4烷基或C2-4链烯基，每一个可以由1个或多个选自＝S、＝O、＝NR20或OR21的基团取代，并且可由1个或多个选自卤素、C1-4烷基、苯基、SR21、NO2或NR22R23的基团任意取代(这里R21、R22和R23独立地为氢、C1-4烷基或苯基；R20为OR24或NR25R26，并且R24为氢、C1-4烷基或苯基，R25和R26独立地为氢、C1-4烷基、芳基、C1-6酰基、芳基磺酰基或芳基羰基)；R8为氢、由卤素任意取代的C1-6烷基，或者R8为由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R6、OR6、SR9、NR10R11的取代基任意取代的苯基；R9、R10和R11独立地为氢或C1-6烷基；R12和R13独立地为氢、C1-6烷基、酰基、由卤素任选取代的烷基磺酰基或由C1-4烷基任选取代的苯基磺酰基；R15、R16和R17独立地为氢或C1-6烷基。
烷基(无论是独立的或作为其他基团的部分)可以是直链的或支链的。式(I)化合物可以立体异构的形式(包括对映异构体)存在，本发明包括每个立体异构形式以及它们的混合物(包括外消旋物)。本发明还包括任一互变异构形式以及它们的混合物。
优选的式(I)化合物具有以下立体化学结构，
合适的R1为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或苯基，每一基团可以由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11或C1-6烷基(本身可由1个或多个卤原子任选取代)的取代基任意地取代。优选R1为各自由三氟甲基取代的C1-4烷基或苯基。更好是R1为丙基、丁基、三氟甲基苯基或3，3，3-三氟丙基。
合适的R2为由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11、C3-8环烷基、芳基(可由1个或多个烷基和/或卤原子任选取代)、或C1-6烷基的取代基任意取代的C1-8烷基；或者R2为由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3-8环烷基，后2个基团可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R8、OR8、SR11、NR12R13、含有1或2个氧原子的稠合的五-或六-元饱和环、由OR8、NR9R10或1个或多个卤原子任选取代的苯基或C1-6烷基的取代基任意地取代。芳基包括苯基和萘基。酰基包括C(O)C1-6烷基，例如乙酰基和1-氧丙基。优选R2为C1-6烷基或由苯基任选取代的C3-8环烷基。更好是R2为丁基或由苯基任选取代的环丙基，该苯基本身可以由1个或多个卤素、C3-8烷基、烷氧基、苯氧基或苯基任选取代。
合适的是R3和R4中之一为羟基，另一个为氢、羟基或NR9R10。优选R3和R4两者均为羟基。
R为基团(CR5R6)mOR7是合适的，其中m为零或1，R5和R6独立地为氢、C1-6烷基或苯基，后2个基团可以由卤素任意地取代，R7为氢、C1-6烷基或(CR5R6)nR14，这里R5和R6定义同上，n为1～3，R14为COOH、OR15、NR16R17或CONR16R17；或者R为C1-4烷基或C2-4链烯基，每一个可以由1个或多个选自＝S、＝O、＝NR20或OR21的基团取代，并且可由1个或多个选自卤素、C1-4烷基、苯基、SR21、NO2或NR22R23的基团任意取代(这里R21、R22和R23独立地为氢、C1-4烷基或苯基；R20为OR24或NR25R26，并且R24为氢、C1-4烷基或苯基，R25和R26独立地为氢、C1-4烷基、芳基、C1-6酰基、芳基磺酰基或芳基羰基)。
优选的R基团包括OH、CH2OH、CH2CH2OH、OCH2CH2OH、CH2OCH2C(CH3)2OH和OCH2C(CH3)2OH。
特别优选的本发明化合物包括本发明中所列举的，既包括游离碱，也包括药学上适用的盐和溶剂化物。
本发明还提供了制备式(I)化合物的方法，该方法包括(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
其中R、R1、R3和R4是同式(I)中的定义或是其受保护的衍生物，或者R3和R4一起形成一键，L为离去基团，R2NH2(III)其中R2是同式(I)中的定义或者是其受保护的衍生物，或(b)使式(IV)化合物与合适的试剂反应，以便引入取代基R，或者，得到其中m为零的式(I)化合物，
其中R1和R2是同式(I)中的定义或是其受保护的衍生物，P1和P2为保护基或氢，(c)使式(V)化合物羟基化，
其中R1、R2和R7同式(I)中的定义或是其受保护的衍生物，并且在(a)、(b)或(c)之后以任一次序任选进行●将1个或多个官能团转变为其他官能团●脱去任一保护基团●形成药学上适用的盐或溶剂化物。
在碱例如有机叔胺存在下，于惰性溶剂例如二氯甲烷中，在环境温度或升高的温度下，使式(II)化合物与式(III)胺反应。其他合适的碱包括无机碱例如碳酸钾。
当R3和R4中之一为羟基或两者均为羟基时，它们作为基团OP1和OP2受保护，其中P1和P2为保护基。在式(II)和(IV)化合物中合适保护基的实例有C1-6烷基(优选甲基)、苄基、(C1-6烷基)3Si(优选叔丁基二甲基硅烷基)和C(O)C1-6烷基如乙酰基。当R3和R4两者均为羟基时，优选两个基团P1和P2与它们所连接的原子一起形成亚烷基环如亚甲基或异亚丙基环。另外，P1和P2可以形成烷氧基亚甲基环如乙氧基亚甲基环。
应用已知的反应条件，可以加入或脱去保护基。保护基的应用详见“Protective Groups in Organic Chemistry”，由J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)，以及“Protetive Groups in OrganicSynthesis”第2版，T.W.Greene & P.G.M Wutz，Wiley-Interscience(1991)。
通过碱性水解可以脱去酯保护基，例如通过应用金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化锂，或季铵氢氧化物，于溶剂如含水乙醇或含水四氢呋喃中，在10°～100℃(优选在大约室温)下进行碱性水解；或者用无机酸如盐酸或强有机酸如三氯乙酸于溶剂如含水1，4-二噁烷中进行酸性水解。
通过应用例如氟化物离子源例如四-正丁基氟化铵或氟化氢可以脱去三烷基硅烷基保护基。
当P1和P2中一个或两者为C1-6烷基时，应用三溴化硼可以进行脱保护。
通过应用过渡金属催化剂例如钯/炭，于氢气压下，在1-5巴压力下，于溶剂如乙酸中进行氢解，可以脱去苄基。
式(II)化合物可按下法制备用金属亚硝酸盐例如碱金属亚硝酸盐，尤其是亚硝酸钠，于含水的稀酸如2M盐酸中，或用C1-6烷基亚硝酸酯，于惰性溶剂中，在-20～100℃的温度下，将式(VI)化合物进行重氮化，优选条件是用亚硝酸异戊酯，于乙腈中，在80℃进行重氮化，
其中R和R2同式(I)中的定义，L定义同上，R3和R4同式(I)中的定义或是其受保护衍生物，或R3和R4一起形成一键。
其中R为CH2OH，R3和R4为羟基或是其受保护衍生物，L定义同上的式(VI)化合物可以经还原式(VII)化合物制得，
其中R1、L、P1和P2定义同上。硝基的还原可以在大约室温下用过渡金属催化剂例如钯/炭，于氢气压下，优选在1～5大气压力，于溶剂如乙醇中进行氢化，或者用铁在酸溶剂如乙酸中于约100℃进行氢化。
内酰胺的还原可以用复合的金属氢化物如氢化铝锂于溶剂如乙醚中进行，或者优选用硼氢化钠于合适的溶剂如甲醇中进行。
式(VII)化合物可以按下法制备使式(VIII)化合物与式(IX)化合物于碱如C1-6烷基-M或MH(其中M为金属离子)例如正-丁基锂存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中，在-10～100℃进行反应，
其中L和R1定义同上，L1为离去基团如卤原子，优选L和L1相同，
其中P1和P2定义同上。优选应用氢化钠于THF中在室温下进行。优选式(IX)化合物具有以下立体化学结构，结果上述反应得到式(Ia)化合物
应用一般的化学方法，可以将1个或多个官能团转变为其他的官能团。例如使其中R7为氢的化合物与式(X)化合物于乙酸铑存在下进行反应，接着将得到的酯进行水解，可以将其中R7为氢的化合物转变为其中R7为CH2COOH的化合物，R18OCOCH＝N2(X)其中R18为C1-6烷基。将其中R7为氢的化合物用碱处理，接着与L(CH2)nR14反应，可以将其中R7为氢的化合物转变为其中R7为(CH2)nR14的化合物，这里L为离去基团，R14定义同上或为其受保护的形式。用例如过硫酸氢钾制剂(oxoneTM)或MCBPA使硫氧化，接着与化合物R1′-SM反应，可以使基团SR1变换，其中R1′为不同的R1基团，M为金属如钠。
应用一般的化学方法，使式(IV)化合物与合适的试剂反应，以便引入R基团。例如，将式(IV)化合物与Zn/H2SO4反应，得到其中R为COCH2OH的式(I)化合物；与HI反应，得到其中R为COCH3的式(I)化合物；或与BF3/R′OH(如甲醇)反应，得到其中R为COCH2OR′的式(I)化合物；或与光反应，接着与还原剂(如DIBAL-H)反应，得到其中R为CH2CH2OH的式(I)化合物。
式(IV)化合物可以从式(XI)化合物制备使式(XI)化合物与活化剂如酰氯反应，接着与重氮甲烷反应，
其中R1、R2、P1和P2定义同上。式(XI)化合物可以从以上定义的式(VII)化合物制备还原硝基，接着进行水解。水解可以用无机酸如盐酸或强有机酸如三氟乙酸进行。所述还原与水最好同时进行，例如用铁粉在含有碱金属卤化物如氯化钙的醇溶剂(如乙醇)中，于约80℃进行反应。
式(VI)化合物也可以按下法制备使式(XII)化合物与以上定义的式(VIII)化合物反应，接着将硝基还原，
其中R3和R4同式(I)中定义或是其受保护的衍生物，或R3和R4一起形成一键。该反应是在惰性溶剂如二氯甲烷或1，4-二噁烷中，于非亲核的碱如N，N-二异丙基胺存在下，在约-20°～150℃(优选在环境温度)下进行。
优选式(XII)化合物具有以下立体化学结构，结果上述反应得到以上定义的式(Ia)化合物，
其中R3和R4形成一键和L为SR1的式(VI)化合物可以按下法制备使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应，
其中R1基团同式(I)中的定义，
其中R7同式(I)中的定义。该反应可以在合适的过渡金属复合物(优选四(三苯基膦)钯(O))存在下进行。
式(XIII)化合物可以从式(XV)化合物制备使式(XV)化合物与式R1X化合物(其中R1同式(I)中的定义，X为离去基团如卤素)反应，接着进行环合，
胺R2NH2可以按文献所述方法制备，H.Nishiyama等，Bull.Chem.Soc.，Jpn.1995，68，1247，P.Newman，Optical Resolution Procedures forChemical Compounds，Vol.1，Amines and Related Compounds；OpticalResolution and Information CentreManhattan College，Riverdale，NY，1978，p120，J.Vallgarda等，J.Chem.Soc.Perkin 1，1994，461。某些胺R2NH2是新的化合物，并且形成本发明的又一方面。
所有新的中间体又形成了本发明的一个方面。
使式(I)化合物游离的酸，或其盐，或游离的碱，或其盐或它们的衍生物，与1个或多个相当量合适的碱(例如由C1-6烷基任选取代的氢氧化铵或碱金属或碱土金属氢氧化物)或酸(例如氢卤酸(尤其是盐酸)、硫酸、草酸或磷酸)反应，可以得到式(I)化合物的盐。该反应可以在该盐不溶的溶剂或介质或者在该盐可溶的溶剂或介质例如水、乙醇、THF或乙醚中进行，经真空除去溶剂或介质，或进行冷冻干燥。该反应也可以为复分解的过程或可以在离子交换树脂上进行。虽然例如在分离或纯化该产品中可以应用其他的盐，但优选无毒的生理上适用的盐。
本发明化合物用作为P2T受体拮抗剂。因此，本发明化合物可用于治疗，尤其是辅助治疗，它们特别可以用作为血小板激活、凝聚和脱粒的抑制剂，血小板解聚作用的促进剂，抗血栓剂，或用于治疗或预防不稳定性心绞痛、冠状动脉成形术(PTCA)、心肌梗塞、周围血栓溶解、动脉粥样硬化的原发性动脉血栓并发症如血栓或栓塞中风、短暂的局部缺血、外周血管疾病、有或无血栓溶解的心肌梗塞、动脉粥样硬化中由于干预例如血管形成术、动脉内膜切除术、斯坦特印模、冠状血管和其他血管移植手术而出现的动脉并发症，外科或机械损伤而引起的血栓并发症如偶然外伤或外科损伤后的器官组织抢救、重建外科手术包括皮肤瓣和肌瓣的重建外科手术而引起的血栓并发症，带有扩散的血栓形成/血小板消耗成分的疾病如扩散的血管内凝血，血栓形成的血小板减少性紫癜，溶血的尿毒综合症，败血病的血栓形成并发症，成人呼吸窘迫综合症，抗磷脂综合症，肝素引起的血小板减少症和子痫前期/子痫或静脉血栓形成如深静脉血栓形成，静脉闭塞疾病，血液学疾病如脊髓增生疾病，包括血小板增多、镰形细胞疾病；或预防体内由于用器械方法(如心-肺分流术)引起的血小板激活和体外膜氧化作用(预防微小血栓栓塞)，预防体外由于用器械方法所引起的血小板激活如血制品(如血小板浓缩物)的保存，或分流闭塞如肾透析或血浆取出法，血管损伤的继发性血栓形成/炎症如脉管炎、关节炎、肾小球性肾炎、炎性肠疾病和器官移植排斥反应，病症如偏头痛、雷诺现象，其中在血管壁内能对基础的炎症疾病过程产生影响的血小板疾病如动脉粥样化蚀斑形成/前进、血管狭窄/再狭窄以及其中血小板和血小板衍生的因子涉及的免疫疾病如其他炎症疾病例如哮喘。
本发明还提供了应用本发明化合物制备治疗上述疾病的药物。尤其是本发明化合物可用于治疗心肌梗塞、血栓中风、短暂的局部缺血、外周血管疾病和心绞痛，尤其是不稳定性心绞痛。本发明还提供了治疗上述疾病的方法，该方法包括给患有上述疾病的患者服用治疗上有效剂量的本发明化合物。
本发明化合物可以经局部给药，例如以溶液剂、混悬液剂、HFA气溶胶剂和干粉配方向肺和/或气道给药；或经全身给药，例如以片剂、小丸剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂经口服给药，或以无菌的溶液剂或混悬液剂的形式非经胃肠道给药，或经皮下给药，或以栓剂经直肠给药或经透皮吸收给药。
可以给予本发明化合物本身，或者给予药用组合物，所述药用组合物含有本发明化合物以及药学上适用的稀释剂、辅助剂或载体。特别优选不含有能够引起有害反应(如过敏)的物质的组合物。
本发明化合物的干粉配方和加压的HFA气溶胶可以经口或鼻吸收给药。对于吸入给药，要求将化合物精确地等分。本发明化合物还可以用干粉吸入器给药。该吸入器可以是单次剂量或多倍剂量的，并且可以是呼吸式精确的干粉吸入器。
另一方法是将精确等分的化合物与载体物质如单糖或二糖或多糖、糖醇或其他的多元醇一起混合。合适的载体包括糖和淀粉。另外，精确等分的化合物可以用另一物质进行包衣。也可以将粉末状混合物装入硬明胶胶囊中，每一粒含有所需剂量的活性化合物。
又一方法是将等分的粉末制成小球，该小球在吸入过程中破碎。可以将该已制成小球的粉末装入多倍剂量吸入器(即称为Turbuhaler)的药物贮存器中，其中剂量单元计量患者所需吸入的剂量。应用该系统，将有效化合物与载体(或没有载体)一起输送给患者。
含有本发明化合物的药用组合物一般可以是适用于口服给药的片剂、小丸剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂；适用于非经胃肠道给药的无菌的非经胃肠给药或皮下给药的溶液剂、混悬剂或适用于直肠给药的栓剂。
对于口服给药，可以将活性化合物与辅助剂或载体例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(如马铃薯淀粉、玉米淀粉或淀粉精)、纤维素衍生物、粘合剂(如明胶或聚乙烯吡咯烷酮)以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等一起混合，然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，那么可以将上述制得的片芯用可以含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛等的浓的糖溶液进行包衣。另外，该片剂还可以用溶于易挥发性有机溶剂或含水溶剂中合适的聚合物进行包衣。
为了制备软明胶胶囊剂，可以将本发明化合物与例如植物油或聚乙二醇一起混合。硬明胶胶囊剂可以含有应用上述片剂任一赋形剂例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、纤维素衍生物或明胶制成的化合物颗粒。液体或半固体药物的配方也可以装入硬明胶胶囊剂中。
口服给药的液体制剂可以为糖浆剂或混悬液剂，例如含有本发明化合物的溶液剂，平衡物质是糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合液。所述液体制剂可以任选含有着色剂、增香剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本技术领域专业人员熟知的其他赋形剂。
以下述实施例详述本发明。在实施例中，用Varian Unity Inova 300或400核磁共振仪测定NMR谱，MS谱测定如下用VG 70-250S或Finnigan Mat Incos-XL分光计测定EI谱，用VG 70-250S EQ分光计测定FAB谱，用Finnigan Mat SSQ 7000或Micromass Platform分光计测定ESI和APCI谱。制备性HPLC分离通常用装有二氧化硅的BDSC-18反相Novapak、Bondapak或Hypersil柱进行。急骤层析法(实施例中以(SiO)简要表示)用Fisher Matrix二氧化硅(30～70μm)进行。对于存在旋转异构体的实施例，在质子NMR谱中仅提供主要旋转异构体的化学位移。
对于用类似合成方法制得的化合物，将产物溶于乙醇(500μl)中并用分析HPLC仪(HP1100)进行测定，并与标准的校正曲线进行比较，以便测算出产物的浓度。将乙醇蒸发，残余物溶于合适体积的DMSO中，根据HPLC分析结果，可以得到用于生物试验的浓度为5mM的溶液。实施例1[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氢-2，2-二甲基-6-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇向[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇(按WO 9703084所述方法制备)(55g)和(1R-反式)-2-苯基-环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(按L.A.Mitscher等，J.Med.Chem.1986，29，2044所述方法制备)(11.3g)在二氯甲烷(500ml)的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(21ml)。反应混合物于室温搅拌3小时，然后用水洗涤，干燥并蒸发。残余物经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷3∶7为洗脱剂)得到小标题化合物(19g)。MS(APCI)497(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇步骤(a)产物(18.5g)在甲醇(1L)和2N HCl(150ml)中的溶液于室温搅拌2小时并真空浓缩。加入水(500ml)，过滤收集产物并干燥(16.7g)。MS(APCI)457(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.30-7.16(5H，m)，5.01(2H，m)，4.72(2H，m)，4.43(1H，m)，3.87(1H，d).3.48(2H，m)，3.20(1H，m)，2.95 and 2.85(2H，2×m)，2.26(1H，m)，2.12(2H，m)，1.85(1H，m)，1.49(3H，m)，1.33(1H，m)，0.82(3H，t).实施例2[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-[(环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-[(环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇将[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇(0.5g)和环丙基胺(0.3ml)在1，4-二噁烷(20ml)中的溶液加热回流。除去热源，反应混合物搅拌1小时。将混合物浓缩，残余物经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷1∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(0.4g)。MS(APCI)421(M+H+，100％)b)[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-[(环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇步骤(a)产物(0.12g)在三氟乙酸(4ml)/水(1ml)中的溶液于室温搅拌2小时，倒入稀的碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。将萃取液浓缩，并经纯化(SiO2，乙酸乙酯为洗脱剂)得到标题化合物(0.10g)。MS(APCI)381(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.00(1H，s)，5.00(2H，m)，4.70(2H，m)，4.45-4.40(1H，m)，3.90(1H，br s)，3.50-3.40(2H，m)，3.10-3.00(3H，m)，2.25-2.20(1H，m)，2.19-2.16(1H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.80-1.60(2H，m)，1.00(3H，t)，0.90-0.60(4H，m).实施例3[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按照实施例2步骤(b)的方法，从[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇(按WO 9703084所述方法制备)制备标题化合物。MS(FAB)397(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)6.25(1H，m)，5.15(1H，s)，5.00(1H，m)，4.45(1H，m)，4.25(1H，s)，3.90-3.60(4H，m)，3.10(2H，m)，2.94(1H，s)，2.75(1H，m)，2.45(1H、m)，2.20(1H，m)2.05(1H，m)，1.78(2H，m)，1.65(2H，m)，1.46(2H，m)，1.07(3H，t)，1.00(3H，t).实施例4[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(丁氨基)-5-[[ 4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(丁氨基)-5-(丙基磺酰基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇向[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇(0.88g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入3-氯过苯甲酸(1.0g)，所得到的溶液于室温搅拌18小时。该溶液用焦亚硫酸钠水溶液(3×10ml)洗涤，然后干燥和浓缩。经纯化(SiO2，乙酸乙酯为洗脱剂)得到小标题化合物(0.3g)。MS(APCI)469(M+H+，100％)b)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇向氢化钠(60％，40mg)在THF(10ml)的混悬液中加入4-(三氟甲基)苯硫酚(0.18g)。30分钟后滴加步骤(a)产物(0.23g)的THF(10ml)溶液，反应液搅拌45分钟。反应混合物缓慢地加到含乙酸(1ml)的氯化钠溶液(10ml)中，然后溶液用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机相干燥和浓缩，残余物经纯化(SiO2，乙醚～乙醚∶乙醇9∶1为洗脱剂)得到小标题化合物。MS(APCI)539(M+H+，100％)c)[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[ 4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例2步骤(b)的方法，用步骤(b)产物制备MS(APCI)469(M+H+，100％)NMRδH(d6-DMSO)9.08(1H，m)，7.88-7.78(4H，dd)，5.00-4.91(2H，m)，4.71-4.64(2H，m)，4.36-4.30(1H，m)，3.80-3.75(1H，m)，3.42-3.17(1H，m)，3.29-3.15(2H，m)，2.52-2.08(3H，m)，1.80-1.70(1H，m)，1.37-1.32(2H，m)，1.17-1.07(2H，m)，0.77(3H，t).实施例52-[[[1R-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊基]甲氧基]乙酸a)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[6-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲氧基]乙酸，乙基酯在3小时内用重氮基乙酸乙酯(0.21ml)的二氯甲烷(10ml)溶液处理[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇(0.7g)和乙酸铑(0.39g)的二氯甲烷(20ml)溶液。反应混合物于室温搅拌60小时，浓缩并纯化(SiO2，异己烷∶乙酸乙酯3∶1为洗脱剂)。所得的中间体倒入1，4-二噁烷(10ml)中，加入正丁基胺(0.2ml)，该溶液搅拌18小时然后浓缩。经纯化(SiO2，二氯甲烷～二氯甲烷∶乙酸乙酯8∶2为洗脱剂)得到小标题化合物(0.2g)。MS(FAB)523(M+H+，100％)b)2-[[[1R-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊基]甲氧基]乙酸，乙基酯按实施例2步骤b)的方法，用步骤a)产物制备。MS(FAB)483(M+H+，100％)c)2-[[[1R-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊基]甲氧基]乙酸步骤(b)产物(96mg)和氢氧化锂-水合物(8.5mg)在四氢呋喃(10ml)中的混合物搅拌18小时然后浓缩。经纯化(SiO2，二氯甲烷～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇9∶1作梯度洗脱)得到标题化合物(0.04g)。MS(FAB)455(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)12.60(1H，m)，8.97(1H，m)，4.99(2H，m)，4.82(1H，m)，4.42(2H，m). 4.04(2H，m)，3.92(2H，m)，3.60-3.51(1H，m)，3.50-3.40(3H，m)，3.10-3.00(2H，t)，2.30-2.20(2H，m)，1.88(1H，m)，1.67(2H，m)，1.55(4H，m)，1.33(2H，m)，1.07-0.83(6H，m).实施例61-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羟基4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]-2-羟基-乙酮a)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]氨基]-四氢-2，2-二甲基4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸向搅拌的[3aS-(3aα，4β，7β，7aα)]-5-[6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]-四氢-4，7-亚甲基-2，2-二甲基-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6(3aH)-酮(按WO9703084所述方法制备)(10.0g)和氯化钙在乙醇(140ml)的溶液中加入铁粉(10.0g)。反应混合物加热回流10分钟，然后通过硅藻土过滤，用热乙醇洗涤几次。滤液经浓缩得到小标题化合物(9.3g)。MS(FAB)405，403(M+H+)，405(100％)。
b)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸向步骤a)产物(9.28g)的乙腈(80ml)溶液中加入亚硝酸异戊酯(6.02ml)，该溶液于70℃加热1小时。将冷却的反应混合物浓缩，经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷2∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(7.9g)。MS(FAB)416，414(M+H+)，414(100％)c)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-四氢-2，2-二甲基-6-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸按实施例1步骤a)的方法，用步骤b)产物制备。MS(APCI)511(M+H+，100％)。
