本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种LCZ-696制备的前体药物AHU-377的关键中间体(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的制备方法。
背景技术：
LCZ696是诺华研发的一种慢性心衰药物，一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，于2015年7月获FDA批准，用于射血分数降低的心力衰竭(HFeEF)患者，将降低心血管死亡和心衰住院风险。
LCZ696是AHU-377和诺华的高血压药物缬沙坦的复合物。其中AHU-377可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，缬沙坦则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。
AHU-377是一种前体药物，其化学名称为：4-(((2S,4R)-1-([1,1’-二苯基]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基)-氨基)-4-氧代丁酸，而中文名为(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸和(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸，是AHU-377的关键中间体中的2个。该关键中间体的制备方法在国内外无论是期刊论文或是专利文献中较少被报道。
专利CN101516831B中公开了以下合成路线：
上述合成路线中化合物II为(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，化合物III为(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸，由化合物II制备化合物III是通过催化加氢的方法进行。通过对称加氢路线制备化合物III，对化合物II要求相对简单，且催化剂可循环使用，缺点是大量的对应光学异构体产生，需要通过结晶拆分光学异构体，工艺复杂，且转化率仅60％左右。而通过不对称加氢制备化合物III的方法对于催化剂非常敏感，因此对化合物II要求高，转化率低，甚至不反应，难以工业化量产。
技术实现要素：
针对现有技术中的缺陷，本发明提供一种加氢效果好的LCZ-696关键中间体的制备方法，也即化合物II的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明提供的一种LCZ-696关键中间体的制备方法包括步骤：
A.制备化合物II：将化合物I加入到95％乙醇中，搅拌状态下，加入氢氧化锂和纯水，78-82℃保温反应1-2h；
B.活性炭脱色：降温至40-50℃加入活性炭脱色，然后升温至80-85℃保温回流1-3h，过滤，收集滤液；
C.提纯化合物II：向滤液中，滴加一水柠檬酸或柠檬酸水溶液终止反应，80-85℃保温回流1-2h，降温、搅拌、析晶，过滤、烘干得纯白色固体化合物II；
D.制备化合物III：向步骤C制得的化合物Ⅱ中加入催化剂和配体，加入氢气保持压力1.5-3.5Mpa，70-80℃反应20-40h，得化合物Ⅲ的反应液；
其中：所述化合物I的结构式为：
所述化合物II的结构式为：
所述化合物III的结构式为：
通过上述方法制备(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，能够大大降低产物的光学异构体的副产物产生，同时可以使得化合物II的加氢效果提高30-40％。
进一步的，上述LCZ-696关键中间体的制备方法中所述催化剂可以为[RuI2(对-伞花烃)]2、Rh(nbd)2BF4等过渡性催化剂中的任意一种。
进一步的，上述LCZ-696关键中间体的制备方法中所述手性配体为手性膦或手性二茂铁、Mandyphos等手性配体中的任意一种。
进一步的，上述LCZ-696关键中间体的制备方法中所述步骤B中所用活性炭用量为3-30％质量分数，所述用量以化合物I的质量计算。
进一步的优选的，上述LCZ-696关键中间体的制备方法中所述步骤B所用的活性炭用量为5-10％质量分数，所述用量以化合物I质量计算。
进一步的，上述LCZ-696关键中间体的制备方法中所述步骤B中所用活性炭为50-400目的粉末活性炭。
进一步的优选的，上述LCZ-696关键中间体的制备方法中所述步骤B中所用活性炭为200-300目的粉末活性炭。
综上所述，采用本发明方法制备LCZ-696制备的前体药物AHU-377的关键中间体(R,E)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，可以使得化合物II的收率由现有技术提高至8-12％，省去精制步骤，减少操作难度，利于工业化生产；同时化合物II转化率较钯碳加氢提高了30-40％，使得化合物III成本的成本大大降低；此外，产物的光学异构体减少，反应的转化率大大增加。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，本发明所记载的实施例仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一至七中所述活性炭的投加当为3-7％，投加量均以化合物II的质量计算。实施例一至七中所述催化剂的投加量以化合物II的质量计算。
实施例一
步骤1向800g95％乙醇和400g纯水中，加入0.1833mol化合物I，1.3mol氢氧化锂，80℃保温回流1h，降温至42℃加入化合物I重量9％的活性炭脱色，升温至80℃保温回流2h。
步骤2热过滤，向滤液中加入柠檬酸水溶液，终止反应，80℃保温回流1h，降温析晶，抽滤，烘干得化合物II干品55.4g，摩尔收率79.05％，纯度99.20％。
步骤3将0.07853mol化合物II加入到130g无水乙醇，加入0.030g[RuI2(对-伞花烃)]2和0.120g Mandyphos手性配体。通入氢气压力为3.0MPa，保持压力搅拌反应20h，转化率95.05％。
实施例二
步骤1向800g95％乙醇和400g纯水中，加入0.1833mol化合物I，1.3mol氢氧化锂，80℃保温回流1h，降温至45℃加入化合物I重量9％活性炭脱色，升温至80℃保温回流2h。
步骤2热过滤，向滤液中加入柠檬酸水溶液，终止反应，80℃保温回流1h，降温析晶，抽滤，烘干得化合物II干品55.0g，摩尔收率78.58％，纯度99.51％。
步骤3将0.07853mol化合物II加入到130g乙醇，加入0.030g Rh(nbd)2BF4和0.120g Mandyphos手性配体。通入氢气压力为3.0Mpa，保持压力搅拌反应20h，转化率95.12％。
实施例三
步骤1向800g95％乙醇和400g纯水中，加入0.1833mol化合物I，1.4mol氢氧化锂，80℃保温回流1h，降温至50℃加入化合物I重量10％的活性炭脱色，升温至80℃保温回流2h。
步骤2热过滤，向滤液中加入柠檬酸水溶液，终止反应，80℃保温回流1h，降温析晶，抽滤，烘干得化合物II干品55.6g，摩尔收率79.42％，纯度99.33％。
步骤3将0.07853mol化合物II加入到130g乙醇，加入0.030g Rh(nbd)2BF4和0.123g手性二茂铁。通入氢气压力为3.0Mpa，保持压力搅拌反应27h，转化率96.84％。
实施例四
步骤1向800g95％乙醇和400g纯水中，加入0.1833mol化合物I，1.5mol氢氧化锂，80℃保温回流1h，降温至40℃加入化合物I重量8％活性炭脱色，升温至80℃保温回流2h。
步骤2热过滤，向滤液中加入柠檬酸水溶液，终止反应，80℃保温回流1h，降温析晶，抽滤，烘干得化合物II干品55.68g，摩尔收率79.54％，纯度99.63％。
步骤3将0.07853mol化合物II加入到130g乙醇，加入0.030g[RuI2(对-伞花烃)]2和0.1190g手性膦。通入氢气压力为3.0Mpa，保持压力搅拌反应25h，转化率94.85％。