d)1-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[ 4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]-2-羟基-乙酮在冰冷却下向步骤c)产物(0.50g)和N-甲基吗啉(0.11ml)在四氢呋喃(20ml)的溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.38ml)。溶液再于室温搅拌90分钟，随后将其加到重氮甲烷(1.0g)的乙醚(100ml)溶液中。溶液搅拌30分钟然后浓缩，该重氮甲酮经过纯化(SiO2，异己烷∶乙醚1∶1为洗脱剂)。将重氮甲酮(0.25g)加入1，4-二噁烷(10ml)/2N硫酸(10ml)中，然后于40℃加热2小时。反应混合物萃取到乙酸乙酯中，萃取液用水洗涤，随后干燥并浓缩。经纯化[HPLC，NovapakC18柱，在15分钟内用0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈(70∶30～0∶100)作梯度洗脱]得到标题化合物(0.09g)。MS(APCI)485(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.36(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.24(2H，t)，5.13(1H，t)，5.01(1H，m)，4.33(1H，m)，4.23(2H，m)，4.13(1H，m)，3.18(2H，m)，2.96-2.94(1H，m)，2.96-2.84(1H，m)，2.30(2H，m)，2.13(1H，m)，1.49(3H，m)，1.34(1H，m)，0.81(3H，t).实施例71-[[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酮a)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸按实施例1步骤a)的方法，用实施例6步骤b)产物和丁基胺制备标题化合物。MS(APCI)411(M+H+，100％)。
b)1-[[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酮按实施例6步骤d)的方法，用步骤a)产物制备。MS(APCI)425(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.00(1H，t)，5.26(1H，t)，5.24(1H，t)，5.14(1H，t)，5.03(1H，m)，4.38(1H，m)，4.21(1H，m)，4.13(1H，m)，3.51(2H，m)，3.15(1H，m)，3.09(1H，m)，2.30(2H，m)，1.73(1H，m)，1.61(2H，m)，1.38(2H，m)，1.09(3H，t)，0.91(3H，t).实施例81-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]-乙酮在冰冷却下向实施例6步骤c)产物(2.00g)和N-甲基吗啉(0.52ml)在四氢呋喃(50ml)的溶液中加入氯甲酸异丁酯(2.54ml)。溶液于室温搅拌90分钟，随后将其加到重氮甲烷(4.0g)的乙醚(200ml)溶液中。该反应混合物再搅拌30分钟并浓缩。粗制的重氮甲酮(2.05g)溶于氯仿(50ml)中，加入47％HI水溶液(25ml)，溶液于室温搅拌10分钟，加入饱和硫代硫酸钠溶液(100ml)。反应混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物加到甲醇(300ml)，过滤并将滤液浓缩至1/4体积，随后加入三氟乙酸∶水(1∶1)(50ml)。2小时后将混合物浓缩，残余物经纯化[SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶3为洗脱剂，然后HPLC，NovapakC18柱，在15分钟内用0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈(60∶40～0∶100)作梯度洗脱]得到标题化合物(0.11g)。MS(APCI)469(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.21(2H，m)，4.99(1H，m)，4.27(1H，m)，4.17(1H，m)，3.21(1H，m)，3.10(1H，m)，2.95-2.83(2H，m)，2.35(2H，m)，2.22(3H，s)，2.13(1H，m)，1.50(3H，m)，1.33(1H，m)，0.81(3H，t).实施例91-[[1S-[1α，2β，3β，4α]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊基]-乙酮按实施例8的方法，用实施例7步骤a)产物制备标题化合物。MS(APCI)409(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)8.98(1H，t)，5.22(2H，m)，5.00(1H，q)，4.27(1H，m)，4.19(1H，m)，3.48(2H，m)，3.13(3H，m)，2.32(2H，m)，2.23(3H，s)，1.71(2H，m)，1.63(2H，m)，0.98(3H，m)，0.91(3H，t).实施例10[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇向实施例8产物(0.15g)的四氢呋喃溶液中加入甲基镁化溴(3M乙醚溶液，4ml)，该溶液于室温搅拌30分钟，随后加入冰/水(3ml)，然后加入1N盐酸(1ml)。将反应混合物萃取到乙酸乙酯中，萃取液用水洗涤，干燥并浓缩。经纯化[HPLC，NovapakC18柱，在15分钟内用0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈(70∶30～0∶100)作梯度洗脱]得到标题化合物(0.13g)。MS(APCI)485(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.34(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，4.90(2H，m)，4.57(1H，m)，4.35(3H，m)，3.93(1H，m)，3.22(1H，m)，2.97-2.51(2H，m)，2.07(3H，m)，1.95(1H，s)，1.51(3H，m)，1.33(1H，m)，1.31(3H，s)，1.18(3H，s)，0.80(3H，t).实施例11[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-2，3-二羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷乙酸，乙基酯在冰冷却下向实施例6步骤c)产物(2.00g)和N-甲基吗啉(0.52ml)在四氢呋喃(50ml)的溶液中加入氯甲酸异丁酯(2.54ml)。溶液于室温搅拌90分钟，然后将其加到重氮甲烷(4.0g)的乙醚(200ml)溶液中。该溶液搅拌30分钟然后浓缩。粗制的重氮甲酮(1.50g)加到甲醇(100ml)中，置于冰/水上冷却，用400W汞灯照射10分钟。将溶液浓缩，并经纯化[HPLC，NovapakC18柱，在15分钟内用0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈(40∶60～0∶100)作梯度洗脱]得到小标题化合物(0.39g)。MS(APCI)539(M+H+，100％)。
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇在冰冷却下向步骤a)产物(0.35g)的甲苯(20ml)溶液中加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，2ml)，溶液在该温度下搅拌30分钟，随后加入乙酸乙酯(2ml)。将溶液浓缩，残余物加入三氟乙酸(15ml)/水(15ml)中并搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，残余物加入甲醇(10ml)，向其中加入10％碳酸钾水溶液(5ml)。30分钟后反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥并浓缩。经纯化[HPLC，NovapakC18柱，在15分钟内用0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈(60∶40～0∶100)作梯度洗脱]得到标题化合物(0.21g)。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.00(1H，d)，4.96(1H，m)，4.77(1H，d)，4.51(1H，t)，4.39(1H，m)，3.76(1H，m)，3.45(2H，m)，3.18(1H，m)，2.87(2H，m)，2.37(1H，m)，2.13(1H，m)，2.03(1H，m)，1.75(2H，m)，1.51(4H，m)，1.34(1H，m)，0.83(3H，t).实施例12[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)(1S-顺式)-4-[[6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-2-环戊烯-1-醇在1小时内向4，6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(按WO9703084所述方法制备)(4.00g)和三乙胺(2.00ml)在无水四氢呋喃(THF)(100ml)的溶液中滴加[1S-顺式]-4-氨基-2-环戊烯-1-醇(按S.F.Martin等，Tetrahedron Lett.，1992，33，3583所述方法制备)(1.48g)的THF/1，4-二噁烷2∶1溶液(150ml)。将反应混合物过滤、浓缩，并经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷1∶4-1∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(3.18g)。MS(APCI)313(M-H2O+H+，100％)b)(1S-顺式)-4-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基]-2-环戊烯-1-醇向搅拌的步骤(a)产物(2.61g)在乙酸(100ml)的溶液中加入铁粉(2.30g)。反应混合物于室温搅拌2小时，浓缩至1/2体积，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。有机相经干燥和浓缩得到小标题化合物(2.28g)。NMR δH(d6-DMSO)7.03(1H，d)，5.93-5.90(1H，m)，5.85-5.82(1H，m)，5.05(1H，d)，4.91-4.85(2H，m)，4.66-4.60(1H，m)，2.94(2H，t)，2.77-2.68(1H，m)，1.69-1.57(2H，sextuplet)，1.48-1.42(1H，quintuplet)，0.94(3H，t).
c)(1S-顺式)-4-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-环戊烯-1-醇按实施例6步骤b)的方法，用步骤b)产物制备。MS(APCI)312(M+H+)，224(100％)d)(1R-反式)-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-环丙胺将(1R-反式)-2-苯基-环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(按L.A.Mitscher等，J.Med.Chem.1986，29，2044所述的方法制备)(1.92g)在1N NaOH水溶液(50ml)中的溶液搅拌10分钟，并用二氯甲烷萃取。萃取液经干燥、蒸发，残余物溶于甲醇(30ml)中。向该溶液中加入2，4-二甲氧基苯甲醛(1.12g)，用乙酸将pH调至5。加入氰基硼氢钠(0.46g)。混合物搅拌过夜，用2N NaOH碱化，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，蒸发，并经纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷∶0.880氨水2∶98∶0.1为洗脱剂)得到小标题化合物(1.10g)。NMR δH(CDCl3)7.23-6.97(6H，m)，6.49-6.41(2H，m)，3.73(3H，s)，3.69(3H，s)，3.66(2H，s)，2.21-2.16(1H，m)，1.82-1.76(1H，m)，1.01-0.87(2H，m).
e)[1S-[1α，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-环戊烯-1-醇步骤(c)产物(0.73g)、步骤(d)产物(0.73g)和N，N-二异丙基乙胺(815μl)在1，4-二噁烷(25ml)中的溶液于室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，残余物经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶2为洗脱剂)得到小标题化合物(1.18g)。MS(APCI)559(M+H+，100％)f)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇向步骤(e)产物(0.50g)在丙酮(10ml)和水(7ml)的溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.38g)，随后加入四氧化锇(390μl，2.5％叔丁醇溶液)。混合物于室温搅拌过夜，然后用亚硫酸氢钠(0.90g)处理。混悬液通过硅藻土过滤，产物经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(0.22g)。MS(APCI)593(M+H+，100％)g)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[2-(苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例2步骤b)的方法，用步骤f)产物制备。经纯化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈，60∶40)得到标题化合物(0.12g)。MS(APCI)443(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)7.29(2H，m)，7.16(3H，m)，5.11-4.91(3H，m)，4.97(1H，q)，4.67(1H，m)，3.93(1H，br s)，3.78(1H，m)，3.22(1H，quintet)，2.95-2.81(2H，m)，2.58(1H，m)，2.13(1H，m)，1.91(1H，m)，1.51(3H，m)，1.31(1H，m)，0.81(3H，t).实施例132-[[[1S-[1α，3β，4α(1S*，2R*)]]-3-羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]氧]乙酸，半铵盐a)2-[[[1S-[1α，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-环戊烯基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯向实施例1步骤(e)产物(1.20g)的甲苯(10ml)溶液中加入NaOH水溶液(5N，10ml)，随后加入溴化四丁铵(0.10g)，混合物搅拌30分钟。加入二甲亚砜(670μl)和溴代乙酸叔丁酯(3.47ml)，反应混合物搅拌1小时。有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷15∶85-3∶7作洗脱剂)得到小标题化合物(0.96g)。MS(APCI)673(M+H+，100％)b)2-[[[1S-[1α，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-3-羟基环戊基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯和2-[[[1S-[1α，2β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-羟基-环戊基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯于0℃向步骤(a)产物(1.08g)的四氢呋喃(15ml)溶液中滴加甲硼烷-四氢呋喃复合物(1M四氢呋喃溶液，8.02ml)。反应混合物于0℃搅拌16小时。加入甲醇，混合物于室温搅拌，然后浓缩。残余物溶于二甘醇二甲醚(10ml)，然后用三甲基胺-N-氧化物(0.48g)处理。反应混合物于130℃加热2小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用盐水、1N HCl和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷3∶7为洗脱剂)得到二个产物(i)2-[[[1S-[1α，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-3-羟基-环戊基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯(0.33g)。NMR δH(d6-DMSO)7.27-7.11(5H，m)，6.98(1H，d)，6.54(1H，d)，6.39(1H，m)，5.23(2H，br m)，5.03(1H，d)，4.80(3H，m)，4.20(1H，m)，3.95(2H，s)，3.71(3H，s)，3.66(3H，s)，3.00-2.90(3H，m)，2.65(1H，m)，2.38(1H，br m)，2.30-2.10(2H，m)，1.95(1H，m)，1.60(2H，sextuplet)，1.45(1H，m)，1.43(9H，s)，0.90(3H，t).
(ii)2-[[[1S-[1α，2β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-羟基-环戊基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯(0.21g)。NMR δH(d6-DMSO)7.27-7.11(5H，m)，6.98(1H，d)，6.54(1H，d)，6.40-6.36(1H，m)，5.27(2H，m)，4.89(1H，d)，4.25(1H，m)，4.04(2H，s)，3.88(1H，m)，3.71(3H，s)，3.65(3H，s)，3.00-2.90(3H，m).2.67(1H，m)，2.37(1H，m)，2.30-2.10(2H，m)，1.61(2H，sextuplet)，1.44(1H，m)，1.43(9H，s)，0.91(3H，t).
c)2-[[[1S-[1α，3β，4α(1S*，2R*)]]-3-羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]氧]乙酸，半铵盐按实施例2步骤(b)的方法，用步骤(b)(i)产物制备标题化合物。MS(APCI)485(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)7.31-7.15(5H，m)，4.78-4.68(2H，m)，4.17(1H，m)，3.90(2H，s)，3.20(1H，m)，2.97-2.81(2H，m)，2.65-2.52(1H，m)，2.25-2.11(3H，m)，1.92-1.85(1H，m)，1.55-1.45(3H，m)，1.34(1H，m)，0.81(3H，t).实施例142-[[[1S-[1α，2β，4α(1S*，2R*)]]-2-羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]氧]乙酸，半铵盐按实施例2步骤(b)的方法，用步骤(b)(ii)产物制备标题化合物。MS(APCI)485(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)7.31-7.16(5H，m)，5.21(1H，quintet)，4.28(1H，m)，4.03-3.92(2H，m)，3.82(1H，m)，3.19(1H，m)，2.96-2.83(2H，m)，2.64(1H，m)，2.41(1H，m)，2.16-2.08(3H，m)，1.54-1.47(3H，m)，1.33(1H，m)，0.82(3H，t).实施例152-[[[1S-[1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊基]氧]乙酸a)5，7-二(丙硫基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶将4，5-二氨基-2，6-二巯基嘧啶(25g)、氢氧化钾(36.9g)和丙基碘(62.9ml)在水(710ml)中的混合物搅拌72小时。过滤收集产物，用水洗涤并干燥。将该物质加入水(710ml)/冰乙酸(710ml)中，冷却至5℃，加入亚硝酸钠(9.38g)的水(109ml)溶液，同时保持温度低于5℃。使混合物升至室温，过滤收集产物，用水洗涤并干燥(28.9g)。MS(EI)269(M+)b)(1S-顺式)-4-[5，7-二(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-环戊烯-1-醇和(1S-顺式)-4-[5，7-二(丙硫基)-2H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-2-基]-2-环戊烯-1-醇的混合物于60℃向步骤(a)产物(3.7 g)、(1S-顺式)-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(2.0g)和三乙胺(6ml)的THF(100ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(O)(2.0g)的THF(50ml)混悬液。反应混合物于60℃搅拌4.5小时，经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3为洗脱剂)得到产物，为2∶1异构体混合物。MS(APCI)352(M+H+，100％)c)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[5，7-二(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-醇步骤(b)产物(2.0g)、4-甲基吗啉-N-氧化物(1.27g)和四氧化锇(2.5％叔丁醇溶液，2.9ml)在丙酮(110ml)中的混合物与水(25ml)一起于室温搅拌16小时。加入亚硫酸氢钠(2.0g)，混合物搅拌1小时，然后经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液浓缩，残余物溶于丙酮(75ml)中。加入对甲苯磺酸(1.08g)和1，1-二甲氧基丙烷(6ml)，混合物搅拌1小时。将溶液浓缩，残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机相干燥和浓缩，残余物经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶4为洗脱剂)得到小标题化合物(1.08g)。MS(APCI)426(M+H+，100％)d)2-[[[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[5，7-二(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯于0℃向步骤(c)产物(0.36g)的THF(10ml)溶液中加入氢化钠(60％油溶液，37mg)。混合物于0℃搅拌15分钟，并加入溴乙酸叔丁酯(0.14ml)。混合物于室温搅拌24小时，经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶10为洗脱剂)得到小标题化合物(0.16g)。MS(APCI)482(M+H+，100％)e)2-[[[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯步骤(d)产物(0.15g)和正丁基胺(5ml)在1，4-二噁烷(10ml)中的混合物于室温搅拌1小时、浓缩并纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶5为洗脱剂)得到小标题化合物(0.“g)。MS(APCI)537(M+H+，100％)f)2-[[[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊基]氧]乙酸该产物按实施例2步骤(b)的方法，用步骤(e)产物制备。MS(ESI)441(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.01(1H，t)，4.94(1H，q)，4.53(1H，m)，4.04(2H，m)，4.00(1H，m)，3.85(1H，m)，3.50(2H，q)，3.08(2H，m)，2.64(1H，m)，2.08(1H，m)，1.65(4H，m)，1.34(2H，m)，0.99(3H，t)，0.91(3H，t).实施例162-[[[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基环戊基]氧]乙酰胺向实施例15产物(0.21g)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入氨的乙腈(5ml)溶液和溴-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸盐(0.35g)。混合物搅拌10分钟，并加入N，N-二异丙基乙基胺(300μl)。反应混合物于室温搅拌2小时，浓缩，并经纯化(Sep-pakC18二氧化硅，水～乙腈作梯度洗脱，随后经HPLC，Nova-pakC18柱，0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈50∶50)得到标题化合物(0.09g)。MS(APCI)440(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)8.99(1H，t)，7.33(1H，br s)，7.18(1H，br s)，5.20-5.10(2H，br s)，4.95(1H，q)，4.57-4.53(1H，m)，4.04-4.02(1H，m)，3.88(2H，s)，3.81-3.79(1H，m)，3.49(2H，q)，3.11-3.06(2H，m)，2.70-2.60 and 2.15-2.01(1H，m)，1.70(2H，sextet)，1.63(2H，quintet)，1.34(2H，sextet)，0.99(3H，t)，0.91(3H，t).实施例17[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[[5-(甲硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙基磺酰基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例4步骤(a)的方法，用实施例12的产物制备。MS(APCI)475(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[[5-(甲硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇向步骤a)产物(0.34g)的THF(20ml)溶液中加入硫代甲醇钠(0.11g)，反应液搅拌1小时。将反应混合物浓缩，残余物经纯化(SiO2，乙酸乙酯为洗脱剂)得到标题化合物(0.20g)。MS(APCI)415(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.36(1H，d)，7.31-7.16(5H，m)，5.11-5.10(1H，m)，5.04-5.01(1H，m)，4.97(1H，d)，4.94-4.93(1H，m)，4.68-4.63(1H，m)，3.94-3.92(1H，m)，3.79(1H，s)，3.21-3.18(1H，m)，2.62-2.57(1H，m)，2.32(3H，s)，2.15-2.11(1H，m)，2.14-2.10(2H，m)，1.94-1.87(1H，m)，1.51-1.47(1H，m)，1.36-1.32(1H，m)实施例18[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[5-[(甲基乙基)硫]-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例4步骤(b)的方法，用实施例17步骤(a)产物制备。MS(APCI)443(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.38(1H，d)，7.31-7.16(5H，m)，5.11(1H，d)，5.04-4.96(1H，m)，4.93-4.91(1H，m)，4.67-4.63(1H，m)，3.94-3.92(1H，m)，3.79(1H，s)，3.61(1H，sept)3.20-3.16(1H，m)，2.62-2.57(1H，m)，2.11-2.07(1H，m)，1.93-1.89(1H，m)，1.60-1.54(1H，m)，1.38-1.30(1H，m)，1.13(3H，d)，1.07(3H，d)实施例19[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)(1R-顺式)-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-2-环戊烯基亚氨基二碳酸酯向经乙醚洗涤的氢化钠(60％油分散剂；0.31g)的THF(30ml)混悬液中加入亚氨基二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯(1.84g)。混合物于40℃搅拌1小时。在环境温度下向混合物中再加入(1S-顺式)-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(0.5g)和四(三苯基膦)钯(O)(0.185g)。反应混合物搅拌24小时，然后经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶9为洗脱剂)得到小标题化合物，为无色固体(0.9g)。NMR δH(d6-DMSO)1.43(18H，s)，1.61(1H，ddd，J＝12.3，7.7，6.4Hz)，2.54(1H，dt，J＝12.6，7.4Hz)，4.51-4.57(1H，m)，4.86(1H，tq，J＝8.0，1.8Hz)，4.91(1H，d，J＝5.4Hz)，5.71-5.77(2H，m).
b)[1R-(1α，2β，3β，4α)]-2，3，4-三羟基-环戊烯基亚氨基二碳酸，二(1，1-二甲基乙基)酯按实施例12步骤(f)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。NMR δH(d6-DMSO)1.44(18H，s)，1.46-1.60(1H，m)，1.97-2.05(1H，m)，3.55-3.58(1H，m)，3.66-3.73(1H，m)，4.11-4.21(2H，m)，4.54(1H，d，J＝4.8Hz)，4.56(1H，d，J＝5.9Hz)，4.82(1H，d，J＝4.6Hz)c)[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[[6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-2-环戊烷-1，2，3-三醇步骤(b)产物(0.68g)、甲醇(10ml)和盐酸(2M；5ml)的混合物搅拌24小时然后减压浓缩。向残余物中加入THF(10ml)和N，N-二异丙基乙基胺(1.78ml)，随后加4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(按WO 9703084所述方法制备)(0.82g)。将混合物加热回流20小时，然后冷却并减压浓缩。残余物经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷7∶3为洗脱剂)得到小标题化合物，为黄色固体(0.47g)。MS(APCI)365/367(M+H+，100％)d)[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-2-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例12步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。MS(APCI)335/337(M+H+，100％)e)[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例12步骤(c)的方法，用步骤(d)产物制备小标题化合物。MS(APCI)346/348(M+H+)，318(100％)f)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(4-氟苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物于70℃将3-(4-氟苯基)-2-丙烯酸(3.0g)和亚硫酰氯(5.0ml)的混合物搅拌1小时，反应混合物再减压浓缩。残余物用二氯甲烷共沸蒸馏2次，然后溶于甲苯(10ml)中。向氢化钠(60％油分散剂；0.99g)的甲苯(40ml)混悬液中加入[3aS-(3aα，6α，7aβ)]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物(3.89g)的甲苯(40ml)溶液，混合物搅拌30分钟。向反应混合物中再加入上述溶液，所得的混悬液搅拌16小时。加水(200ml)，收集有机相，水相萃取到二氯甲烷(3×100ml)中。将有机相合并，干燥并浓缩。经重结晶(乙醇)得到小标题化合物，为无色针状物(5.92g)。MS(APCI)364(M+H+，100％)g)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(4-氟苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物于0℃向步骤f)产物(5.90g)和乙酸钯(II)(18mg)的二氯甲烷(350ml)溶液中加入重氮甲烷(2.9g)的乙醚(150ml)溶液(按Vogel′s texbook of practical organic chemistry，第5版，Longman scientific and technical，p 432所述方法制备)，反应混合物于0℃搅拌5小时。加入乙酸(5ml)，反应混合物再用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤，有机相通过二氧化硅填料过滤。真空浓缩后，残余物经重结晶(乙醇)得到小标题化合物，为无色针状物(3.81g)。MS(APCI)378(M+H+，100％)h)(1R-反式)-2-(4-氟苯基)-环丙烷羧酸步骤g)产物(3.74g)和氢氧化锂一水合物(4.11g)在四氢呋喃(100ml)和水(3ml)中的混悬液于50℃搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，残余物溶于水(100ml)中，用2N HCl酸化，并萃取到二氯甲烷(3×75ml)中。将有机相干燥和浓缩。经纯化(SiO2，异己烷∶乙醚2∶1为洗脱剂)得到小标题化合物，为无色固体(1.78g)。MS(APCI)179(M-H+，100％)i)(1R-反式)-2-(4-氟苯基)环丙胺于0℃在5分钟内向步骤h)产物(2.6g)和三乙胺(2.7ml)在丙酮/水(10∶1，33ml)的溶液中加入氯甲酸乙酯(2.0ml)。溶液于0℃保持0.5小时，然后加入叠氮化钠(1.52g)的水(6ml)溶液。又1小时后，加水(350ml)，反应混合物用甲苯(3×100ml)萃取。将有机萃取液合并和干燥，然后在气流中加热回流2小时，溶液冷却后，加入6N HCl(50ml)，混合物加热回流3小时。加入水(150ml)，水相用2N NaOH水溶液碱化，然后萃取到二氯甲烷(3×100ml)中。有机相经干燥和浓缩得到小标题化合物，为无色油状物(1.31g)。NMRδH(CDCl3)0.88-0.95(1H，m)，0.99-1.06(1H，m)，1.81-1.87(1H，m)，2.47-2.52(1H，m)，6.90-7.00(4H，m)j)[1S-(1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]-4-[7-[[2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2，3-三醇按实施例12步骤(e)的方法，用步骤(e)和步骤(i)的产物制备标题化合物。MS(APCI)461(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29-2.15(6H，m)，2.55-2.63(1H，m)，2.81-3.15(2H，m)，3.14-3.33(1H，m)，3.78(1H，br s)，3.93(1H，br s)，4.66(1H，brs)，4.92-5.12(4H，m)，7.11-7.26(4H，m)，9.33(1H，d，J＝4.2Hz)实施例20[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2，3-三醇a)[1R-(反式)]-2-(4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸于室温向二氯(对异丙基苯甲烷)钌(II)二聚物(250mg)和2，6-二[(4S)异丙基-2-噁唑啉-2-基]吡啶(240mg)在二氯甲烷(150ml)的溶液中加入4-乙烯基苯甲醚(25g)。在6小时内向该溶液中加入重氮基乙酸乙酯(5.0g)。溶液于室温保持18小时，然后用异己烷(200ml)稀释，并通过二氧化硅(50g)填料，同时再用250ml 1∶1异己烷/二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩，残余物溶于甲醇(100ml)中，加入LiOH(4g)的水(10ml)溶液，然后混合物回流4小时。所得的溶液经浓缩得到无色固体，该固体用1∶1乙醚/异己烷(100ml)洗涤。固体再与2N HCl一起研制，收集沉淀得到小标题化合物(5.06g)。MS(APCI)191(M-H+，100％)b)[1R-(反式)]-2-(4-甲氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例19步骤i)的方法，用步骤a)产物制备胺。将胺溶于乙醇(5ml)中，加入L-酒石酸(0.75g)的乙醇(5ml)溶液。20分钟后收集固体，并重结晶(异丙醇/水3∶1)得到小标题化合物，为无色针状物。M.p.192-3℃。NMR δH(d6-DMSO)7.05(2H，d)，6.85(2H，d)，3.91(2H，s)，3.71(3H，s)，2.70-2.60(1H，m)，2.15-2.07(1H，m)1.22-1.08(1H，m)，1.03(1H，dd)c)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-戊烷-1，2，3-三醇按实施例12步骤(e)的方法，用步骤(b)产物和实施例19步骤(e)产物制备标题化合物。MS(APCI)473(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)0.83(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-2.25(6H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.81-3.04(2H，m)，3.06-3.17(1H，m)，3.33(3H，s)，3.73(1H，br s)，331-3.98(1H，m)，4.60-4.70(1H，m)，4.90-5.13(4H，m)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，9.30(1H，d，J＝4.2Hz)实施例21[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环丙烷-1，2，3-三醇a)(1R-反式)-2-(4-甲基苯基)环丙烷羧酸按实施例20步骤a)的方法，用4-甲基-1-乙烯基苯制备。MS(APCI)175(M-H+，100％)b)(1R-反式)-2-(4-甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤b)的方法，用步骤a)产物制备。
NMR δH(d6-DMSO)7.08(2H，d)，7.00(2H，d)，3.98(2H，s)，2.75-65(1H，m)，2.50(3H，s)，2.30-2.20(1H，m)1.30-1.22(1H，m)，1.09(1H，dd)c)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例1步骤(a)的方法，用步骤(b)产物和实施例19步骤(e)产物制备标题化合物。MS(APCI)457(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30-1.40(1H，m)，1.45-1.54(1H，m)，1.50and 1.70(2H，sex，J＝7.2Hz)，1.87-1.94(1H，m)，2.07-2.12(1H，m)，2.27(3H，s)，2.54-2.61(1H，m)，2.83-2.99(2H，m)，3.15-3.17(1H，m)，3.78(1H，br s)，3.93(1H，br s)，4.66-4.67(1H，m)，4.91-5.11(4H，m)，7.09(4H，br s)，9.35(1H，br s)实施例22[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)[1R-[1α(S*)，2β]]-N-[2-(4-氯苯基)环丙基]-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺和[1S-[1α(R*)，2β]]-N-[2-(4-氯苯基)环丙基]-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺向(S)-α-甲氧基苯基乙酸(2.00g)的二氯甲烷(100ml)/DMF(10ml)溶液中加入草酰氯(4.00ml)。反应混合物于室温搅拌4小时，然后浓缩，残余物与二氯甲烷(3×10ml)共沸蒸馏。所得的油状物加入二氯甲烷(4ml)中，并用2-(4-氯苯基)环丙胺(按C Kaiser等J.Med.Pharm.Bul.，1962，5，1243所述方法制备)(1.86g)的吡啶(8ml)溶液处理。反应混合物于室温搅拌30分钟，然后在二氯甲烷(500ml)和水(500ml)之间分配。将有机相干燥并浓缩，残余物经纯化(SiO2，异己烷∶乙酸乙酯∶乙酸66∶33∶1)得到[1S-[1α(R*)，2β]]-N-[2-(4-氯苯基)环丙基]-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺(1.23g)。MS(APCI，负离子化)314(M-H+，100％)进一步柱洗脱得到[1R-[1α(S*)，2β]]-N-[2-(4-氯苯基)环丙基]-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺(1.40g)。MS(APCI，负离子化)314(M-H+，100％)。
b)(1R-反式)-2-(4-氯苯基)-环丙胺[1R-[1α(S*)，2β]]-N-[2-(4-氯苯基)环丙基]-2-甲氧基-2-苯基-乙酰胺(1.10g)(按步骤(a)所述方法制备)在含5M HCl水溶液(40ml)的1，4-二噁烷(20ml)中的溶液加热回流18小时。将反应液浓缩，残余物在水和乙醚间分配。水相用2M氢氧化钠水溶液(100ml)处理，然后用乙醚(2×100ml)萃取。有机相经浓缩得到小标题化合物(0.55g)。旋光度-138.3°(c＝0.2，甲醇)。
c)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例12步骤(e)的方法，用步骤(b)产物和实施例19步骤(e)产物制备标题化合物。MS(APCI)477/479(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30-1.40(1H，m)，1.48 and 1.68(2H，sex，J＝7.2Hz)，1.52-1.60(1H，m)，1.87-1.94(1H，m)，2.10-2.15(1H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.76-3.15(2H，m)，3.13-3.21(1H，m)，3.73(1H，br s)，3.93(1H，br s)，4.60-4.68(1H，m)，4.89-5.11(4H，m)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，9.35(1H，br s)实施例232-[[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]氧]-乙酰胺a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-6-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-醇向实施例12步骤(f)产物(4.50g)的丙酮(100ml)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(12.60ml)和对甲苯磺酸(2.34g)，反应混合物搅拌1小时。经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷2∶7为洗脱剂)得到小标题化合物(4.34g)。MS(APCI)633(M+H+，100％)
b)2-[[[3aR-[3α，4α，6α，6aα(1R*，2S*)]]-6-[7-[N-(2，4-二甲氧基苯基)甲基-(2-苯基环丙基)-氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]-氧]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯向步骤(a)产物(0.40g)的甲苯(3.00ml)溶液中加入5MNaOH(3.00ml)和溴化四丁铵(31mg)。反应混合物搅拌30分钟，然后加入二甲亚砜(0.18ml)和1，1-二甲基乙基-2-溴乙酸酯，并继续搅拌4小时。分离甲苯层并浓缩。经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷1∶3为洗脱剂)得到小标题化合物(0.41g)。MS(APCI)747(M+H+，100％)c)2-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羟基-4-[6-[7-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基-环戊-1-基]氧]乙酸按实施例2步骤(b)的方法制备小标题化合物。MS(APCI)501(M+H+，100％)d)2-[[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]氧]-乙酰胺按实施例16的方法，用步骤(c)产物制备。经纯化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈，63∶37)得到标题化合物(0.04g)。MS(APCI)501(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，d)，7.33-7.16(7H，m)，5.20(2H，br m)，5.00-4.90(1H，q)，4.55(1H，m)，4.05(1H，br s)，3.85(2H，s)，3.80(1H，m)，3.20(1H，br m)，3.15(1H，m)，3.00-2.90(1H，m)，1.91(1H，m)，1.51(3H，m)，1.31(1H，m)，0.81(3H，t).实施例24[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)[3aR-(3aa，4a，6a，6aa)]-6-氨基-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-醇，盐酸盐实施例19步骤(b)产物(17.37g)于6M HCl(100ml)和甲醇(500ml)中搅拌18小时。将混合物蒸发，然后与甲苯(4×200ml)共沸蒸馏，得到无色粉末状物(8.67g)。该固体混悬在含2，2-二甲氧基丙烷(25ml)和浓HCl(0.2ml)的丙酮(250ml)中，然后加热回流2小时。将混合物冷却，蒸发，并与甲苯(3×200ml)共沸蒸馏。残余物溶于20％乙酸水溶液中，并搅拌2小时。将混合物蒸发，并与甲苯(4×200ml)共沸蒸馏，得到小标题化合物(10.1g)。MS(APCI)174(M+H+，100％)b)[3aR-(3aa，4a，6a，6aa)]-6-[[6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-醇步骤(a)产物(10.0g)和N，N-二异丙基乙基胺(35ml)的THF(600ml)溶液搅拌1小时。将混合物过滤，溶液在1小时内加到4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)-嘧啶(按WO 9703084所述方法制备)(25.57g)的THF(1000ml)溶液中，并再搅拌2小时。在真空下减少溶剂体积，向其中加入乙酸乙酯(1000ml)。混合物用水洗涤，将有机层干燥(MgSO4)，蒸发，并经纯化(SiO2，异己烷∶乙酸乙酯为洗脱剂)得到小标题化合物(14.22g)。MS(APCI)405(M+H+，100％)c)[3aR-(3aa，4a，6a，6aa)]-6-[[5-氨基-6-氯-2-丙硫基嘧啶-4-基]氨基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-醇按实施例12步骤(b)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。MS(APCI)375(M+H+，100％)d)[3aR-(3aa，4a，6a，6aa)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-醇按实施例12步骤(c)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。MS(APCI)386(M+H+，100％)e)(1R-反式)-2-(3-甲氧基苯基)环丙胺盐酸盐按实施例19步骤(i)的方法，用(1R-反式)-2-(3-甲氧基苯基)-环丙烷羧酸(按Vallgaarda等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1994，461～70所述方法制备)制备小标题化合物。产物溶于2N HCl中，并冷冻干燥得到盐酸盐。MS(APCI)164(M+H+)f)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇向步骤(d)产物(0.40g)和步骤(e)产物(0.28g)在二氯甲烷(20ml)的混悬液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.89ml)，所得的溶液于室温再搅拌7小时。将反应混合物浓缩，残余物溶于甲醇(45ml)/2N HCl(5ml)中，该溶液于室温搅拌16小时。将反应混合液浓缩，残余物在水(50ml)和二氯甲烷(50ml)之间分配，将有机相干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。产物经纯化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈，50∶50)得到标题化合物(0.44g)。MS(APCI)473(M+H，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.39(1H，d，J＝4.0Hz)，7.23-6.81(4H，m)，5.17-4.97(4H，m)，4.74-4.69(1H，m)，4.00(1H，br s)，3.84(1H，br s)，3.79(3H，br s)，3.29-3.26(1H，m)，3.06-2.87(2H，m)，2.69-2.61(1H，m)，2.19-2.14(1H，m)，2.00-1.94(1H，m)，1.76-1.51(3H，m)，1.42-1.29(1H，m)，0.87 and 1.05(3H，t，J＝7.6Hz).实施例25[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)(1R-反式)-2-(3-甲基苯基)环丙烷羧酸按实施例20步骤a)的方法，用1-乙烯基-3-甲基-苯制备。MS(APCI)175(M-H+，100％)b)(1R-顺式)-2-(3-甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤b)的方法，用步骤a)产物制备。NMR δH(d6-DMSO)7.17(1H，t)，6.98(1H，d)，6.93-6.89(2H，m)，3.93(2H，s)，2.70-2.66(1H，m)，2.27(3H，s)，2.13-2.08(1H，m)，1.24-1.19(1H，m)，1.19-1.09(1H，m)c)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(b)产物和实施例24步骤(d)产物制备标题化合物。MS(APCI)457(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，s)，7.19-7.14(1H，m)，7.04-6.96(3H，m)，5.12-5.10(1H，m)，5.03-4.97(1H，m)，4.94-4.92(1H，m)，4.92-4.90(1H，m)，4.69-4.64(1H，m)，3.94-3.92(1H，m)，3.78(1H，s)，3.20-3.17(1H，m)，2.97-2.85(2H，m)，2.62-2 58(1H，m)，2.29(3H，s)，2.05-2.10(1H，m)，1.97-1.83(1H，m)，1.54-1.47(2H，m)，0.84-0.79(3H，t).实施例26[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3-氯苯基)-1氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用3-(3-氯苯基)-2-丙烯酸制备小标题化合物。MS(APCI)382/380(M+H+)，153(100％)。
b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3-氯苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基 3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)396/394(M+H+)，411(100％)c)(1R-反式)-2-(3-氯苯基)-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。MS(APCI)195/197(M-H+)，195(100％)d)[1R-反式]-2-(3-氯苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。NMR δH(d6-DMSO)1.13-1.23(2H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.70-2.74(1H，m)，3.95(2H，s)，7.08-7.32(4H，m)e)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(d)产物和实施例24步骤(d)产物制备标题化合物。MS(APCI)477/479(M+H+)，477(100％)NMR δH(d6-DMSO)7.33-7.15(4H，m)，5.00-4.93(1H，m)，4.68-4.65(1H，m)，3.94(1H，br s)，3.79(1H，br s)，3.20(1H，br s)，2.97-2.79(2H，m)，2.64-2.56(1H，m)，2.26-2.13(1H，m)，1.92-1.88(1H，m)，1.70-1.40(4H，m)，0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，实施例27[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-硝基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2，3-三醇a)(1R-反式)-2-(3-硝基苯基)-环丙烷羧酸按实施例20步骤(a)的方法，用3-硝基苯乙烯制备。MS(APCI)206(M-H+，100％)
b)(1R-反式)-2-(3-硝基苯基)环丙胺[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。NMR δH(d6-DMSO)8.06-7.98(2H，m)，7.62-7.53(2H，m)，4.00(2H，s)，2.84-2.77(1H，m)，2.41-2.34(1H，m)，1.41-32(1H，m)，1.32-1.23(1H，m).
c)[3aR-[3aa，4a，6a(1R*，2S*)，6aa]]-6-[7-[2-[(3硝基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-醇按实施例1步骤(a)的方法，用步骤(b)产物和实施例24步骤(b)产物制备。
d)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-硝基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备。m.p.112-4℃。MS(APCI)488(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.43(1H，d)，8.08-8.01(2H，m)，7.70-7.56(1H，m)，5.13-4.87(4H，m)，4.69-4.60(1H，m)，3.97-3.76(2H，m)，3.31-3.04(1H，m)，2.93-2.77(2H，m)2.54-2.51(1H，m)，2.38-2.28(1H，m)1.97-1.88(2H，m)，1.63-1.38(3H，m)，0.76(3H，t).实施例28[1S-[(1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2，3-三醇a)(1R-反式)-2-(4-苯氧基苯基)环丙烷羧酸按实施例20步骤(a)的方法，用1-乙烯基-4-苯氧基苯制备。
b)(1R-反式)-2-(4-苯氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤b)的方法，用步骤a)产物制备。
c)[1S-(1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]-4-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(b)产物和实施例24步骤(d)产物制备。MS(APCI)534(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，d)，7.41-7.45(2H，m)，7.25-7.22(2H，m)，7.14-7.09(1H，m)，6.99-6.94(4H，m)，5.12-5.11(1H，m)，5.04-5.01(1H，m)，4.94-4.91(2H，m)，4.67-4.64(1H，m)，3.94-3 92(1H，m)，3.80(1H，s)，3.20-3.17(1H，m)，2.99-2.87(2H，s)，2.62-2.57(1H，m)，2.19-2.10(1H，m)，1.99-1.90(1H，m)，1.56-1.49(2H，m)，1.32-1.30(1H，m)，0.85(3H，t).实施例29[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)1-乙烯基-3-苯氧基-苯三苯基甲基溴化鏻(25.23g)和叔丁醇钾(1M四氢呋喃溶液)(75.67ml)的混悬液于0℃搅拌0.5小时。向混合物中加入3-苯氧基苯甲醛(10.0g)的THF(10ml)溶液，反应混合物于0℃搅拌4小时。加入氯化铵溶液，混合物用乙醚萃取。合并有机萃取液，用水洗涤，干燥和浓缩。经纯化(SiO2，异己烷∶乙酸乙酯4∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(7.12g)。NMR δH(CDCl3)7.78-7.65(1H，m)，7.58-7.41(1H，m)，7.36-7.26(3H，m)，7.16-7.06(2H，m)，7.04-7.00(2H，m)，6.92-6.88(1H，m)，6.72-6.62(1H，m)，5.75(1H，d)，5.27(1H，m).
b)(1R-反式)-2-(3-苯氧基苯基)环丙烷羧酸按实施例20步骤a)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)253(M-H+，100％)c)(1R-反式)-2-(3-苯氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤b)的方法，用步骤b)产物制备NMR δH(d6-DMSO)7.42-7.36(2H，m)，7.31-7.25(1H，m)，7.16-7.11(1H，m)，7.00-6.96(2H，m)，6.90-6.88(1H，m)，6.81-6.77(2H，m)，3.94(2H，s)，2.71-2.66(1H，m)2.14-2.11(1H，m)，1.26-1.20(1H，m)，1.15-1.11(1H，m).d)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(c)产物和实施例24步骤(d)产物制备。MS(APCI)534(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，d)，7.41-7.36(2H，m)，7.32-7.27(1H，t)，7.15-7.10(1H，m)，7.01-6.95(3H，m)，6.90(1H，m)，6.82-6.79(1H，m)，5 12-5.10(1H，m)，5.03-5.01(1H，m)，4.93-4.91(2H，m)，4.68-4.64(1H，m)，3.94-3.92(1H，m)，3.78(1H，s)，3.20(1H，m)，2.97-2.85(2H，m)，2.61-2.57(1H，m)，2.18-2.13(1H，m)，1.96-1.92(1H，m)1.55-1.47(2H，m)，1.35-1.32(1H，m)，0.83(3H，t).实施例30[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]-4-[7-[[2-(3-氨基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇5％钯-炭(40mg)和实施例27步骤(d)产物(114mg)在乙醇(10ml)中的混悬液于2个氢气压下搅拌20小时。将混合物过滤，并经纯化(SiO2，异己烷∶丙酮1∶1为洗脱剂)得到标题化合物(71mg)。m.p.105-7℃MS(APCI)458(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.27(1H，d)，6.91(1H，t)，6.39-6.29(3H，m)，5.16-5.07(1H，m)，5.06-4.88(5H，m)，4.70-4.59(1H，m)，3.95-3.90(1H，m)，3.84-3.75(1H，m)，3.21-2.83(3H，m)，2.64-2.53(1H，m)，2.02-1.87(2H，m)，1.72-1.11(4H，m)，0.86(3H，t).实施例31[1S-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(3-羟基丙氧基)-环戊烷-1，2-二醇a)N-丁基-(2，4-二甲氧基苯基)甲胺按实施例12步骤(d)的方法，用丁基胺制备小标题化合物。NMR δH(CDCl3)0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33(2H，sextet，J＝7.2Hz)，1.48(2H，m)，2.57(2H，m)，3.71(2H，m)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，6.41-6.46(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.1Hz).
b)(1S-顺式)-4-[7-[N-丁基-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-环丙烯-1-醇按实施例12步骤(e)的方法，用步骤(a)产物和实施例12步骤c)产物制备小标题化合物。MS(APCI)499(M+H+，100％)c)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-[N-丁基-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-醇按实施例15步骤(c)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。MS(APCI)573(M+H+，100％)d)[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-N-丁基-N-[2，4-(二甲氧基苯基)甲基]-3-[[[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]氧]-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺按实施例13步骤(a)的方法，用步骤(c)产物和2-(3-溴丙氧基)-2H-四氢吡喃制备小标题化合物，但反应在回流温度下进行18小时。MS(APCI)715(M+H+，100％)e)[1S-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(3-羟基丙氧基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例2步骤(b)的方法，用步骤(d)产物制备标题化合物。MS(APCI)441(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34(2H，sextet，J＝7.2Hz)，1.58-1.74(6H，m)，2.02(1H，m)，2.62(1H，m)，3.08(2H，m)，3.44-3.56(6H，m)，3.70(1H，m)，3.91(1H，m)，4.40(1H，t，J＝5.1Hz)，4.54-4.59(1H，m)，4.95(1H，q，J＝9.0Hz)，5.03(1H，d，J＝3.9Hz)，5.10(1H，d，J＝6.3Hz)，8.97 and 8.60(1H，t，J＝5.4Hz).实施例32[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙氧基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)N-[2，4-(二甲氧基苯基)甲基]-N-(2-苯基环丙基)-3-[[3aS-[3aα，4α(1S*，2R*)，6α，6aα]]-[[[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]乙基]氧]-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-7-胺按实施例31步骤(d)的方法，用实施例23，步骤(a)产物和2-(2-溴乙氧基)-2H-四氢吡喃(按K.F.Bernady等，J.Org.Chem.，1979，44，1438的方法制备)制备小标题化合物。MS(APCI)761(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙氧基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇按实施例2步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备标题化合物。MS(APCI)487(M+H+，100％)NMR δH(DMSO-d6)9.36(1H，d，4.0Hz)，7.31-7.27(2H，m)，7.20-7.16(3H，m)，5.13(1H，d，J＝6.4Hz)，5.06(1H，d，J＝4.0Hz)，4.97(1H，q，J＝9.2Hz)，4.63-4.55(2H，m)，3.94(1H，br)，3.75(1H，m)，3.52-3.47(4H，m).3.21(1H，m)，2.96-2.93(1H，m)，2.85-2.82(1H，m)，2.58-2.70(1H，m)，2.13(1H，m)，2.03(1H，m)，1.54-1.46(3H，m)，1.36-1.31(1H，m)，0.80(3H，t，J＝7.6Hz).实施例33[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氢-6-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤a)的方法，用实施例20步骤(b)产物制备。MS(APCI)527(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤b)的方法，用步骤a)产物制备。MS(APCI)487(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.28(1H，d)，7.14(4H，d)，6.85(2H，d)，5.00-4.95(2H，m)，4.75-4.68(2H，m)，4.47-4.40(1H，m)，3.88(1H，q)，3 73(3H，s)，3.50-3.40(2H，m)，3.13-2.80(3H，m)，2.27-2.02(3H，m)，1.90-1.77(1H，m)，1.60-1.40(3H，m)，1.28-1.20(1H，m)，0.85(3H，t).实施例34[1R-[1a，2a，3b(1R*，2S*)，5b]]-3-[7-[[(2-(4-氯苯基)环丙基)]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[ 3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα-6-[7-[[2-(4-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤a)的方法，用实施例22步骤b)产物并以1，4-二噁烷为溶剂制备。MS(APCI)531(M+H+，100％)NMR δH(CDCl3)7.31-7.13(4H，m)，5.28-5.15(2H，m)，4 72-4.69(1H，m)，3.82-3.65(2H，t)，3.06-3.01(2H，m)，2.62-2.45(2H，m)，2.45-2.28(1H，m)，2.21-2.07(1H，m)，2.01-2.00(1H，m)，1.68-1.60(1H，m)，1.58(3H，s)，1.40-1.35(2H，m)，1.33(3H，s)，0.94(3H，t)
b)[1R-[1a，2a，3b(1R*，2S*)，5b]]-3-[7-[[(2-(4-氯苯基)环丙基)]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤b)的方法，用步骤a)产物制备。MS(APCI)491(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.35-7.2 1(4H，dd)，5.00-4.95(2H，m)，4.73-4.70(2H，m)，4.43-4.40(1 H，m)，3.88-3.87(1H，m)，3.45(2H，m)，3.15-3.05(1H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.27-2.00(1H，m)，2.17-2.00(2H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.60-1.40(4H，m)，1.40-1.30(1H，m)，0.82(3H，t).实施例35[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3a α，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(3-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤a)的方法，用实施例26步骤d)产物并以1，4-二噁烷为溶剂制备。MS(APCI)531(M+H+，100％)b)[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤b)的方法，用步骤a)产物制备。MS(APCI)491(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.34(1H，d)，7.28-7.10(4H，m)，5.05-4.93(2H，m)，4.78-4.71(2H，m)，4.48-4.40(1H，m)，3.86-3.80(1H，m)，4.50-4.40(2H，m)，3.24-3.18(1H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.34-2.21(1H，m)，2.20-2.00(2H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.60-1.38(4H，m)，0.82(3H，t).实施例36[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(甲氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aa，4a，6a(1R*，2S*)，6aa]-6-[7-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤a)的方法，用实施例12步骤d)产物制备。MS(APCI)647(M+H+，100％)。
b)[3aS-[3aa，4a(1S*，2R*)，6a，6aa]]-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-[6-(甲氧基甲基)-2，2-二甲基-四氢-4H-环戊烯并-1，3-二氧戊环-4-基]-N-(2-苯基环丙基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺向步骤(a)产物(0.26g)和甲基碘(0.15ml)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)的溶液中加入氢化钠(31mg，60％油剂)，所得的混合物搅拌2小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，干燥并浓缩，经纯化(SiO2，乙基异己烷∶丙酮，4∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(0.12g)。MS(APCI)661(M+H+，100％)c)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(甲氧基甲基)-5-[ 7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d[嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例2步骤b)的方法，用步骤b)产物制备。m.p.149-150℃.MS(APCl)471(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.20(5H，m)，5.02(1H，m)，4.81(1H，m)，4.41(1H，m)，3.85(1H，m)，3.40(2H，m)，3.28(3H，m)，3.20(1H，m)，2.90(2H，m)，2.25(2H，m)，2.13(1H，m)，1.86(2H，m)，1.52(2H，m)，1.49-1.32(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7Hz).实施例37[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[5-(甲硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙基磺酰基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例4步骤(a)的方法，用实施例1步骤(b)产物制备。MS(APCI)489(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1 S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[5-(甲硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例17步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)429(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.03-4.97(2H，m)，4.74-4.71(2H，m)，4.47-4.40(1H，m)，3.91-3.878(1H，m)，3.51-3.46(2H，m)，3.19-3.18(1H，m)，2.33(3H，s)，2.29-2.24(1H，m)，2.14-2.10(2H，m)，1.92-1.80(1H，m)，1.51-1.47(1H，m)，1.35-1.32(1H，m).实施例38[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-[(1-甲基乙基)硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例4步骤b)的方法，用实施例37步骤a)产物和1-甲基乙硫醇制备。MS(APCI)457(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，s)，7.26-7.19(5H，m)，5.00-4.97(2H，m)，4.72(2H，s)，4.41(1H，s)，3.87(1H，s)，3.60-3.64(1H，m)，3.47(2H，s)，3.17(1H，s)，2.23-2.27(1H，m)，2.09(2H，s)，1.83-1.85(1H，m)，1.53-1.55(1H，m)，1.23-1.36(1H，m)，1.15(3H，d)，1.09(3H，d)实施例39[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙-2-烯硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙-2-烯硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例4步骤(b)的方法，用实施例37步骤(a)产物和2-丙烯-1-硫醇制备标题化合物。MS(APCI)455(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.00(1H，s)，7.30-7.16(5H，m)，5.95-5.80(1H，m)，5.22(1H，d)，5.04-4.98(2H，m)，4.67(1H，d)，4.47-4.38(3H，m)，3.91(1H，q)，3.75-3.65(2H，m)，3.55-3.48(2H，m)，2.30-2.12(3H，m)，1.93-1.86(1H，m)，1.50-1.45(1H，m)，1.34-1.28(1H，m).实施例40[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[5-(4-甲基苯硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例4步骤(b)的方法，用实施例37步骤(a)产物和对甲苯硫酚制备。MS(APCI)505(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.28(1H，d)，7.48-7.44(2H，m)，7.32-7.11(7H，m)，4.94-4.88(2H，m)，4.64-4.60(2H，m)，4.32-4.27(1H，m)，3.30-3.20(2H，m)，3.13-3.10(1H，m)，2.34(3H，s)，2.22-2.15(2H，m)，2.02-1.98(1H，m)，1.70-1.60(1H，m)，1.42-1.38(1H，m)，1.20-1.15(1H，m).实施例41[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇
a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氢-2，2-二甲基-6-[7-[[2-(4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤a)的方法，用实施例21步骤b)产物并以1，4-二噁烷为溶剂制备。MS(APCI)511(M+H+，100％)。
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤b)的方法，用步骤a)产物制备。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.30(1H，d)，7.09(4H，s)，5.03-4.92(2H，m)，4.71(2H，s)，4.42-4.36(1H，m)，3.84(1H，s)，3.56-3.41(2H，m)，3.20-3.10(1H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.27(3H，s)，2.25-2.20(1H，m)，2.15-2.05(2H，m)，1.89-1.81(1H，m)，1.60-1.40(3H，m)，1.28(1H，dd)，0.84(3H，t).实施例42[1S-[1α，2α，3β，(R*)，5β(1S*，2R*)]]-3-(1-羟乙基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇向实施例8产物(2.10g)的甲醇(100ml)溶液中加入硼氢化钠(0.50g)。混合物搅拌1小时然后倒入水(300ml)中。混合物用乙醚萃取，用水洗涤，干燥并浓缩。经纯化(HPLC，Chiralpak AD，异己烷∶乙醇，8∶2为洗脱剂)得到标题化合物(0.16g)。按B Trost等，J.Org.Chem.，1986，51，2370的方法确定仲醇立体化学结构。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.31(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，4.91(2H，m)，4 62(1H，d)，4.57(1H，d)，4.37(1H，m)，3.84(1H，m)，3.74(1H，m)，3.18(1H，m)，2.96-2.81(2H，m)，2.11(3H，m)，1.96(1H，m)，1.54(3H，m)，1.35(1H，m)，1.01(3H，d)，0.79(3H，t)实施例43[1S-[1α，2α，3β，(S*)，5β(1S*，2R*)]]-3-(1-羟乙基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例42的方法制备，进一步洗脱(HPLC，Chiralpak AD，异己烷∶乙醇，8∶2)得到标题化合物(0.18g)。按B Trost等，J.Org.Chem.，1986，51，2370的方法确定仲醇立体化学结构。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.30-7.16(5H，m)，4.95(2H，m)，4.68(1H，m)，4.62(1H，d)，4.37(1H，m)，4.02(1H，m)，3.62(1H，m)，3.21(1H，m)，2.96-2.82(2H，m)，2.13(2H，m)，1.89(2H，m)，1.48(3H，m)，1.33(1H，m)，1.15(3H，d)，0.82(3H，t).实施例44[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(乙硫基)-7-[[2-苯基环丙基]氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[5-(乙硫基)-7-[[2-苯基环丙基]氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例4步骤(b)的方法，用实施例37步骤(a)产物和乙硫醇制备。MS(APCI)483(M+H+，100％)b)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(乙硫基)-7-[[2-苯基环丙基]氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)443(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO) 9.34(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.01-4.97(2H，m)，4.73-4.70(2H，m)，4.45-4.41(1H，m)，3.88(1H，q)，3.51-3.45(2H，m)，3.21-3.17(1H，m)，2.90-2.86(2H，m)，2.28-2.23(1H，m)，2.11-2.08(2H，m)，1.90-1.82(1H，m)，1.54-1.51(1H，m)，1.35-1.30(1H，m)，1.09(3H，t).实施例45[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[(1，1′-联苯)-4-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)(1R-反式)-2-[(1，1′-联苯)-4-基]环丙烷羧酸按实施例20步骤(a)的方法，用1-乙烯基-4-苯基苯制备。NMR δH(CDCl3)7.50-7.50(7H，m)，7.19(2H，d)，2.70-2.60(1H，m)，1.99-1.93(1H，m)，1.75-1.68(1H，m)，1.47-1.41(1H，m).
b)(1R-反式)-2-[(1，1′-联苯)-4-基]环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)210(M+H+，100％)。
c)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-[(1，1′-联苯)-4-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用步骤(b)产物并以1，4-二噁烷为溶剂制备。MS(APCI)573(M+H+，100％)。
d)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[(1，1′-联苯)-4-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备。MS(APCI)433(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.38(1H，d)，7.64(2H，d)，7.59(2H，d)，7.46(2H，t)，7.33(1H，t)，7.27(2H，d)，5.10-5.00(2H，m)，4.78(2H，s)，4.47-4.40(1H，m)，3.92-3.83(1H，m)，3.50-3.40(2H，m)，3.27-3.20(1H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.35-2.04(3H，m)，1.89-1.80(1H，m)，1.70-1.39(4H，m)，0.79(3H，t).实施例46[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(环戊硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇用实施例4步骤(a)产物和环戊硫醇，按实施例4步骤(b)的方法，随后按实施例2步骤(b)的方法制备。m.p.187-8℃MS(APCI)437(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)8.96(1H，t)，4.98-4.96(2H，dd)，4.73-4.69(2H，m)，4.46-4.39(1H，m)，3.90-3.85(1H，m)，3.47(1H，br s)，3.52-3.43(4H，m)，2.25-1.28(17H，m)，0.91(3H，t).实施例47[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-[4-(三氟甲基)-苯硫基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例4步骤(b)的方法，用实施例37步骤(a)产物和4-(三氟甲基)苯硫酚制备标题化合物。m.p.100-102℃MS(APCI)559(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.44(1H，d)，7.83(2H，d)，7.61(2H，d)，7.29-7.08(5H，m)，4.90(2H，m)，4.62(2H，m)，4.32(1H，m)，3.75(1H，m)，3.39-3.27(2H，m)，3.06(1H，m)，2.21(2H，m)，2.01(1H，m)，1.72(1H，m).1.40(1H，m).1.19(1H，m).实施例48[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇
a)[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇(0.50g)的乙腈(20ml)溶液与Dowex50WX8-200(H+型)离子交换树脂(0.49g)一起于60℃搅拌7小时，然后于室温搅拌过夜。滤除树脂，将滤液浓缩。粗产物经色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯为洗脱剂)得到小标题化合物，为无色固体(0.31g)。MS(APCI)360(M+H+，100％)。
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤(a)的方法，用步骤(a)产物和实施例28步骤(b)产物，并以乙腈为溶剂制备。MS(APCI)549(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.42-7.34(2H，m)，7.27-7.17(2H，m)，7.12(1H，t)，7.01-6.92(4H，m)，5.06-4.95(2H，m)，4.75-4.68(2H，m)，4.48-4.38(1H，m)，3.91-3.85(1H，m)，3.56-3.40(2H，m)，3.21-3.13(1H，m)，3.05-2.83(2H，m)，2.32-2.19(1H，m)，2.18-2.03(2H，m)，1.91-1.79(1H，m)，1.61-1.46(3H，m)，1.36-1.26(1H，m)，0.85(3H，t).实施例49[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(2-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)(1R-反式)-2-(2-氯苯基)-环丙烷羧酸按实施例20步骤(a)的方法，用2-氯-1-乙烯基苯制备。MS(APCI)195(M-H，100％)b)(1R-反式)-2-(2-氯苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)
按实施例20步骤(b)的方法，用步骤a)产物制备。MS(APCI)166(M+H+，100％)c)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(2氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用步骤(b)产物并以1，4-二噁烷为溶剂制备。MS(APCI)531(M+H+，100％)。
d)[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(2-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.38(1H，d)，7.43(1H，d)，7.30-7.22(3H，m)，5.03-4.95(2H，m)，4.75-4.70(2H，m)，4.45-4.38(1H，m)，3.91-3.82(1H，m)，3.52-3.40(2H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.60-2.40(3H，m)，2.13-2.02(1H，m)，1.93-1.81(1H，m)，1.70-1.35(4H，m)，0.80(3H，t).实施例50[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-[6-[[2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]乙氧基甲基]-四氢-2，2-二甲基4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]-N-(2-苯基环丙基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺向实施例36步骤(b)产物(333mg)的甲苯(3ml)溶液中加入氢化钠(35mg，60％油分散剂)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(0.2ml)，反应混合物于65℃加热6小时，然后于100℃加热16小时。再加入氢化钠(35mg)和硅烷(0.2ml)，混合物加热6小时。加入氯化铵溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥，浓缩，并经纯化(SiO2，汽油∶乙醚2∶1和汽油∶乙酸乙酯4∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(77mg)。NMR δH(CDCl3)7.27-7.12(6H，m)，6.40-6.28(2H，m)，5.37-5.17(3H，m)，3.79(1H，m)，3.78-3.73(5H，m)，3.6-3.51(7H，m)，3.1-2.95(2H，m)，2.6-2.1(2H，m)，1.68-1.61(2H，m)，1.59-1.57(6H，m)，1.48-1.41(1H，m)，1.30-1.21(5H，m)，0.94(3H，t)，0.86(9H，s)，0.06(6H，s).
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇按实施例2步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。经纯化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈，在30分钟内用35％MeCN作恒溶剂成分洗脱)，得到标题化合物(33mg)。MS(APCI)501(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，s)，7.38-7.05(5H，m)，5.09-4.92(2H，m)，4.81(1H，d)，4.63-4.54(1H，m)，4.47-4.38(1H，m)，3.90-3.84(1H，m)，3.6-3.3(8H，m)，3.24-3.16(1H，m)，3.01-2.79(2H，m)，2.35-2.08(3H，m)，1.90-1.78(1H，m)，1.56-1.44(2H，m)，1.37-1.27(1H，m)，0.80(3H，t)实施例51[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-3-羟基-2-甲氧基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-环戊烷甲醇(a)[1R-[1a，2a，3b(1R*，2S*)，5b]]-3-[7-[N-(2，4-二甲氧基苯基甲基)-2-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇实施例36步骤(a)产物(1.39g)在三氟乙酸(1.5ml)/甲醇(15ml)中的溶液搅拌2天。加入乙酸乙酯并将混合物浓缩。加入碳酸氢钠溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥，浓缩，并经纯化(SiO2，汽油∶丙酮1∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(1.11g)。MS(APCI)607(M+H+，100％)(b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-5-[7-[N-(2，4-二甲氧基苯基甲基)-[(2-苯基环丙基)氨基]]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-3-[[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧]甲基]-环戊烷-1，2-二醇步骤(a)产物(1.11g)、咪唑(417mg)和叔丁基氯二苯基硅烷(0.75ml)在无水DMF(4ml)中的溶液搅拌18小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥，浓缩，并经纯化(SiO2，汽油∶丙酮3∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(1.16g)。NMR δH(CDCl3)7.70-7.04(16H，m)，6.44-6.30(2H，m)，5.83-5.63(2H，m)，5.45-5.31(1H，m)，5.04-4.78(1H，m)，4.50-4.40(1H，m)，4.32-4.27(1H，m)，3.86-3.52(8H，m)，3.13-2.63(4H，m)，2.53-2.17(3H，m)，1.79-1.40(4H，m)，1.01(9H，s)，0.97(3H，t).(c)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-5-[7-[N-(2，4-二甲氧基苯基甲基)-[(2-苯基环丙基)氨基]]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶 3-基]-3-[[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧]甲基]-2-甲氧基-环戊醇向步骤(b)的二醇(1.23g)和甲基碘(0.13ml)的DMF(4ml)溶液中加入氢化钠(65.3mg)，混合物搅拌4小时。加入氯化铵溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥，浓缩，并经纯化(SiO2，汽油∶丙酮4∶1和汽油∶乙酸乙酯2∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(676mg)，为具有1∶2.5区位异构的[1R-[1α，2α，3β，5β(1R*，2S*)]]-3-[7-[N-(2，4-二甲氧基苯基甲基)-(2-苯基环丙基)氨基]]-5-丙硫基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[[[(1，1-二甲基乙基)二苯基硅烷基]氧]甲基]-2-甲氧基环戊醇化合物的混合物。NMR δH(CDCl3)7.5-7.0(16H，m)，6.43-6.31(2H，m)，5.84-4.60(4H，m)，4.35-4.37(1H，m)，3.82-3.12(11H，m)，3.15-2.85(2H，m)，2.64-2.58(1H，m)，2.53-1.97(2H，m)，1.77-1.22(5H，m)，1.01(9H，s)，0.97(3H，t).
(d)[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-3-羟基-2-甲氧基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷甲醇步骤(c)化合物(676mg)在三氟乙酸-水(9∶1)(3ml)中的混合物搅拌20小时。真空除去溶剂，残余物溶于THF(1ml)中，用氟化四丁铵的THF溶液(2ml，1M溶液)处理并搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物经纯化(SiO2，汽油∶丙酮2∶1，二氯甲烷∶甲醇29∶1和汽油∶乙酸乙酯1∶2为洗脱剂)得到2个馏份-馏份1，161mg，[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-3-羟基-2-甲氧基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷甲醇。馏份2，330mg，[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-2-羟基-3-甲氧基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-丙硫基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d[嘧啶-3-基]环戊烷甲醇；按实施例52方法进一步纯化。
进一步纯化馏份1(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈，在40分钟内用45％MeCN作恒溶剂成分洗脱)得到标题化合物(58.9mg)。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，bs)，7.34-7.13(5H，m)，5.10-4.69(3H，m)，4.60-4.49(1H，m)，3.68-2.79(6H，m)，3.37(3H，s)，2.32-2.07(3H，m)，1.92-1.80(1H，m)，1.60-147(3H，m)，1.38-1.28(1H，m)，0.80(3H，t).实施例52[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-2-羟基-3-甲氧基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷甲醇将实施例51的馏份2纯化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈，在40分钟内用45％MeCN作恒溶剂成分洗脱)得到标题化合物(133.5mg)。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，s)，7.34-7.13(5H，m)，5.14(1H，q)，4.79(1H，s)，4.23-4.05(2H，m)，3.57-3.25(5H，m)，3.25-3.18(1H，m)，3.04-2.79(2H，m)，2.37-2.06(3H，m)，1.92-1.80(1H，m)，1.60-1.47(3H，m)，1.38-1.28(1H，m)，0.83(3H，t).实施例53[1S-[1α，2α，3β(E)，5β(1S*，2R*)]]-3-(3-羟基-丙-1-烯基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇a)3-[[3aR-[3aα，4α(E)，6α(1R*，2S*)，6aα]]-6-[7-[(环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]-2-丙烯酸，甲基酯实施例1步骤(a)产物(1.6g)的二甲亚砜(15ml)溶液用吡啶(0.25g)，随后用三氟乙酸(0.18g)处理。向该混合物中加入1，3-二环己基碳二亚胺(1.99g)。搅拌5小时后，反应混合物用甲基(三苯基正膦亚基)乙酸酯(1.72g)处理，然后再搅拌18小时。混合物倒入乙酸乙酯(300ml)中，并用草酸(1.59g)处理。搅拌30分钟后，将混合物过滤，乙酸乙酯溶液用稀碳酸氢钠水溶液洗涤，再用稀盐水水溶液洗涤，然后干燥并浓缩。经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷1∶4为洗脱剂)得到小标题化合物(1.5g)。MS(APCI)551(M+H+，100％)b)3-[[1R-[1α(E)，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-2，3-二羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]-2-丙烯酸，甲基酯按实施例2步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)511(M+H+，100％)c)[1S-[1α，2α，3β(E)，5β(1S*，2R*)]]-3-(3-羟基丙-1-烯基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇于-78℃将步骤(b)产物(0.7g)的四氢呋喃(25ml)溶液用DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，8.2ml)处理。混合物于0℃再搅拌1小时，然后加甲醇(1ml)使反应中止，再倒入稀氢氧化钠水溶液(50ml)中。该混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取，将萃取液干燥并浓缩。经纯化(SiO2，乙酸乙酯为洗脱剂)得到标题化合物(0.2g)。MS(APCI)483(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.34(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.80-5.70(1H，m)，5.66-5.58(1H，m)，5.09(1H，d)，4.98(1H，q)，4.88(1H，d)，4.67(1H，t)，4.33(1H，q)，3.93(2H，t)，3.84(1H，q)，3.22-3.18(1H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.65-2.60(1H，m)，2.42-2.38(1H，m)，2.15-2.10(1H，m)，2.00-1.85(1H，m)，1.55-1.47(3H，m)，1.35-1.30(1H，m)，0.85-0.80(3H，m).实施例54[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(3-羟丙基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇实施例53步骤(c)产物(0.2g)和三异丙基苯磺酰基酰肼(0.3g)的四氢呋喃(10ml)溶液于70℃加热4小时。混合物再经纯化(SiO2，乙酸乙酯为洗脱剂)得到标题化合物(0.13g)。MS(APCI)485(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.32(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.00-4.95(2H，m)，4.71(1H，d)，4.42-4.36(2H，m)，3.73(1H，q)，3.41(2H，q)，3.20-3.17(1H，m)，2.97-2.83(2H，m)，2.37-2.33(1H，m)，2.13-2.11(1H，m)，1.95-1.85(1H，m)，1.77-1.31(9H，m)，0.83(3H，t).实施例551-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]-2-甲氧基乙酮向重氮甲酮(按实施例8所述方法制备)(0.60g)的甲醇(50ml)溶液中加入三氟化硼乙醚合物(1.0ml)，溶液于50℃加热1小时。将反应混合物萃取到乙酸乙酯中，萃取液用水洗涤，然后干燥并浓缩。经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷2∶3为洗脱剂)得到标题化合物(0.16g)。MS(APCI)499(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.36(1H，d)，7.31-7.16(5H，m)，5.25(2H，m)，4.99(1H，m)，4.30(1H，m)，4.24(2H，m)，4.13(1H，m)，3.21(3H，s)，3.19(1H，m)，3.13(1H，m)，2.96-2.83(2H，m)，2.35(2H，m)，2.14(1H，m)，1.51(3H，m)，1.34(1H，m)，0.81(3H，t).实施例56[1S-(1α，2α，3β，5β)]-3-(羟甲基)-5-[7-[[(反式)-2-(3，4-亚甲基二氧苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α，6aα]-四氢-2，2-二甲基-6-[7-[[(反式)-2-(3，4-亚甲基二氧苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用(反式)-2-(3，4-亚甲基二氧苯基)环丙胺盐酸盐制备。MS(APCI)541(M+H+，100％)。
b)[1S-(1α，2α，3β，5β)]-3-羟甲基-5-[7-[[(反式)-2-(3，4-亚甲基二氧苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤a)产物制备。MS(APCI)501(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.28(1H，d)，6.84-6.80(2H，m)，6.71-6.69(1H，m)，5.96(2H，s)，5.01-4.97(2H，m)，4.73-4.71(2H，m)，4.44-4.40(1H，m)，3.87(1H，q)，3.51-3.44(2H，m)，3.10-3.07(1H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.27-2.23(1H，m)，2.08-2.05(2H，m)，1.86-1.83(1H，m)，1.59-1.53(2H，m)，1.45-1.42(1H，m)，1.29-1.24(1H，m)，0.86(3H，t).实施例57[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氢-6-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例24步骤(e)产物制备。MS(APCI)527(M+H+，100％)。b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇步骤a)产物(0.29g)在80％乙酸水溶液(10ml)中的溶液于80℃加热1小时。溶液在真空下浓缩，经色谱纯化(SiO2，甲醇∶二氯甲烷，5∶95为洗脱剂)得到粗产物。进一步纯化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈，在15分钟内用45％MeCN作恒溶剂成分洗脱)得到标题化合物，为无色固体(0.19g)。MS(APCI)487(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.32(1H，d)，7.19(1H，t)，6.78-6.72(3H，m)，5.04-4.95(2H，m)，4.75-4.69(2H，m)，4.47-4.38(1H，m)，3.91-3.84(1H，m)，3.75(3H，s)，3.55-3.41(2H，m)，3.24-3.17(1H，m)，3.01-2.92(1H，m)，2.90-2.81(1H，m)，2.31-2.19(1H，m)，2.14-2.04(2H，m)，1.90-1.79(1H，m)，1.59-1.45(3H，m)，1.37-1.30(1H，m)，0.83(3H，t).实施例58[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(4-羟基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)(1R-反式)-2-(4-羟基苯基)环丙胺，氢溴酸盐实施例20步骤(b)产物的游离碱(300mg)在47％氢溴酸水溶液(9ml)中的溶液于100℃加热2小时。将反应混合物浓缩，残余物与甲苯(3×30ml)一起共沸蒸馏。残余物置于乙醇(30ml)中，通过慢慢地加入乙醚(100ml)析出沉淀得到小标题化合物(290mg)。NMR δH(D2O)6.98(2H，m)，6.74(2H，m)，2.68(1H，m)，2.25(1H，m)，1.25(1H，m)，1.14(1H，m).
b)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氢-6-[7-[[2-(4-羟基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用步骤(a)产物并以四氢呋喃为溶剂制备。MS(APCI)513(M+H+，100％)。
c)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(4-羟基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例57步骤(b)的方法，用步骤(b)产物制备。MS(APCI)473(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.25(1H，d)，7.05(2H，dd)，6.69(2H，dd)，6.62(4H，m)，5.00(1H，m)，4.41(1H，m)，3.87(1H，m)，3.45(2H，m)，3.05(1H，m)，2.95(2H，m)，2.27(1H，m)，2.06(2H，m)，1.86(1H，m)，1.54(2H，m)，1.39(1H，m)，1.20(1H，m)，0.87(3H，t).实施例59[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氢-6-[7-[[2-(3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例25步骤(b)产物制备。MS(APCI)511(M+H+，100％)。
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例57步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)471(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.31(1H，d)，7.17(1H，t)，7.07-6.93(3H，m)，5.06-4.94(2H，m)，4.76-4.68(2H，m)，4.48-4.38(1H，m)，3.91-3.81(1H，m)，3.56-3.40(2H，m)，3.21-3.13(1H，m)，3.03-2.81(2H，m)，2.29(3H，s)，2.27-2.18(1H，m)，2.16-2.02(2H，m)，1.92-1.78(1H，m)，1.60-1.43(3H，m)，1.37-1.26(1H，m)，0.84(3H，t)实施例60[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氢-2，2-二甲基-6-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例29步骤(c)产物制备。MS(APCI)589(M+H+，100％)。
b)[1S-[1α，2 α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例57步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)549(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.32(1H，d)，7.41-7.38(2H，m)，7.30(1H，t)，7.01-6.96(3H，m)，6.95(1H，s)，6.80(1H，dd)，5.01-4.96(2H，m)，4.73-4.70(2H，m)，4.45-4.38(1H，m)，3.51-3.45(2H，m)，3.20-3.18(1H，m)，3.03-2.81(2H，m)，2.31-2.22(1H，m)，2.15-2.06(2H，m)，1.89-1.91(1H，m)，1.56-1.49(3H，m)，1.33-1.30(1H，m)，0.84(3H，t).实施例61[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例19步骤(i)产物制备。MS(APCI)515(M+H+，100％)。
b)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例57步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)475(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.29-7.17(2H，m)，7.17-7.07(2H，m)，5.05-4.95(2H，m)，4.76-4.68(2H，m)，4.48-4.38(1H，m)，3.92-3.84(1H，m)，3.55-3.41(2H，m)，3.18-3.05(1H，m)，3.01-2.81(2H，m)，2.31-2.19(1H，m)，2.18-2.04(2H，m)，1.91-1.79(1H，m)，1.58-1.46(3H，m)，1.36-1.28(1H，m)，0.83(3H，t)实施例62[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3-硝基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-四氢-2，2-二甲基-6-[7-[[2-(3-硝基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例27步骤(b)产物制备。MS(APCI)542(M+H+，100％)。
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3-硝基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例57步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)502(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)8.10-8.00(2H，m)，7.71-7.55(2H，m)，5.06-4.92(2H，m)，4.82-4.64(2H，br)，4.47-4.37(1H，m)，3.91-3.83 (1H，m)，3.55-3.41(2H，m)，3.28-3.20(1H，m)，2.97-2.72(2H，m)，2.37-2.17(2H，m)，2.16-2.03(1H，m)，1.92-1.77(1H，m)，1.74-1.60(1H，m)，1.59-1.39(3H，m)，0.78(3H，t).实施例63[1R-[1α，2α，3β，5β(1R*，2S*)]]-3-[7-[[2-(3-氨基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例30的方法，用实施例62产物制备。MS(APCI)472(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)6.91(1H，t)，6.42-6.29(3H，m)，5.07-4.86(1H，m)，4.49-4.38(1H，m)，3.91-3.85(1H，m)，3.56-3.40(2H，m)，3.23-3.15(1H，m)，3.14-2.84(2H，m)，2.32-2.18(1H，m)，2.17-2.05(1H，m)，2.05-1.96(1H，m)，1.91-1.78(1H，m)，1.64-1.50(2H，m)，1.46-1.36(1H，m)，1.25-1.13(1H，m)，0.87(3H，t).实施例64[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-丙烯酸向3，5-二甲氧基苯甲醛(12.5g)的吡啶(20ml)溶液中加入丙二酸(8.61g)和哌啶(1ml)。所得的溶液于100℃加热16小时，冷却至室温，倒入冰中，并用浓HCl酸化。收集所得的沉淀，萃取到碳酸氢钠溶液中，并用异己烷洗涤。水相用浓HCl酸化，得到白色沉淀，将其过滤出，用水洗涤并干燥，得到小标题化合物(11.07g)。MS(APCI)207(M-H+，100％)b)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，5-二甲氧基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)406(M+H+，100％)。c)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(3，5-二甲氧基苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。MS(APCI)418(M-H+，100％)d)(1R-反式)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。MS(APCI)221(M-H+，100％)e)[1R-反式]-2-(3，5-二甲氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(d)产物制备小标题化合物。NMR δH(d6-DMSO)6.32-6.31(1H，m)，6.26-6.25(2H，m)，3.92(2H，s)，3.71(6H，s)，2.73-2.66(2H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.23-1.08(2H，m).
f)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(e)产物和实施例24步骤(d)产物制备标题化合物。MS(APCI)503(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)6.35-6.30(3H，m)，5.10(1H，bs)，5.00-4.91(3H，m)，4.67-4.63(1H，m)，3.93(1H，s)，3.78-3.77(1H，m)，3.73(6H，s)，3.22-3.17(1H，m)，3.01-2.84(2H，m)，2.62-2.61(1H，m)，2.08-2.05(1H，m)，1.91-1.87(1H，m)，1.53-1.46(2H，m)，1.35-1.32(1H，m)，0.85-0.80(3H，s).实施例65[1S-[1a，2a，3b，5b(1S*，2R*)]]-3-[(2-羟基-2，2-二甲基)乙氧基]-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)2-[[[3aR-[3aα，4α(1R*，2S*)，6α，6aα]]-6-[7-[N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-2-(苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]氧]-1，1二甲基-乙醇于0℃向实施例23步骤(b)产物(1.15g)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入甲基溴化镁(0.45ml，3M THF溶液)。反应液搅拌1小时，然后加10％氯化铵溶液中止反应，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相、干燥并浓缩。经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3为洗脱剂)得到小标题化合物(0.80g)。MS(APCI)705(M+H+，100％)b)[1S-[1a，2a，3b，5b(1S*，2R*)]]-3-[(2-羟基-2，2二甲基)乙氧基]-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例2步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备标题化合物。MS(APCI)705(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，t，J＝4.5Hz)，7.31-7.27(2H，m)，7.21-7.15(3H，m)，5.13(1H，d，J＝6.3Hz)，5.05(1H，d，J＝3.9Hz)，4.98(1H，q，J＝9.0Hz)4.63-4.56(1H，m)，3.94(1H，s)，3.74(1H，s)，3.27(1H，d，J＝8.7Hz)，3.21(1H，d，J＝9.0Hz)，3.21(1H，m)，2.97-2.81(2H，m)，2.63(1H，m)，2.13(1H，m)，2.04(1H，m)，1.52(2H，m)，1.48(1H，m)，1.34(1H，m)，1.10(3H，s)，1.09(3H，s)，0.81(3H，t，J＝7.5Hz)实施例66[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)1-乙烯基-4-(1-甲基乙氧基)苯按实施例29步骤(a)的方法，用4-(1-甲基乙氧基)-苯甲醛制备。MS(EI)162(M+，100％)
b)(1R-反式)-2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-环丙烷羧酸按实施例20步骤(a)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)219(M-H+，100％)。
c)(1R-反式)-2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-环丙胺按实施例19步骤i)的方法，用步骤(b)产物制备。NMR δH(d6-DMSO)7.00(2H，d)，6.76(2H，d)，4.51 1H，sept)，2.30-2.25(1H，m)，1.67-1.61(1H，m)，1.21(6H，d)，0.85-0.75(2H，m).
d)[3aR-[3aa，4a，6a(1R*，2S*)，6aa]-四氢-2，2-二甲基-6-[7-[[2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用步骤(c)产物制备。MS(APCI)219(M+H+，100％)。
e)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例57步骤(b)的方法，用步骤(d)产物制备。NMR δH(d6-DMSO)9.28(1H，d)，7.11(2H，d)，6.83(2H，m)，5.01-4.97(2H，m)，4.74-4.70(2H，m)，4.55(1H，sept)，4.46-4.39(1H，m)，3.89-3.85(1H，m)，3.51-3.45(2H，m)，3.14-3.07(1H，m)，3.03-2.82(2H，m)，2.30-2.20(1H，m)，2.09-2.06(2H，m)，1.89-1.79(1H，m)，1.59-1.49(1H，m)，1.47-1.41(1H，m)，1.24(7H，m)，0.99(3H，t).实施例67[1S-[1a，2a，3b，5b(1S*，2R*)]]-3-(3-羟基丙氧基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[3aS-[3aα，4α(1S*，2R*)，6α，6aα]]-N-[2，4-(二甲氧基苯基)甲基]-3-[2，2-二甲基-6-[[[3-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]氧]-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]-N-(2-苯基环丙基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺按实施例31步骤(d)的方法，用实施例23步骤(a)产物和2-(3-溴丙氧基)-2H-四氢吡喃制备小标题化合物。MS(APCI)775(M+H+，100％)b)[1S-[1a，2a，3b，5b(1S*，2R*)]]-3-(3-羟基丙氧基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇按实施例2步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备标题化合物。MS(APCI)501(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.34(1H，d，J＝4.0Hz)，7.32-7.25(2H，m)，7.22-7.15(3H，m)，5.11(1H，d，J＝3.3Hz)，5.04(1H，d，J＝3.8Hz)，4.97(1H，q，J＝9.1Hz)，4.62-4.52(1H，m)，4.40(1H，t，5.2Hz)，3.95-3.92(1H，m)，3.75-3.66(1H，m)，3.59-3.41(4H，m)，3.25-3.14(1H，m)，3.13-2.78(2H，m)，2.70-2.55(1H，m)，2.30-1.95(2H，m)，1.73-1.61(2H，m)，1.57-1.28(4H，m)，0.82(3H，t，J＝7.5Hz).实施例68[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，4-二氟苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用3-(3，4-二氟苯基)-2丙烯酸制备小标题化合物。MS(APCI)382(M+H+，100％)b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)396(M+H+，100％)
c)(1R-反式)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。NMR δH(CDCl3)7.68(1H，dd，J＝10.0，J＝8.5Hz)，7.46-7.31(2H，m)，3.12-3.03(1H，m)，2.37(1H，dt，J＝8.5，J＝4.4Hz)，2.17(1H，dt，J＝9.2，J＝4.8Hz)，1.86(1H，ddd，J＝8.5，J＝6.9，J＝5.2Hz).
d)(1R-反式)-2-(3，4 二氟苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。MS(APCI)170(M+H+，100％)e)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(d)产物和实施例24步骤(d)产物制备标题化合物。MS(APCI)479(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.36(1H，d，J＝4.2Hz)，7.40-7.22(2H，m)，7.10-7.00(1H，m)，5.13-4.90(4H，m)，4.68-4.60(1H，m)，3.97-3.90(1H，m)，3.82-3.76(1H，m)，3.20-2.80(3H，m)，2.62-2.50(1H，m)，2.32-2.04(1H，m)，1.96-1.83(1H，m)，1.75-1.36(4H，m)，0.82(3H，t，J＝7.5Hz).实施例69[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例68步骤(d)产物制备。MS(APCI)533(M+H+，100％)。
b)[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例57步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。NMR δH(d6-DMSO)9.36(1H，d)，7.39-7.27(2H，m)，7.10-7.05(1H，m)，5.05-4.95(2H，m)，4.74-4.71(2H，m)，4.46-4.39(1H，m)，3.90-3.86(1H，m)，3.53-3.41(2H，m)，3.18-3.12(1H，m)，3.00-2.81(2H，m)，2.31-2.21(1H，m)，2.16-2.06(2H，m)，1.90-1.79(1H，m)，1.58-1.46(3H，m)，1.41-1.34(1H，m)，0.83(3H，t).实施例70[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2，3-三醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，5-二氟苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用3-(3，5-二氟苯基)-2丙烯酸制备小标题化合物。MS(APCI)382(M+H+，100％)b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(3，5-二氟苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)396(M+H+，100％)c)(1R-反式)-2-(3，5-二氟苯基)-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。MS(APCI)197(M-H+，100％)d)[1R-(反式)]-2-(3，5-二氟苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)
按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。NMR δH(d6-DMSO)7.00-6.84(3H，m)，3.98(2H，s)，2.75-2.69(1H，m)，2.16-2.10(1H，m)，1.28-1.15(2H，m).
e)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(d)产物和实施例24步骤(d)产物制备标题化合物。MS(APCI)479(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.38(1H，d，J＝4.2Hz)，7.01-6.95(3H，m)，5.11-4.91(4H，m)，4.68-4.64(1H，m)，3.94-3.91(1H，m)，3.77(1H，bs)，3.20-2.80(3H，m)，2.65-2.55(1H，m)，2.20-2.10(1H，m)，1.95-1.85(1H，m)，1.63-1.43(4H，m)，0.81(3H，t，J＝7.5Hz).实施例71[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-[[1，1′联苯]-3-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-[[1，1′-联苯]-3-基]-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用3-(3，5-二氟苯基)-2丙烯酸制备小标题化合物。MS(APCI)422(M+H+，100％)b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-[[1，1′-联苯)-3-基]环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)436(M+H+，100％)
c)(1R-反式)-2-[[1，1′-联苯]-3-基]-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。MS(APCI)237(M-H+，100％)d)[1R-(反式)]-2-[[1，1′-联苯]-3-基]环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。MS(APCI)210(M-H+，100％)e)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-[[1，1′-联苯]-3-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(d)产物和实施例24步骤(d)产物制备标题化合物。MS(APCI)519(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.37(1H，d，J＝4.2Hz)，7.70-7.18(9H，m)，5.12-4.91(4H，m)，4.67-4.64(1H，m)，3.94-3.93(1H，m)，3.78(1H，bs)，3.28-2.80(3H，m)，2.62-2.50(1H，m)，2.25-2.15(1H，m)，1.95-1.85(1H，m)，1.59-1.41(4H，m)，0.75(3H，t，J＝7.5Hz).实施例72[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[1，1′-联苯]-3-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-[1，1′-联苯]-3-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例71步骤(d)产物制备。MS(APCI)573(M+H+，100％)b)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[1，1′-联苯]-3-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例57步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)533(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，d)，7.68(2H，dd)，7.49-7.44(4H，m)，7.41-7.33(2H，m)，7.19(1H，d)，6.80(1H，dd)，5.05-4.95(2H，m)，4.74-4.71(2H，m)，4.46-4.39(1H，m)，3.90-3.87(1H，m)，3.51-3.45(2H，m)，3.27-3.20(1H，m)，3.00-2.77(2H，m)，2.30-2.17(2H，m)，2.12-2.04(1H，m)，1.90-1.79(1H，m)，1.60-1.53(1H，m)，1.50-1.41(3H，m)，0.77(3H，t)实施例73N-乙基-[[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]氧]-乙酰胺a)[1S-[1α，4α(1S*，2R*)]]-2-[[4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-环戊烯基]氧]乙酸按实施例2步骤(b)的方法，用实施例13步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)467(M+H+，100％)b)N-乙基-2-[[[1S-[1α，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-环戊烯基]氧]-乙酰胺按实施例16的方法，用步骤(a)产物和40％乙基胺水溶液制备小标题化合物。MS(APCI)494(M+H+，100％)。
c)N-乙基-[[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]氧]-乙酰胺按实施例12步骤(f)的方法，用步骤(b)产物制备标题化合物。MS(APCI)528(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.36(1H，m)，7.75-7.68(1H，m)，7.31-7.26(2H，m)，7.21-7.15(3H，m)，5.23-5.18(2H，m)，5.00-4.92(1H，m)，4.60-4.53(1H，m)，4.05-4.01(1H，m)，3.93-3.78(3H，m)，3.24-3.08(3H，m)，2.98-2.90(1H，m)，2.87-2.79(1H，m)，2.69-2.61(1H，m)，2.30-2.06(2H，m)，1.72-1.29(4H，m)，1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，0.80(3H，t，J＝7.2Hz).实施例74[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-2-丙烯酸按实施例64步骤(a)的方法，用(3-甲氧基-4-甲基)苯甲醛制备小标题化合物。MS(APCI)191(M-H+，100％)b)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-六氢-1-[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)390(M+H+，100％)c)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-六氢-1-[[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)环丙基]羰基]-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。MS(APCI)404(M+H+，100％)d)(1R-反式)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。NMR δH(CDCl3)7.04(1H，d，J＝7.3Hz)，6.60(1H，s)，6.59(1H，d，J＝7.3Hz)，3.82(3H，s)，2.63-2.55(1H，m)，2.18(3H，s)，1.89(1H，ddd，J＝9.2，J＝5.2，J＝4.2Hz)，1.64(1H，dt，J＝9.4，J＝4.6Hz)，1.40(1H，ddd，J＝11.3，J＝6.7，J＝4.6Hz).
e)[1R-(反式)]-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)
按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(d)产物制备小标题化合物。MS(APCI)178(M+H+，100％)(f)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(e)产物和实施例24步骤(d)产物制备标题化合物。MS(APCI)487(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.31(1H，d，J＝4.2Hz)，7.03(1H，d，J＝7.7Hz)，6.77(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝7.7，J＝1.2Hz)，5.12-4.89(4H，m)，4.70-4.62(1H，m)，3.97-3.89(1H，m)，3.80(3H，s)，3.81-3.76(1H，m)，3.22-2.80(3H，m)，2.64-2.53(1H，m)，2.10(3H，s)，2.27-2.06(1H，m)，1.96-1.87(1H，m)，1.73-1.27(4H，m)，0.82(3H，t，J＝7.5Hz).实施例75[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-N，N-二甲氨基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-羟甲基环戊烷-1，2-二醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用(E)-3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-丙烯酰氯(按K.Venkataraman等，TetrahedronLett.，1979，32，3037的方法制备)制备。MS(APCI)389(M+H+，100％)b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(4-N，N-二甲氨基苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)403(M+H+，100％)
c)(1R-反式)-2-(4-N，N-二甲氨基苯基)-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(b)产物制备。MS(APCI)206(M+H+，100％)d)(1R-反式)-2-(4-N，N-二甲氨基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备。NMR δH(d6-DMSO)6.95(2H，d)，6.64(2H，d)，3.91(2H，s)，2.84(6H，s)，2.61-2.56(1H，m)，2.12-2.05(1H，m)，1.21-1.14(1H，m)，1.06-0.98(1H，m).
e)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(4-N，N-二甲氨基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用步骤(d)产物制备。MS(APCI)540(M+H+，100％)f)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-N，N-二甲氨基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-羟甲基-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(e)产物制备。MS(APCI)500(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.25(1H，d)，7.04(2H，d)，6.67(2H，d)，5.01-4.96(2H，m)，4.73-4.70(2H，m)，4.46-4.41(1H，m)，3.88(1H，q)，3.51-3.44(2H，m)，3.10-2.90(3H，m)，2.85(6H，s)，2.27-2.23(1H，m)，2.08-2.01(2H，m)，1.87-1.82(1H，m)，1.60-1.53(2H，m)，1.40-1.37(1H，m)，1.21-1.18(1H，m)，0.86(3H，t).实施例76[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇
a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aα]]-1-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酸制备。MS(APCI)394(M+H+，100％)b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)408(M+H+，100％)c)(1R-反式)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(b)产物制备。NMR δH(CDCl3)6.91-6.81(3H，m)，3.87(3H，s)，2.58-2.51(1H，m)，1.86-1.80(1H，m)，1.66-1.60(1H，m)，1.37-1.25(1H，m).
d)[1R-(反式)]-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备。NMR δH(d6-DMSO)7.08-6.91(3H，m)，3.93(2H，s)，3.79(3H，s)，2.67-2.62(1H，m)，2.14-2.08(1H，m)，1.23-1.17(1H，m)，1.11-1.05(1H，m).
e)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用步骤(d)产物制备。MS(APCI)545(M+H+，100％)f)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烯-1，2-二醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(e)产物制备。MS(APCI)505(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.30(1H，d)，7.11-6.98(3H，m)，5.04-4.97(2H，m)，4.73-4.70(2H，m)，4.46-4.39(1H，m)，3.89-3.86(1H，m)，3.81(3H，s)，3.51-3.45(2H，m)，3.11-3.09(1H，m)，3.00-2.85(2H，m)，2.27-2.20(1H，m)，2.09-2.06(2H，m)，1.90-1.83(1H，m)，1.57-1.47(3H，m)，1.33-1.27(1H，m)，0.84(3H，t).实施例77[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用(E)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-丙烯酸制备。MS(APCI)390(M+H+，100％)b)[3aS-[1(1S*，2R*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)404(M+H+，100％)c)(1R-反式)-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(b)产物制备。NMR δH(CDC13)6.94-6.89(2H，m)，6.74(1H，d)，3.81(3H，s)，2.57-2.51(1H，m)，2.19(3H，s)，1.85-1.79(1H，m)，1.63-1.57(1H，m)，1.38-1.32(1H，m).
d)(1R-反式)-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备。NMR δH(d6-DMSO)6.93-6.90(2H，m)，6.83-6.80(1H，m)，3.92(2H，s)，3.74(3H，s)，2.64-2.59(1H，m)，2.13-2.07(4H，m)，1.22-1.16(1H，m)，1.08-1.01(1H，m).
e)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[(2-[4-甲氧基-3-甲基苯基]环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用步骤(d)产物制备。MS(APCI)541(M+H+，100％)f)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(e)产物制备。MS(APCI)501(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.27(1H，d)，7.04-6.98(2H，m)，6.83(1H，d)，5.01-4.97(2H，m)，4.73-4.71(2H，m)，4.46-4.42(1H，m)，3.88(1H，q)，3.75(3H，s)，3.51-3.45(2H，m)，3.09-3.06(1H，m)，3.02-2.99(1H，m)，2.91-2.88(1H，m)，2.27-2.24(1H，m)，2.14(3H，s)，2.13-2.03(2H，m)，1.90-1.81(1H，m)，1.59-1.53(2H，m)，1.43-1.41(1H，m)，1.25-1.22(1H，m)，0.85(3H，t).实施例78[1R-[1a，2a，3b(1R*，2S*)，5b]]-3-[7-[[2-(3，4-二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，4-二氯苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用(E)-3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯酸制备。m.p.198-200℃MS(APCI)414(M+H+，100％)
b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aa，6a，7ab]]-1-[[2-(3，4-二氯苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(a)产物制备。m.p.162-163℃MS(APCI)429(M+H+，100％)c)(1R-反式)-2-(3，4-二氯苯基)-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(b)产物制备。NMR δH(CDCl3)7.40-7.30(2H，m)，7.20(1H，d)，6.96-6.93(1H，dd)，2.57-2.51(1H，m)，1.92-1.85(1H，m)，1.71-1.65(1H，m)，1.41-1.34(1H，m).
d)(1R-反式)-2-(3，4-二氯苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备。NMR δH(d6-DMSO)7.53-7.51(1H，d)，7.41-7.40(1H，d)，7.14-7.11(1H，dd)3.77(2H，s)，2.73-2.68(1H，m)，2.16-2.10(1H，m)，1.27-1.14(2H，m).
e)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(3，4-二氯苯基)环丙基]氨基]-四氢-2，2-二甲基-5-(丙硫基)3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3基]-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用步骤(d)产物制备。MS(APCI)565(M+H+，100％)NMR δH(CDCl3)7.40-7.33(2H，m)，7.20-7.01(1H，m)，5.21-5.15(2H，m)，4.73-4.70(1H，m)，3.80-3.75(2H，m)，3.20-3.00(3H，m)，2.61-2.34(4H，m)，2.21-2.09(1H，m)，2.03-1.93(1H，m)，1.75-1.61(1H，m)，1.58(3H，s)，1.45-1.35(2H，m)，1.28(3H，s)，1.05-0.82(4H，m).
f)[1R-[1a，2a，3b(1R*，2S*)，5b]]-3-[7-[[2-(3，4-二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(e)产物制备。MS(APCI)526(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.38-9.36(1H，d)，7.55-7.52(2H，m)，7.22-7.19(1H，dd)，5.01-4.70(2H，m)，4.72-4.70(2H，m)，4.42-4.40(1H，m)，3.90-3.85(1H，m)，3.50-3.40(2H，m)，3.20-3.16(1H，m)，3.02-2.70(2H，m)，2.71-2.43(1H，m)，2.14-2.09(1H，m)，2.18-2.03(1H，m)，1.90-1.81(1H，m)，1.90-1.41(4H，m)，0.80(3H，t).实施例791S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]-3-[(2-氨基)乙氧基]-5-[7-(2-苯基环丙基)氨基]-5-丙硫基-3H-[1，2，3]-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇向实施例23产物(0.50g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入乙硼烷(10ml，1M THF溶液)。反应液回流1小时，冷却并加入甲醇(5ml)。将溶剂蒸发，残余物溶于甲醇(25ml)/浓盐酸(0.50ml)中，然后加热回流1小时。将溶剂蒸发，残余物经纯化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％三氟乙酸水溶液∶甲醇50∶50)得到标题化合物(198mg)。MS(APCI)486(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.37(1H，d，J＝4.2Hz)，7.83(3H，s)，7.29(2H，m)，7.16(3H，m)，4.96(1H，q，J＝8.7Hz)，4.57-4.53(1H，m)，4.00(1H，m)，3.66(2H，m)，3.21(1H，m)，3.03(2H，m)，3.01-3.92(2H，m)，2.82(1H，m)，2.10(1H，m)，2.05(1H，m)，1.55-1.44(3H，m)，1.32(1H，q，J＝7.8Hz)，0.80(3H，t，J＝7.5Hz).实施例80[1R-(1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β)]-3-[7-[[2-(3，4-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)3-(3，4-二甲基苯基)-丙-2-烯酸按实施例64步骤(a)的方法，用3，4-二甲基-苯甲醛制备。MS(APCI)175(M-H+，100％)b)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，4-二甲基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)374(M+H+，100％)c)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3，4-二甲基苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。MS(APCI)388(M-H+，100％)d)(1R-反式)-2-(3，4-二甲基苯基)-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。MS(APCI)189(M-H+，100％)e)(1R-反式)-2-(3，4-二甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(d)产物制备小标题化合物。NMR δH(d6-DMSO)7.03-7.01(1H，m)，6.88(1H，s)，6.84-6.81(1H，m)，3.92(2H，s).2.67-2.61(1H，m)，2.18(3H，s)，2.16(3H，s)，2.13-2.06(1H，m)，1.24-1.17(1H，m)，1.10-1.03(1H，m).
f)[1R-(1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β)]-3-[7-[[2-(3，4-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环丙烷-1，2-二醇用步骤(e)产物，按实施例1步骤(a)的方法，随后按实施例1步骤(b)的方法制备标题化合物。MS(APCI)485(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.29-9.28(1H，d)，7.04-7.01(2H，m)，6.91-6.88(1H，m)，5.01(2H，m)，4.73-4.70(2H，m)，4.43-4.41(1H，m)，3.88-3.86(1H，m)，3.51-3.45(2H，m)，3.13-3.11(1H，m)，2.98-2.85(2H，m)，2.26-2.21(1H，m)，2.20(3H，s)，2.17(3H，s)，2.08-2.04(2H.m)，1.91-1.82(1H，m)，1.53-1.42(2H，m)，1.27-1.23(1H，m)，0.85-0.80(3H，s).实施例81[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-6-[7-[2-[(3，4-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例24步骤(d)产物和实施例80步骤(e)产物制备小标题化合物。MS(APCI)511(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2，3-三醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备标题化合物。M.p.175-176℃MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.29(1H，d)，7.03-6.87(3H，m)，5.09(1H，d)，5.02(1H，d)，4.95(1H，d)，4.90(1H，d)，4.68(1H，m)，3.93(1H，m)，3.77(1H，m)，3.13(1H，m)3.01-2.81(2H，m)，2.61(1H，m)，2.19(3H，s)，2.16(3H，s)，2.06(1H，m)1.90(1H，m)，1.52-1.42(2H，m，)，1.43(1H，m)，1.26(1H，m)0.81(3H，t).实施例82[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(环丙氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(环丙氨基)-5-(丙基磺酰基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例4步骤(a)的方法，用实施例2步骤(a)产物制备。MS(APCI)453(M+H+，100％)
b)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-(环丙氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例4步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)523(M+H+，100％)c)[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(环丙氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(b)产物制备。MS(APCI)483(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.23(1H，d)，7.90(2H，d)，7.70(2H，d)，4.95-4.90(2H，m)，4.67-4.60(2H，m)，4.32-4.30(1H，m)，3.72-3.70(1H，m)，3.32(2H，m)，2.81-2.79(1H，m)，2.22-2.16(1H，m)，2.05-2.00(1H，m)，1.80-1.60(1H，m)，1.00-0.60(2H，m).实施例83[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，5-二氯苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用3-(3，5-二氯苯基)-2-丙烯酸制备小标题化合物。MS(APCI)414/416/418(M+H+)，153(100％)b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3，5-二氯苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)428/430/432(M+H+)，364(100％)
c)(1R-反式)-2-(3，5-二氯苯基)-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。NMR δH(CDCl3)1.26-1.42(1H，m)，1.65-1.72(1H，m)，1.89-1.95(1H，m)，2.51-2.58(1H，m)，6.99(2H，d，J＝1.8Hz)，7.22(1H，t，J＝1.8Hz)d)(1R-反式)-2-(3，5-二氯苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。NMR δH(d6-DMSO)1.19-1.29(2H，m)，2.13-2.20(1H，m)，2.71-2.81(1H，m)，4.00(2H，s)，7.22(2H，d，J＝1.8Hz)，7.40(1H，t，J＝1.8Hz)e)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(d)产物和实施例24步骤(d)产物制备标题化合物。MS(APCI)511/513/515(M+H+)，511(100％)NMR δH(d6-DMSO)9.39(1H，d，J＝4.2Hz)，7.40(1H，t，J＝1.8Hz)，7.30(2H，d，J＝1.8Hz)，5.11-4.91(4H，m)，4.68-4.62(1H，m)，3.93(1H，br s)，3.78(1H，br s)，3.20(1H，br s)，2.99-2.78(2H，m)，2.64-2.54(1H，m)，2.17-2.10(1H，m)，1.95-1.85(1H，m)，1.62-1.45(4H，m)，0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，实施例84[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-(2，3，4-三羟基-环戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-甲磺酰胺a)(1R-反式)-N-[2-(3-硝基苯基)环丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯实施例27步骤(a)的酸(1.72g)、磷酰叠氮二苯酯(2.1ml)和三乙胺(1.4ml)在叔丁醇(15ml)和甲苯(35ml)中的溶液于85℃加热5小时。加入水，混合物用乙醚萃取。将有机层干燥，蒸发，并经纯化(SiO2，汽油∶乙醚1∶1为洗脱剂)得到小标题化合物，为无色固体(1.91g)。NMR δH(CDCl3)8.03(1H，d)，7.98-7.95(1H，m)，7.55-7.50(1H，m)，7.43(1H，t)，4.83(1H，s)，2.78-2.75(1H，m)，2.21-2.12(1H，m)，1.46(9H，s)，1.29-1.23(2H，m).b)(1R-反式)-N-[2-(3-氨基苯基)环丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯铂-炭(5％，374mg)和步骤(a)产物(1.90g)在乙醇(40ml)中的混悬液在1.1个氢气压下搅拌4小时。将混合物过滤，并经纯化(SiO2，异己烷∶乙醚，1∶3为洗脱剂)得到小标题化合物(1.60g)。NMR δH(CDCl3)7.04(1H，t)，6.53-6.45(3H，m)，4.81(1H，s)，3.61(2H，s)，2.72-2.70(1H，m)，1.98-1.91(1H，m)，1.46(9H，s)，1.19-1.06(2H，m).
c)(1R-反式)-N-[2-[3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基]环丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯步骤(b)产物(592mg)、甲磺酰氯(0.225ml)和吡啶(0.35ml)的二氯甲烷(5ml)溶液搅拌3小时。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，蒸发，并经纯化(SiO2，异己烷∶乙醚，1∶3为洗脱剂)得到小标题化合物(724mg)。MS(APCI)325(M-H+，100％)d)(1S-反式)-N-3-[(2-氨基环丙基)苯基]-甲磺酰胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)步骤(c)产物(722mg)的三氟乙酸(3ml)溶液搅拌3小时。在真空下除去溶剂，残余物用碳酸氢钠溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥和蒸发。所得的胺溶于乙醇(10ml)中，加入L-酒石酸(332g)的乙醇(20ml)溶液。在真空下除去溶剂得到小标题化合物(867mg)。NMR δH(d6-DMSO)7.30-6.81(4H，m)，4.05(2H，s)，2.97(3H，s)，2.74-2.70(1H，m)，2.23-2.18(1H，m)，1.34-1.27(1H，m)，1.17-1.05(1H，m).
e)[3aS-[3aα，4α(1R*，2S*)，6α，6aα]-N-[3-[2-(2，2二甲基-6-羟基-四氢-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯4-基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7基]氨基]环丙基]-苯基]-甲磺酰胺按实施例1步骤(a)的方法，用步骤(b)产物和实施例24步骤(d)产物制备小标题化合物。MS(APCI)576(M+H+，100％)f)[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-(2，3，4-三羟基-环戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-甲磺酰胺按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(e)产物制备。m.p.170-2℃.MS(APCI)536(M+H+，100％)，NMR δH(d6-DMSO)9.67(1H，s)，9.34(1H，d)，7.25(1H，t)，7.06-6.98(2H，m)，6.92(1H，d)，5.11(1H，d)，5.04-4.98(1H，m)，4.94-4.91(2H，m)，4.68-4.61(1H，m)，3.95-3.90(1H，m)，3.80-3.75(1H，m)，3.24-3.20(1H，m)，2.98(3H，s)，2.97-2.85(2H，m)，2.62-2.57(1H，m)，2.18-2.06(1H，m)，1.97-1.87(1H，m)，1.54-1.22(4H，m)，0.82(3H，t).实施例85[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯酸制备小标题化合物。MS(APCI)(M+H+)，153(100％)
b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)420(M+H+，100％)c)(1R-反式)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。NMR δH(CDCl3)1.34-1.41(1H，m)，1.60-1.66(1H，m)，1.83-1.88(1H，m)，2.54-2.61(1H，m)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，6.65-6.67(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)d)(1R-反式)-2-(3，4-二甲氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。NMR δH(d6-DMSO)1.03-1.22(2H，m)，2.08-2.14(1H，m)，2.63-2.68(1H，m)，3.70(3H，s)，3.74(3H，s)，3.91(2H，s)，6.23(1H，dd，J＝8.1Hz，J′＝1.8Hz)，6.70(1H，d，J＝1.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.1Hz)e)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4二甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(d)产物和实施例24步骤(d)产物制备标题化合物。MS(APCI)503(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.28(1H，d，J＝4.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，d，J＝2.1Hz)，6.70(1H，dd，J＝8.4Hz，J′＝2.1Hz)，5.10-4.90(4H，m)，4.68-4.64(1H，m)，3.93(1H，s)，3.76(3H，s)，3.74(1H，s)，3.71(3H，s)，3.13-3.10(1H，m)，3.05-2.82(2H，m)，2.65-2.55(1H，m)，2.10-2.00(1H，m)，1.95-1.85(1H，m)，1.56-1.27(4H，m)，0.82(3H，t，J＝7.2Hz)实施例86[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-四氢-6-[7-[2-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例24步骤(d)产物和实施例77步骤(d)产物制备小标题化合物。MS(APCI)527(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备标题化合物。M.p.135-136℃MS(APCI)487(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.28(1H，d)，7.01-6.80(3H，m)，5.09(1H，d)，5.01(1H，d)，4.98(1H，d)，4.90(1H，d)，4.66(1H，m)3.91(1H，m)，3.76(1H，m)，3.73(3H，s)，3.06(1H，m)3.01-2.81(2H，m)，2.58(1H，m)，2.12(3H，s)，2.02(1H，m)1.88(1H，m)，1.56-1.49(2H，m，)，1.42(1H，m)，1.23(1H，m)0.80(3H，t).实施例87[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-(2，3，4-三羟基-环戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-乙酰胺a)(1R-反式)-N-[2-(3-乙酰氨基苯基)环丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯实施例84步骤(b)产物(582mg)、乙酸酐(0.27ml)和吡啶(0.35ml)的二氯甲烷(5ml)溶液搅拌18小时。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，蒸发，并经纯化(SiO2，异己烷∶丙酮，2∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(703mg)。MS(APCI)325(M-H+，100％)b(1S-反式)-N-4-[(2-氨基环丙基)苯基]-乙酰胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)步骤(a)产物(703mg)的三氟乙酸(3ml)溶液搅拌3小时。在真空下除去溶剂，残余物用碳酸氢钠溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并蒸发。胺溶于乙醇(10ml)中，加入L-酒石酸(349mg)的乙醇(25ml)溶液。在真空下除去溶剂得到小标题化合物(828mg)。NMR δH(d6-DMSO)7.45-7.05(3H，m)，6.82(1H，d)，4.19(2H，s)，2.77-2.71(1H，m)，2.30-2.23(1H，m)，2.03(3H，s)，1.39-1.31(1H，m)，1.18-1.08(1H，m).
c)[3aS-[3aα，4α(1R*，2S*)，6α，6aα]-N-[3-[2-[[3-(2，3-二甲基-6-羟基-四氢-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-乙酰胺按实施例12步骤(e)的方法，用步骤(b)产物制备。
d)[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-(2，3，4-三羟基-环戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-乙酰胺按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备。m.p.147-8℃.MS(APCI)500(M+H+，100％)，NMR δH(d6-DMSO)9.87(1H，s)，9.35(1H，d)，7.41-7.34(2H，m)，7.18(1H，t)，6.84(1H，d)，5.13-4.91(4H，m)，4.66-4.61(1H，m)，3.93-3.91(1H，m)，3.82-3.75(1H，m)，3.23-2.78(4H，m)，2.62-2.51(1H，m)，2.17-2.08(1H，m)，2.02(3H，s)，1.97-1.85(1H，m)，1.72-1.61(1H，m)，1.57-1.09(3H，m)，0.80(3H，t).实施例88[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2，3-三醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-6-[7-[2-[(3，4二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例24步骤(d)产物和实施例78步骤(d)产物制备小标题化合物。MS(APCI)551(M+H+，100％)b)1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[(2-(3，4-二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。m.p.140-2℃.MS(APCI)511(M+H+，100％)，NMR δH(d6-DMSO)9.4(1H，d)，7.54-7.50(2H，m)，7.18(1H，dd)，5.13-4.91(4H，m)，4.68-4.60(1H，m)，3.94-3.90(1H，m)，3.78-3.75(1H，m)，3.18-3.02(1H，m)，2.91-2.76(2H，m)，2.62-2.51(1H，m)，2.17-2.06(1H，m)，1.94-1.84(1H，m)，1.71-1.37(3H，m)，0.79(3H，t).实施例89[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)3-(4-氯-3-甲基苯基)-2-丙烯酸按实施例64步骤(a)的方法，用(4-氯-3-甲基)苯甲醛(按WO 9603387的方法制备)制备小标题化合物。MS(APCI)191(M-H+，100％)b)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(4-氯-3-甲基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)392(M-H+，100％)c)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。NMR δH(CDCl3)7.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.07(1H，d，J＝1.9Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.1，J＝2.1Hz)，3.92(1H，dd，J＝7.5，J＝5.0Hz)，3.51(1H，d，J＝13.8 Hz)，3.44(1H，d，J＝13.8Hz)，2.33(3H，s)，2.57-2.47(2H，m)，2.20-2.02(2H，m)，1.98-1.82(3H，m)，1.79-1.73(1H，m)，1.44-129(3H，m)，1.20(3H，s)，0.98(3H，s).
d)(1R-反式)-2-(4-氯-3-甲基苯基)环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。NMR δH(CDCl3)7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，d，J＝1.5Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.1，J＝1.9Hz)，2.54(1H，ddd，J＝10.6，J＝6.7，J＝4.2Hz)，2.34(3H，s)，1.86(1H，ddd，J＝9.2，J＝5.2，J＝4.2Hz)，1.65(1H，dt，J＝9.2，J＝4.8Hz)，1.37(1H，ddd，J＝11.3，J＝6.7，J＝4.8Hz).
e)(1R-反式)-2-(4-氯-3-甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(d)产物制备小标题化合物。MS(APCI)182/184(M+H+)，182(100％)f)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(e)产物和实施例24步骤(d)产物制备标题化合物。MS(APCI)491/493(M+H+)，491(100％)NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，d，J＝3.9Hz)，7.30(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22(1H，d，J＝2.1Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.1，J＝2.1Hz)，5.11(1H，d，J＝4.2Hz)，5.02(1H，d，J＝6.6Hz)，4.95(1H，q，J＝8.7Hz)，4.92(1H，d，J＝4.2Hz)，4.69-4.64(1H，m)，3.97-3.90(1H，m)，3.81-3.75(1H，m)，3.20-2.79(3H，m)，2.62-2.50(1H，m)，2.31(3H，s)，2.26-2.03(1H，m)，1.97-1.83(1H，m)，1.75-1.33(4H，m)，0.80(3H，t，J＝7.5Hz).实施例90[1S-[1α，2β，3β，4α(反式)]]-4-[7-[[2-(苯基甲基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)(反式)-2-(苯基甲基)-环丙烷羧酸按实施例20步骤(a)的方法，用2-(苯基甲基)环丙烷羧酸，乙基酯制备。MS(APCI)175(M-H+，100％)b)(反式)-2-(3-苯基甲基)环丙胺按实施例19步骤(i)的方法，用步骤(a)产物制备。NMR δH(CDCl3)7.33-7.17(5H，m)，2.55(2H，d)，2.53-2.18(1H，m)，1.03-0.96(1H，m)，0.60-0.54(1H，m)，0.45(1H，m).
c)[1S-[1α，2β，3β，4α(反式)]]-4-[7-[[2-(苯基甲基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(b)产物和实施例24步骤(d)产物制备。NMR δH(d6-DMSO)9.10-9.08(1H，m)，7.35-7.27(4H，m)，7.21-7.17(1H，m)，5.11-5.10(1H，m)，5.03-5.01(1H，m)，4.97-4.91(2H，m)，4.69-4.64(1H，m)，3.94(1H，s)，3.79(1H，s)，3.20-3.06(3H，m)，2.78-2.76(1H，m)，2.60-2.52(2H，m)，1.97-1.92(1H，m)，1.76-1.66(2H，m)，1.37-1.32(1H，m)，0.99(3H，t)，0.78-0.76(1H，m)MS(APCI)457(M+H+，100％)实施例91[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例89步骤(e)产物制备。MS(APCI)545，547(M+H+)，545(100％)b)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)505，507(M+H+)，505(100％).NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.31-7.02(3H，m)，5.00(1H，q)，4.42(1H，q)，3.89-3.86(1H，m)，3.53-3.42(2H，m)，3.16-3.12(1H，m)，2.98-2.82(2H，m)，2.31(3H，s)，2.27-2.20(1H，m)，2.10-2.06(2H，m)，1.89-1.79(1H，m)，1.54-1.45(3H，m)，1.37-1.31(1H，m).0.82(3H，t).实施例92[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-二甲氨基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)(1R-反式)-N-[2-(3-二甲氨基苯基)环丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯实施例84步骤(b)产物(520mg)、37％甲醛水溶液(0.47ml)、乙酸(0.1ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.26g)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合物搅拌3.5小时。加入碳酸氢钠溶液，混合物用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，蒸发，并经纯化(SiO2，汽油∶乙醚，1∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(431mg)。NMR δH(CDCl3)7.13(1H，t)，6.56(1H，dd)，6.49-6.46(2H，m)，4.80(1H，s)，3.92(6H，s)，2.79-2.76(1H，m)，2.02-1.96(1H，m)，1.46(9H，s)，1.21-1.09(2H，m)b)(1R-反式)-2-(3-二甲氨基)环丙胺步骤(a)产物(417mg)的三氟乙酸(3ml)溶液搅拌3小时。在真空下除去溶剂，残余物用碳酸氢钠溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，蒸发，并经纯化(SiO2，二氯甲烷∶乙醇∶氨水，150∶8∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(198mg)。NMR δH(CDCl3)7.12(1H，t)，6.55(1H，dd)，6.46-6.44(1H，m)，6.35(1H，dd)，2.93(6H，s)，2.60-2.52(1H，m)，1.86-1.80(1H，m)，1.72(2H，s)，1.04-0.94(2H，m).
c)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-6-[7-[[2-(3-二甲氨基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(b)产物制备。MS(APCI)526(M+H+，100％)d)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-二甲氨基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备。m.p.187-8℃.MS(APCI)486(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.29-9.25(1H，m)，7.07(1H，dd)，6.55-6.52(2H，m)，6.64(1H，d)，5.10(1H，d)，5.02-5.00(1H，m)，4.96-4.92(1H，m)，4.90(1H，d)，4.68-4.62(1H，m)，3.94-3.91(1H，m)，3.79-3.75(1H，m)，3.25-2.92(2H，m)，2.87(6H，s)，2.62-2.53(1H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.96-1.88(1H，m)，1.53-1.25(4H，m)，0.82(3H，t).实施例93[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-6-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例24步骤(d)产物和实施例76步骤(d)产物制备小标题化合物。MS(APCI)531(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。m.p.156-7℃.MS(APCI)491(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.32(1H，d)，7.10-6.94(3H，m)，5.11(1H，d)，5.03(1H，d)，4.93(1H，d)，4.90(1H，d)，4.69-4.63(1H，m)，3.96-3.90(1H，m)，3.81(3H，s)，3.79-3.75(1H，m)，3.14-3.08(1H，m)，3.01-2.82(2H，m)，2.63-2.54(1H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.96-1.87(1H，m)，1.57-1.45(3H，m)，1.34-1.27(1H，m)，0.83(3H，t).实施例94[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)3-(3，5-二甲基苯基)-丙-2-烯酸按实施例64步骤(a)的方法，用3，5-二甲基苯甲醛制备。MS(APCI)175(M-H+，100％)b)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3，5-二甲基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)374(M+H+，100％)c)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3，5-二甲基苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。MS(APCI)388(M-H+，100％)d)(1R-反式)-2-(3，5-二甲基苯基)-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。MS(APCI)189(M-H+，100％)e)(1R-反式)-2-(3，5-二甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(d)产物制备小标题化合物。NMR δH(d6-DMSO)6.80(1H，s)，6.70(2H，s)，3.90(2H，s)，2.66-2.61(1H，m)，2.06-1.99(1H，m)，1.20-1.13(1H，m)，1.11-1.04(1H，m).
f)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(e)产物和实施例24步骤(d)产物制备标题化合物。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6.DMSO)9.31(1H，d)，6.81(3H，s)，5.12-5.11(1H，m)，5.04-5.00(1H，m)，4.94-4.91(1H，m)，4.67-4.63(1H，m)，3.95-3.92(1H，m)，3.78-3.76(1H，m)，3.21-3.14(1H，m)，2.99-2.84(2H，m)，2.60-2.57(1H，m)，2.24(6H，s)，2.05-2.03(1H，m)，1.92-4.91(1H，m)，1.56-1.45(2H，m)，1.32-1.27(2H，m)，0.83(3H，t).实施例95[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-4甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-丙-2-烯酸按实施例64步骤(a)的方法，用3-氯-4-甲氧基-苯甲醛制备。NMR δH(d6-DMSO)7.83(1H，d)，7.68-7.64(1H，m)，7.55-7.49(1H，m)，7.19-7.17(1H，m)，6.50-6.46(1H，d)，3.90(3H，s).
b)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)408(M-H+，100％)c)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。MS(APCI)424(M+H+，100％)d)(1R-反式)-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。NMR δH(CDCl3)7.13(1H，d)，7.02-6.99(1H，m)，6.85(1H，d)，3.88(3H，s).
e)(1R-反式)-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(d)产物制备小标题化合物。NMR δH(d6-DMSO)7.20-7.19(1H，m)，7.09-7.05(2H，m)，3.91(2H，s)，2.66-2.61(1H，m)，2.10-2.04(1H，m)，1.19-1.05(2H，m).
f)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(e)产物和实施例24步骤(d)产物制备标题化合物。MS(APCI)505(M-H+，100％)NMR δH(d6.DMSO)9.33(1H，d)，7.32-7.31(1H，m)，7.14-7.12(1H，m)，7.07-7.05(1H，m)，5.17-5.15(1H，m)，5.05-5.04(1H，m)，4.94-4.93(2H，m)，4.66-4.64(1H，m)，3.94-3.93(1H，m)，3.83(3H，s)，3.80(3H，s)，3.29-3.27(1H，m)，3.12-2.78(2H，m)，2.63-2.53(1H，m)，2.09-2.04(1H，m)，1.95-1.88(1H，m)，1.56-1.46(2H，m)，1.36-1.29(1H，m)，0.84-0.81(3H，t).实施例96[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例95步骤(e)产物制备MS(APCI)561/563(M+H+)，561(100％)b)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)521/523(M+H+)，521(100％).NMR δH(d6-DMSO)9.31(1H，d)，7.33-7.05(3H，m)，5.00(1H，q)，4.44-4.41(1H，m)，3.90-3.86(1H，m)，3.83(3H，s)，3.54-3.43(2H，m)，3.11-3.07(1H，m)，3.03-2.84(2H，m)，2.31-2.21(1H，m)，2.07-2.00(2H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.58-1.48(3H，m)，1.33-1.24(1H，m)，0.84(3H，t)实施例97[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[[2-[3-[2，3-二羟基-4-(羟甲基)环戊基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-甲磺酰胺a)[3aS-[3aα，4α(1R*，2S*)，6α，6aα]-N-[3-[2-[3-[四氢-6-(羟甲基)-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-甲磺酰胺按实施例1步骤(a)的方法，用实施例84步骤(d)产物制备小标题化合物。MS(APCI)590(M+H+，100％)。
b)[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[[2-[3-[2，3-二羟基-4-(羟甲基)环戊基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-甲磺酰胺按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)550(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.62(1H，s)，9.32(1H，d)，7.25(1H，t)，7.05-6.91(3H，m)，5.01-4.95(2H，m)，4.74-4.70(2H，m)，4.43-4.40(1H，m)，3.87(1H，q)，3.49-3.43(2H，m)，3.22-3.19(1H，m)，2.98(3H，s)，2.95-2.86(2H，m)，2.27-2.23(1H，m)，2.13-2.08(2H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.55-1.48(3H，m)，1.29-1.26(1H，m)，0.83(3H，t).实施例98[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇用实施例64步骤(e)产物，按实施例1步骤(a)的方法，随后按实施例1步骤(b)的方法制备。MS(APCI)(M+H+)，517(100％)NMR δH(d6.DMSO)9.31(1H，d)，6.35-6.30(3H，s)，4.98-4.96(2H，m)，4.72-4.70(2H，m)，4.45-4.40(1H，m)，3.90-3.87(1H，m)，3.73(6H，m)，3.49-3.47(2H，m)，3.22-3.18(1H，m)，3.05-2.80(2H，m)，2.30-2.20(1H，s)，2.10-2.03(2H，m)，1.92-1.81(1H，m)，1.60-1.40(2H，m)，1.40-1.30(2H，m)，0.84(3H，t).实施例99[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇a)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3-氟苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用3-(3-氟苯基)-2-丙烯酸制备小标题化合物。MS(APCI)(M+H+)，364(100％)b)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3-氟苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)378(M+H+，100％)c)(1R-反式)-2-(3-氟苯基)-环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。NMR δH(CDCl3)1.36-1.43(1H，m)，1.65-1.71(1H，m)，1.88-1.94(1H，m)，2.56-2.63(1H，m)，6.79(1H，d，J＝9.9Hz)，6.88-6.94(2H，m)，7.21-7.29(1H，m).d)(1R-反式)-2-(3-氟苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。NMR δH(d6-DMSO)1.12-1.28(2H，m)，2.12-2.18(1H，m)，2.69-2.74(1H，m)，3.95(2H，s)，6.92-7.02(3H，m)，7.27-7.34(1H，m)e)[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(d)产物和实施例24步骤(d)产物制备标题化合物。MS(APCI)461(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.37(1H，d，J＝4.2Hz)，7.36-7.28(1H，m)，7.06-6.96(3H，m)，5.10-4.91(4H，m)，4.69-4.63(1H，m)，3.97-3.91(1H，m)，3.79(1H，s)，3.25-3.19(1H，m)，2.99-2.78(2H，m)，2.65-2.55(1H，m)，2.18-2.11(1H，m)，1.96-1.87(1H，m)，1.61-1.35(4H，m)，0.81(3H，t，J＝7.2Hz).实施例100[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[[3-[2-[3-(2，3-二羟基-4-羟甲基环戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-乙酰胺用实施例87步骤(b)产物，按实施例1步骤(a)的方法，随后用实施例1步骤(b)的方法制备。MS(APCI)528(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.86(1H，s)，9.32(1H，d)，7.41-7.36(2H，m)，7.22-7.16(1H，m)，6.87-6.85(1H，m)，5.01-4.95(2H，m)，4.71-4.45(2H，m)，4.43-4.39(1H，m)，3.88-3.85(1H，m)，3.51-3.45(2H，m)，3.21-3.18(1H，m)，2.97-2.83(2H，m)，2.27-2.05(3H，m)，2.05(3H，t)，1.89-1.79(1H，m)，15.5-1.50(3H，m)，1.48-1.26(1H，m)，0.83(3H，t).实施例101[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[(2-(3，5-二氯苯基)环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例83步骤(d)产物制备。MS(APCI)565(M+H+，100％)
b)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。经纯化(HPLC，SymmetryC18柱，0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈，在30分钟内用50％MeCN作恒溶剂成分洗脱)得到标题化合物(98mg)。NMR δH(d6-DMSO)9.39(1H，d)，7.40(1H，s)，7.31(2H，d)7.23(1H，s)，5.04-4.97(2H，m)，4.74-4.70(2H，m)，4.39(1H，m)，3.89-3.85(1H，m)，3.51-3.45(2H，m)，3.19-3.10(1H，m)，2.93-2.80(2H，m)，2.30-2.20(1H，m)，2.10-2.06(2H，m)，1.89-1.79(1H.m)，1.67-1.49(1H，m)，1.58(1H，m)，0.84(3H，t).实施例102变化为7-位[1S-(1α，2α，3β，5β)]-3-(2-羟乙基)-5-[5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸实施例6步骤(b)产物(1.40g)和氨的1，4-二噁烷(0.5M，60ml)溶液于50℃搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，残余物与水一起研磨，经过滤分离出小标题化合物(1.20g)。MS(APCI)395(M+H+，100％)b)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-乙酸，甲基酯向冰冷却的步骤(a)产物(0.50g)和N-甲基吗啉(0.26ml)在四氢呋喃(10ml)的溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.33ml)。溶液于室温搅拌60分钟，然后将其加到重氮甲烷(1.0g)的乙醚(100ml)溶液中。将溶液搅拌60分钟，然后浓缩。粗制的重氮甲酮(0.50g)加到甲醇(20ml)中，于60℃分次加入氧化银(I)(250mg)。混合物加热3小时，用氯仿(100ml)稀释，然后与0.88氨水(50ml)和水(50ml)一起剧烈摇动20分钟。将混合物萃取到氯仿中，萃取液用水洗涤，然后干燥和浓缩。经纯化(SiO2，乙醚∶异己烷2∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(0.50g)。MS(APCI)423(M+H+，100％)c)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-溴-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-乙醇向冰冷却的步骤(b)产物(0.20g)的甲苯(10ml)溶液中加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，5ml)，溶液在该温度下搅拌30分钟，然后加入水(2ml)。将产物萃取到乙醚中，溶液经硅藻土垫过滤，干燥并浓缩(175mg)。所得的泡沫状物(175mg)加到三溴甲烷(5ml)/亚硝酸异戊酯(1ml)中，然后于85℃加热40分钟。将溶液浓缩，经纯化(SiO2，乙醚∶异己烷2∶1作为洗脱剂)得到小标题化合物(0.15g)。MS(APCI)400(M+H+H+-57，100％)。
d)变化为7-位[1S-(1α，2α，3β，5β)]-3-(2-羟乙基)-5-[5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇步骤c)产物(2.5×10-6mol)置于1，4-二噁烷(90μl)中和N，N-二异丙基乙基胺(1.0×10-5mol)置于1，4-二噁烷(100μl)中，并将它们加到以下列出的各个胺盐(5.0×10-6mol)中。反应混合物于60℃加热4小时，然后加入邻苯二甲酸盐缓冲液(pH 4,400μl)，并用乙酸乙酯(4×200μl)萃取。将萃取液浓缩，残余物加到80％乙酸(150μl)中，然后于80℃加热30分钟。反应混合物经浓缩，然后与乙醇(2×200μl)共沸蒸馏，得到标题化合物。
应用下列胺(按以前实验所述方法制备)(1S-反式)-N-3-[(2-氨基环丙基)苯基]-甲磺酰胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-苯氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(2-苯氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-苯氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-溴苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-[(1，1′-联苯)-2-基]环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-[(1，1′-联苯)-3-基]环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3，5-二氯苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3，4-二氯苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3，4-二甲氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1S-反式)-N-4-[(2-氨基环丙基)苯基]-乙酰胺，[R(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-氯-4-甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-氯-3-甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-氟-3-甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-硝基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-N，N-二甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3，5-二氟苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-氯苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-氯苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-甲氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(2-甲氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-甲氧基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3，5-二甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-氟苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-氟苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(2-甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(3-甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(1R，反式)-2-(4-甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)得到下列产物
a)[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-[2，3-二羟基-4-(2-羟乙基)-环戊基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-甲磺酰胺MS(APCI)564(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)563(M+H+，100％)c)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)563(M+H+，100％)d)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-溴苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)551，549(M+H+，100％)e)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[(1，1′-联苯)-2-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)547(M+H+，100％)f)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[(1，1′-联苯)-3-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)547(M+H+，100％)g)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)539，541，543 (M+H+，100％)
h)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)539，541，543(M+H+，100％)i)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)537，535(M+H+，100％)j)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)531(M+H+，100％)k)[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-[2，3-二羟基-4-(2-羟乙基)环戊基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-乙酰胺MS(APCI)528(M+H+，100％)l)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)521，519(M+H+，100％)m)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯-4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)521，519(M+H+，100％)n)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氟-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)519(M+H+，100％)
o)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(3-硝基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)516(M+H+，100％)p)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2二醇MS(APCI)515(M+H+，100％)q)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2二醇MS(APCI)515(M+H+，100％)r)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-N，N-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)514(M+H+，100％)s)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)507(M+H+，100％)t)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)507(M+H+，100％)u)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯苯基)环丙基[氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)507，505(M+H+，100％)
v)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)507，505(M+H+，100％)w)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(2-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)501(M+H+，100％)x)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)501(M+H+，100％)y)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)501(M+H+，100％)z)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)499(M+H+，100％)aa)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)489(M+H+，100％)bb)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)489(M+H+，100％)cc)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(2-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)485(M+H+，100％)dd)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(3 甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)485(M+H+，100％)ee)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)485(M+H+，100％)ff)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-(环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇MS(APCI)461(M+H+，100％)实施例103[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-2-[6-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲氧基]乙酸，乙基酯在3小时内用重氮乙酸乙酯(0.21ml)的二氯甲烷(10ml)溶液处理[3aR-[3aα，4α，6α(1S*，2R*)，6aα]]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇(0.7g)和乙酸铑(0.39g)的二氯甲烷(20ml)溶液。反应混合物于室温搅拌60小时，浓缩，并纯化(SiO2，异己烷∶乙酸乙酯3∶1为洗脱剂)。所得的中间体加入THF(10ml)中，加入(1R-反式)-2-苯基-环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(0.2g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.2ml)，溶液搅拌18小时然后浓缩。经纯化(SiO2，乙醚∶异己烷2∶1为洗脱剂)得到小标题化合物(0.23g)。MS(APCI)583(M+H+)，545(100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环丙烷-1，2-二醇按实施例10的方法，用步骤a)产物制备。经纯化(HPLC，SymmetryC18柱，0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈，在30分钟内用30％MeCN作恒溶剂成分洗脱)得到标题化合物(115mg)。NMR δH(d6-DMSO)9.32(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.00-4.98(2H，m)4.78(1H，d).4.46-4.44(1H，m)，4.29(1H，s)，3.89-3.86(1H，m)，3.51-3.48(2H，m)，3.18-3.17(3H，m)，2.96-2.84(2H，m)，2.27-2.26(1H，m)，2.21-2.13(1H，m)，2.13-2.11(1H，m)，1.88-1.86(1H，m)，1.50-1.48(3H，m)，1.32-1.31(1H，m)，1.09(6H，s)，0.81(3H，t)实施例104[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇a)3-(3-氯-4-甲基苯基)-2-丙烯酸按实施例64步骤(a)的方法，用(3-氯-4-甲基)苯甲醛(按S.O.Nwaukwa等，Tetrahedron Lett.，1982，23，3131的方法制备)制备小标题化合物。MS(APCI)191(M-H+，100％)b)[3aS-[1(E)，3aα，6α，7aβ]]-1-[3-(3-氯-4-甲基苯基)-1-氧-2-丙烯基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(f)的方法，用步骤(a)产物制备小标题化合物。MS(APCI)394/392(M-H+)392(100％)c)[3aS-[1(1S*，2S*)，3aα，6α，7aβ]]-1-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)环丙基]羰基]-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑-2，2-二氧化物按实施例19步骤(g)的方法，用步骤(b)产物制备小标题化合物。m.p.154-156℃d)(1R-反式)-2-(3-氯-4-甲基苯基)环丙烷羧酸按实施例19步骤(h)的方法，用步骤(c)产物制备小标题化合物。MS(APCI)209(M-H+，100％)e)(1R-反式)-2-(3-氯-4-甲基苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)按实施例20步骤(b)的方法，用步骤(d)产物制备小标题化合物。MS(APCI)182(M+H+，100％)f)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]-6-[7-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用步骤(e)产物制备小标题化合物。MS(APCI)547，545(M+H+)，545(100％)g)[1R-[1α，2a，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例57步骤(b)的方法，用步骤(f)产物制备标题化合物。MS(APCI)507，505(M+H+)，505(100％).NMR δH(d6-DMSO)9.32(1H，d)，7.29-7.21(2H，m)，7.08-7.01(1H，m)，5.04-4.95(2H，m)，4.74-4.71(2H，m)，4.46-4.39(1H，m)，3.90-3.86(1H，m)，3.55-3.43(2H，m)，3.17-3.09(1H，m)，3.00-2.80(2H，m)，2.29(3H，s)，2.26-2.20(1H，m)，2.12-2.05(2H，m)，1.89-1.79(1H，m)，1.57-1.45(3H，m)，1.39-1.32(1H，m)，0.84(3H，t).实施例105[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-4-[2-[[3-(2，3，4-三羟基环戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯磺酰胺a)(1S-反式)-4-(2-氨基环丙基)苯磺酰胺，盐酸盐按US 3,487,154所述方法，从(1R-反式)-苯基环丙胺制备标题化合物。m.p.211-2℃NMR δH(d6-DMSO)8.71(3H，s)，7.72(2H，d)，7.35(2H，d)，7.33(2H，s)，2.94-2.82(1H，m)，2.47-2.42(1H，m)，1.55-1.47(1H，m)，1.28(1H，q).
b)[3aS-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-4-[2-[[3-(2，2-二甲基-6-羟基-四氢-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯4-基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯磺酰胺按实施例24步骤(f)的方法，用步骤(a)产物和实施例24步骤(d)产物制备。MS(APCI)562(M+H+，100％)c)[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-4-[2-[[3-(2，3，4-三羟基环戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯磺酰胺按实施例1步骤(b)的方法，用步骤(b)产物制备。m.p.200-1℃.MS(APCI)522(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.40(1H，d)，7.78(2H，d)，7.52(2H，d)，5.76(2H，s)，5.18-4.88(4H，m)，4.71-4.60(1H，m)，3.98-3.87(1H，m)，3.81-3.75(1H，m)，3.29-3.22(1H，m)，2.97-2.79(2H，m)，2.65-2.51(1H，m)，2.25-2.18(1H，m)，1.96-1.85(1H，m)，1.75-1.40(3H，m)，0.81(3H，t)实施例106[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(丁硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇
a)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙基磺酰基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例4步骤(a)的方法，用实施例1步骤(b)产物制备。MS(APCI)489(M+H+，100％)b)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(丁硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例4步骤(b)的方法，用步骤(a)产物和丁硫醇制备。MS(APCI)471(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.32(1H，d)，7.33-7.15(5H，m)，5.01-4.96(2H，m)，4.73-4.69(2H，m)，4.45-4.42(1H，m)，3.87(1H，q)，3.49-3.44(2H，m)，3.22-3.19(1H，m)，3.00-2.85(2H，m)，2.30-2.20(1H，m)，2.17-2.08(2H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.53-1.44(3H，m)，1.33-1.20(3H，m)，0.81(3H，t).实施例107[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[5-(戊硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇按实施例4步骤(b)的方法，用实施例107步骤(a)产物和戊硫醇制备。MS(APCI)485(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.31-7.16(5H，m)，5.03-4.97(2H，m)，4.72-4.70(2H，m)，4.45-4.40(1H，m)，3.88-3.86(1H，m)，3.49-3.45(2H，m)，3.21-3.19(1H，m)，3.00-2.94(1H，m)，2.89-2.82(1H，m)，2.33-2.22(1H，m)，2.14-2.09(2H，m)，1.87-1.79(1H，m)，1.53-1.31(5H，m)，1.21-1.19(3H，m)，0.81(3H，t).实施例108[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙-2-炔硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇
a)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[5-(巯基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇实施例107步骤(a)产物(0.4g)的DMSO(10ml)溶液用氢硫化钠水合物(0.4g)处理，混合物于室温搅拌2小时。混合物倒入含乙酸(2ml)的盐水(150ml)中，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥并浓缩，得到小标题化合物(0.3g)。MS(APCI)415(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙-2-炔硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇步骤(a)产物(168mg)的DMF(5ml)溶液用N，N-二异丙基乙基胺(58mg)处理，随后用炔丙基溴(58mg)处理。混合物于60℃加热1小时，然后倒入盐水(100ml)中，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水(3×100ml)进一步洗涤，干燥并浓缩，残余物经纯化(SiO2，氯仿∶甲醇95∶5为洗脱剂)得到标题化合物(40mg)。MS(APCI)453(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.44(1H，d)，7.31-7.16(5H，m)，5.00-4.95(2H，m)，4.71-4.70(2H，m)，4.44(1H，q)，3.94-3.71(3H，m)，3.54-3.44(2H，m)，3.23-3.18(1H，m)，3.05-3.01(1H，m)，2.30-2.27(1H，m)，2.20-2.09(2H，m)，1.93-1.85(1H，m)，1.52-1.47(1H，m)，1.37-1.30(1H，m).实施例109[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-四氢-2，2-二甲基-6-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇按实施例1步骤(a)的方法，用实施例94步骤(e)产物制备。MS(APCI)525(M+H+，100％)。
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例57步骤(b)的方法，用步骤(a)产物制备。MS(APCI)485(M+H+，100％).NMR δH(d6-DMSO)9.29(1H，d)，6.85-6.73(3H，m)，5.06-4.94(2H，m)，4.75-4.68(2H，m)，4.48-4.39(1H，m)，3.91-3.85(1H，m)，3.56-3.41(2H，m)，3.19-3.11(1H，m)，3.05-2.82(2H，m)，2.32-2.16(7H，m)，2.13-2.00(2H，m)，1.92-1.78(1H，m)，1.61-1.41(3H，m)，1.37-1.22(1H，m)，0.90-0.80(3H，t).实施例110[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[5-(甲硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，1S*)，6aα]]-6-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙基磺酰基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-乙醇向冰冷却的实施例11步骤a)产物(2.00g)的甲苯(30ml)溶液中加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液，20ml)，溶液于该温度下搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯(2ml)。溶液用水洗涤并浓缩。残余物(1.8g)加到乙醇中并冷却至4℃，随后加入3-氯过苯甲酸(50-55％，2.5g)，并在室温下将反应液搅拌18小时。溶液用焦亚硫酸钠水溶液(3×10ml)洗涤，然后干燥并浓缩。经纯化(SiO2，乙醚∶异己烷，80∶20为洗脱剂)得到小标题化合物(1.8g)。MS(APCI)543(M+H+，100％)b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[5-(甲硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例4步骤b)的方法，用步骤a)产物和市场上买得到的甲硫醇钠制备，然后用实施例1步骤(b)的方法脱去保护。经纯化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈，在30分钟内用30％MeCN作恒溶剂成分洗脱)得到标题化合物(110mg)。NMR δH(d6-DMSO)7.31-7.15(5H，m)，5.01-4.99(1H，m)4.40-4.35(1H，m)，3.76-3.72(1H，m)，3.47-3.40(2H，m)，3.18-3.13(1H，m)，2.37-2.30(4H，m)，2.16-2.10(1H，m)，2.05-2.00(1H，m)，1.75-1.65(2H，m)，1.56-1.49(2H，m)，1.35-1.32(1H，m).实施例111[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(丁硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇按实施例4步骤(b)的方法，用实施例110步骤(a)产物和丁硫醇制备，然后用实施例1步骤(b)的方法脱去保护。经纯化(HPLC，NovapakC18柱，0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈，在30分钟内用45％MeCN作恒溶剂成分洗脱)得到标题化合物(210mg)。NMR δH(d6-DMSO)9.33(1H，d)，7.31-7.15(5H，m)，5.01-4.94(2H，m)4 77(1H，d)，4.49-4.39(1H，m)，3.80-3.75(1H，m)，3.50-3.48(2H，m)，3.19-3.10(1H，m)，3.00-2.85(2H，m)，2.38-2.29(1H，m)，2.18-2.13(1H，m)，2.05-2.00(1H，m)，1.79-1.64(2H，m)，1.51-1.38(4H，m)，1.35-1.21(3H，t).实施例112[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[(2-羟基)乙氧基]-环戊烷-1，2-二醇a)2-[[(1S-顺式)-4-叠氮基-2-环戊烯-1-基]氧]乙酸，1，1-二甲基乙基酯于0℃向氢化钠(1.1g 60％油混悬剂)的四氢呋喃(60ml)混悬液中滴加(1S-顺式)-4-叠氮基-2-环戊烯-1-醇(3.4g)(按D.R.Deardorff等，J.Org.Chem.，1989，54，2759所述方法制备)的四氢呋喃(60ml)溶液。加完后，将混合物温至室温，并于0℃滴加到溴乙酸叔丁酯(10.1ml)的四氢呋喃(60ml)溶液中。加入水(200ml)，产物萃取到乙酸乙酯(200ml)中，然后干燥并浓缩。经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷，10∶90作为洗脱剂)得到小标题化合物(3.6g)。NMR δH(d6-DMSO)6.21-6.18(1H，m)，6.02-5.99(1H，m)，4.49-4.44(1H，m)，4.33-4.22(1H，m)，4.03(2H，s)，2.72-2.64(1H，m)，1.63-1.55(1H，m)，1.43(9H，s).
b)2-[[[(1S-顺式)-4-[6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-2-环戊烯-1-基]氧]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯向步骤(a)产物(3.5g)在四氢呋喃(250ml)、水(25ml)的溶液中加入三苯基膦(4.3g)，反应混合物于室温搅拌3天。蒸去溶剂，并通过蒸馏用甲苯除去痕量水分。在1小时内将所得的胺(3.0g)在四氢呋喃(100ml)中的溶液滴加到4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(按WO 9703084所述方法制备)(3.7g)的溶液中。反应混合物搅拌1小时，蒸发溶剂，产物溶于乙酸乙酯(500ml)中，然后用水(200ml)洗涤。分出有机相，干燥并蒸发。经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷5∶95为洗脱剂)得到小标题化合物(2.5g)。MS(APCI)445/447(M+H)，445(100％)。
c)2-[[[(1S-顺式)-4-[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-2-环戊烯-1-基]氧]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯按实施例12步骤(b)的方法，用步骤b)产物制备。MS(APCI)415/417(M+H)，415(100％)。
d)2-[(1S-顺式)-4-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-环戊烯-1-基]氧]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯按实施例6步骤b)的方法，用步骤c)产物制备。MS(APCI)426/428(M+H)，426(100％)。
e)2-[(1S-顺式)-4-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2-环戊烯-1-基]氧]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯按实施例1步骤a)的方法，用步骤d)产物和‘880’氨溶液制备。MS(APCI)407(M+H+，100％)。
f)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]氧]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯按实施例15步骤c)的方法，用步骤e)产物制备。MS(APCI)481(M+H+，100％)。
g)[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-[7-溴-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]氧]乙醇向冰冷却的步骤f)产物(0.30g)在甲苯(9ml)的溶液中加入DIBAL-H(1.5M甲苯溶液)(4ml)。溶液于该温度下搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯(2ml)和水(5ml)。反应混合物通过硅藻土垫过滤，用盐水洗涤，干燥并蒸发。产物再溶于三溴甲烷(5ml)中，加入亚硝基异戊酯(2ml)。反应混合物于80℃加热30分钟，冷却并蒸发溶剂。经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷3∶7作为洗脱剂)得到小标题化合物(0.11g)。MS(APCI)474/476(M+H)，474(100％)。
h)[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[(2-羟基)乙氧基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤b)的方法，用步骤g)产物制备标题化合物。NMR δH(d6-DMSO)9.35(1H，s)，7.33(1H，d)，7.22(1H，d)，5.15(2H，m)，4.95(1H，q)，4.61(1H，m)，4.57-4.54(1H，m)，3.96-3.91(1H，m)，3.77-3.74(1H，m)，3.56-3.44(4H，m)，3.15-3.19(1H，m)，2.96-2.79(2H，m)，2.67-2.59(1H，m)，2.15-2.10(1H，m)，2.06-1.99(1H，m)，1.58-1.53(1H，m)，1.51-1.44(2H，m)，1.39-1.32(1H，m)，0.80(3H，t).MS(APCI)521/523(M+H)，521(100％).实施例113[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-[(3，3，3-三氟丙基)硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇a)[3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]]-四氢-2，2-二甲基6-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-[(3，3，3-三氟丙基)硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇用[3aR-[3aα，4α，6α，6aα]-6-[[5-氨基-6-氯-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫]-4-嘧啶基]氨基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲醇(按WO 9703084所述方法制备)，按实施例6步骤(b)的方法，随后用实施例1步骤(a)的方法制备小标题化合物。
b)[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-[(3，3，3-三氟丙基)硫]-3H1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇按实施例1步骤(b)的方法，用步骤a)产物制备标题化合物。MS(APCI)511(M+H+，100％)NMR δH(d6-DMSO)9.43(1H，d)，7.32-7.27(2H，m)，7.21-7.16(3H，m)，5.01-4.95(2H，m)，4.72-4.70(2H，m)，4.44-4.41(1H，m)，3.88-3.84(1H，m)，3.50-3.44(2H，m)，3.25-3.11(3H，m)，2.75-2.70(1H，m)，2.28-2.19(2H，m)，2.15-2.05(1H，m)，1.85-1.78(1H，m)，1.49-1.46(1H，m)，1.36-1.10(2H，m).实施例114[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-4甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇按实施例24步骤(f)的方法，用实施例24步骤(d)产物和实施例104步骤(e)产物制备。MS(APCI)493/491(M+H+)，491(100％)NMR δH(d6-DMSO)9.85(1H，d)，7.28(2H，d).7.26(1H，d)，7.06(1H，dd)，5.11(1H，d)，5.02(1H，d)，4.96(1H，q)，4.92(1H，d)，4.69-4.62(1H，m)，3.96-3.89(1H，m)，3.82-3.75(1H，m)，3.19-2.79(3H，m)，2.64-2.52(1H，m)，2.29(3H，s)，2.25-2.05(1H，m)，1.95-1.86(1H，m)，1.73-1.31(4H，m)，0.80(3H，t).药理学资料按以下步骤制备用于测定本发明化合物对于洗过的人血小板中P2T-受体激动剂/拮抗剂活性的制品。
将人静脉血(100ml)等分在3支各含有3.2％柠檬酸三钠(4ml)作抗凝血剂的试管内。将各试管以240G离心15分钟，获得富含血小板的血浆(PRP)，向该血浆中加入300ng/ml前列环素，以便在洗涤过程中使血小板稳定。通过以125G离心10分钟，随后再以640G离心15分钟，获得了无红细胞的PRP。弃去上清液，将血小板小球再悬浮于经改进的无钙Tyrode液(10ml)(CFT)中，其组成成分为NaCl 137mM，NaHCO311.9mM，NaH2PO40.4mM，KCl 2.7mM，MgCl21.1mM，葡萄糖5.6mM，以95％O2/5％CO2充气，并保持在37℃。又加入300ng/ml PGI2之后，将合并的混悬液以640G再次离心15分钟。弃去上清液，将血小板开始再悬浮于10ml CFT中，并进一步加入CFT，校准至最后的血小板计数为2×105/ml。将该最后的混悬液吸入排除了空气的60ml注射器中，在3℃保存。为了能够从PGI2的抑制作用下恢复其正常功能，应在最后一次重新混悬刚2小时，就将血小板用于凝聚研究。
在所有的研究中，将3ml等分量血小板混悬液加入含有CaCl2溶液的试管中(50mM的溶液60μl，最后浓度为1mM)。再加入人血纤维蛋白原(Sigma，F 4883)和8-磺基苯基茶碱(8-SPT，用于阻断化合物的任何P1-激动剂活性)，分别得到0.2mg/ml(在生理盐水中的10mg/ml可凝结的蛋白质溶液60μl)和300nM(在6％葡萄糖中的15mM溶液10μl)的最终浓度。按150μl的体积适当地将血小板或缓冲液加入96孔培养板的各个孔中。对来自各个献血者的血小板一式三份，进行所有的测定。
按如下方法进行激动剂/拮抗剂效果测定。
应用培养板读出器在660nm测定的吸收度的改变，测定96孔培养板中的凝聚反应。Bio-Tec Ceres 900C或者Dynatech MRX均可用作这种培养板读出器。
先在660nm测定培养板中每个孔的吸收度，以便确定基线读数。再按10μl的体积对每个孔加入生理盐水或适当的试验化合物溶液，形成0，0.01，0.1，1，10或100mM的最后浓度。然后在设定10的有轨摇床上振摇培养板5分钟，并在660nm测定吸收度。在这点的凝聚作用指示试验化合物的激动剂活性。然后对每个孔加入生理盐水或ADP(30mM；450mM的10μl)，将该培养板再振摇5分钟，然后在660nm再次测定吸收度。
以对于对照ADP反应的％抑制作用来表示拮抗效果，得到IC50。举例化合物的pIC50值均大于5.0。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上适用的盐或其溶剂化物，
其中R1为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或苯基，每一基团可以由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11或C1-6烷基(本身可由1个或多个卤原子任选取代)的取代基任意地取代；R2为由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11、C3-8环烷基、芳基(可由1个或多个烷基和/或卤原子任选取代)、或C1-6烷基的取代基任意取代的C1-8烷基；或者R2为由1个或多个选自卤素、OR8、NR9R10、SR11、C1-6烷基或苯基的取代基任意取代的C3-8环烷基，后2个基团可以由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R8、OR8、SR11、NR12R13、含有1或2个氧原子的稠合的五-或六-元饱和环、苯基或C1-6烷基的取代基任意地取代后2个基团可由OR8、NR9R10或1个或多个卤原子任选取代；R3和R4中之一为羟基，另一个为氢、羟基或NR9R10；R为基团(CR5R6)mOR7，这里m为零或1，R5和R6独立地为氢、C1-6烷基或苯基，后2个基团可以由卤素任选取代，R7为氢、C1-6烷基或(CR5R6)nR14，这里R5和R6定义同上，n为1～3，R14为COOH、OR15、NR16R17或CONR16R17；或者R为C1-4烷基或C2-4链烯基，每一个可以由1个或多个选自＝S、＝O、＝NR20或OR21的基团取代，并且可由1个或多个选自卤素、C1-4烷基、苯基、SR21、NO2或NR22R23的基团任意取代(这里R21、R22和R23独立地为氢、C1-4烷基或苯基；R20为OR24或NR25R26，并且R24为氢、C1-4烷基或苯基，R25和R26独立地为氢、C1-4烷基、芳基、C1-6酰基、芳基磺酰基或芳基羰基)；R8为氢、由卤素任意取代的C1-6烷基，或者R8为由1个或多个选自卤素、NO2、C(O)R6、OR6、SR9、NR10R11的取代基任意取代的苯基；R9、R10和R11独立地为氢或C1-6烷基；R12和R13独立地为氢、C1-6烷基、酰基、由卤素任选取代的烷基磺酰基或由C1-4烷基任选取代的苯基磺酰基；R15、R16和R17独立地为氢或C1-6烷基。
2.具有以下立体化学结构的式(I)化合物
3.权利要求1或2所述化合物，其中R1为C1-4烷基或苯基，其由三氟甲基取代。
4.权利要求1～3中任何一项所述化合物，其中R2为丁基或环丙基，其由苯基任选取代，该苯基本身可以由1个或多个卤素、C3-8烷基、苯氧基或苯基任选取代。
5.权利要求1～4中任何一项所述的化合物，其中R3和R4两者均为羟基。
6.权利要求1～5中任何一项所述的化合物，其中R5和R6两者均为氢。
7.权利要求1～6中任何一项所述的化合物，其中R为OH、CH2OH、CH2CH2OH、OCH2CH2OH、CH2OCH2C(CH3)2OH和OCH2C(CH3)2OH。
8.权利要求1所述化合物，它们是[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇，[1S-[(1α，2α，3β，5β)]-5-[7-[(环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-3-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-(1α，2α，3β，5β)]-5-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-3-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-(1α，2α，3β，5β)]-5-[7-(丁氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-3-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，2-[[[1R-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊基]甲氧基]乙酸，1-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2-羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊基]乙酮，1-[[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酮，1-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]-乙酮，1-[[1S-[1α，2β，3β，4α]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊基]-乙酮，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，2-[[[1S-[1α，3β，4α(1S*，2R*)]]-3-羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]氧]乙酸，2-[[[1S-[1α，2β，4α(1S*，2R*)]]-2-羟基-4-[7-[(2--苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]氧]乙酸，2-[[[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊基]氧]乙酸，2-[[[1S-(1α，2β，3β，4α)]-4-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，3-二羟基-环戊基]氧]乙酰胺，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[[5-(甲硫基)-7-[2-(苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[[5-(甲基乙基)硫]-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，2-[[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊基]氧]-乙酰胺，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-硝基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[(1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)环丙基]氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[(1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)环丙基]氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1a，2b，3b，4a(1S*，2R*)]-4-[7-[[2-(3-氨基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-(1a，2a，3b，5b)]-3-[7-(丁氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(3-羟基丙氧基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1a，2a，3b，5b(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙氧基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1a，2a，3b，5b(1S*，2R*)]]-3-(羟基甲基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1a，2a，3b(1S*，2R*)，5b]]-5-[7-[[(2-(4-氯苯基)环丙基)]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-3-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(甲氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[5-(甲硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-[(1-甲基乙基)硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙-2-烯基硫)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[5-(4-甲基苯硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，(R*)，5β(1S*，2R*)]]-3-(1-羟基乙基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，(S*)，5β(1S*，2R*)]]-3-(1-羟基乙基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(乙硫基)-7-[[2-苯基环丙基]氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[(1，1′-联苯)-4-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(丁氨基)-5-(环戊硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-[4-(三氟甲基)-苯硫基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(2-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙氧基甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-3-羟基-2-甲氧基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷甲醇，[1R-[1α，2β，3β，4α(1R*，2S*)]]-2-羟基-3-甲氧基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷甲醇，[1S-[1α，2α，3β(E)，5β(1S*，2R*)]]-3-(3-羟基-丙-1-烯基)-5-[7-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(3-羟基丙基)-5-[7-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇，1-[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊基]-2-甲氧基乙酮，[1S-(1α，2α，3β，5β)]-3-(羟甲基)-5-[7-(反式)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(4-羟基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氟苯基)环丙基]氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3-硝基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β，5β(1R*，2S*)]]-3-[7-[[2-(3-氨基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-[(2-羟基-2，2-二甲基)乙氧基]-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-1，2-环戊烷二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(3-羟基丙氧基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-1，2-环戊烷二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-[[1，1′-联苯]-3-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α，2，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[[1，1′-联苯]-3-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，N-乙基-[[[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-2，3-二羟基-4-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊基]氧]-乙酰胺，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-N，N-二甲氨基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-羟甲基-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-3-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]-3-[(2-氨基)乙氧基]-5-[7-(2-苯基环丙基)氨基]-5-丙硫基-3H-[1，2，3]-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1R-(1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β)]-3-[7-[[2-(3，4-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1R-(1α，2α，3β，5β)]-3-[7-(环丙氨基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-(2，3，4-三羟基环戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-甲烷磺酰胺，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-(2，3，4-三羟基环戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-乙酰胺，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[(2-(3，4-二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(反式)]]-4-[7-[[2-(苯基甲基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-二甲氨基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α[(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[[2-[3-[2，3-二羟基-4-(羟甲基)环戊基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-甲烷磺酰胺，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[[3-[2-[3-(2，3-二羟基-4-羟甲基环戊基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-乙酰胺，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)-环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-[2，3-二羟基-4-(2-羟乙基)-环戊基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-甲磺酰胺，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(4-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(3-苯氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-溴苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[(1，1′-联苯)-2-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-[(1，1′-联苯)-3-基]环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-N-[3-[2-[[3-[2，3-二羟基-4-(2-羟乙基)-环戊基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯基]-乙酰胺，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯-4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氟-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙基)-5-[7-[[2-(3-硝基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟乙基)-5-[7-[[2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-N，N-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙基)-5-[7-[[2-(2-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙基)-5-[7-[[2-(4-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙基)-5-[7-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]-3-[7-[[2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]-3-[7-[[2-(3-氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙基)-5-[7-[[2-(2-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙基)-5-[7-[[2-(3-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙基)-5-[7-[[2-(4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙基)-5-[7-(环丙氨基)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基甲基)-5-[7-(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α(1S*，2R*)，2β，3β，4α]]-4-[2-[[3-(2，3，4-三羟基环戊烷)-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]氨基]环丙基]苯磺酰胺，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(丁硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(羟甲基)-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[5-(戊硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-(丙-2-炔硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟甲基)-5-[7-[[2-(3，5-二甲基苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(2-羟基乙基)-5-[ 5-(甲硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[5-(丁硫基)-7-[(2-苯基环丙基)氨基]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙基)-环戊烷-1，2-二醇，[1R-[1α，2α，3β(1R*，2S*)，5β]]-3-[7-[[2-(4-氯苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[(2-羟基)乙氧基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2α，3β，5β(1S*，2R*)]]-3-(羟基甲基)-5-[7-[(2-苯基环丙基)氨基]-5-[(3，3，3-三氟丙基)硫]-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2-二醇，[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-4-甲基苯基)环丙基]氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-环戊烷-1，2，3-三醇，或它们的药学上适用的盐或它们的溶剂化物。
9.药用组合物，所述组合物含有权利要求1～8中任何一项所述化合物以及药学上适用的稀释剂、辅助剂或载体。
10.用于治疗的权利要求1～8中任何一项所述的化合物。
11.用于治疗或预防心肌梗塞、血栓形成的中风、短暂的局部缺血、外周血管疾病和心绞痛的权利要求1～8中任何一项所述的化合物。
12.用于治疗或预防心绞痛的权利要求1～8中任何一项所述的化合物。
13.治疗血小板凝聚疾病的方法，该方法包括给患有该病的患者施用治疗上有效剂量的权利要求1～8中任何一项所述的化合物。
14.制备式(I)化合物的方法，该方法包括(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
其中R、R1、R3和R4同式(I)中定义或是其受保护的衍生物，L为离去基团，R2NH2(III)其中R2同式(I)中定义或是其受保护的衍生物，(b)使式(IV)化合物与合适的试剂反应，以便引入取代基R，得到其中m为零的化合物，
其中R1和R2同式(I)中的定义或是其受保护衍生物，P1和P2为保护基或氢，(c)使式(V)化合物羟基化，
其中R1、R2和R7同式(I)中的定义或是其受保护的衍生物，并且在(a)、(b)或(c)之后以任一次序任选进行●将1个或多个官能团转变为其他官能团●脱去任一保护基团●形成药学上适用的盐或溶剂化物。
全文摘要
本发明提供了新的三唑并[4,5－d]嘧啶类化合物(式(Ⅰ)),它们作为药物的用途,含有它们的组合物以及它们的制备方法。
文档编号C07D487/04GK1270590SQ9880911
公开日2000年10月18日 申请日期1998年7月15日 优先权日1997年7月22日
发明者S·圭勒, A·因加尔, B·斯普林托佩, P·维利斯 申请人:英国阿斯特拉药品有限公司
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  • 该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
  • 技术研发人员：S.圭勒;A.因加尔;B.斯普林托佩;P.维利斯
  • 技术所有人：英国阿斯特拉药品有限公司
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