本发明属于化工制药领域，特别是指一种Pd-C催化氢化脱除4-硝基苄基制备7-ACCA的方法。
背景技术：
：7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(简称7-ACCA)是以青霉素作为起始原料，用于合成第二代头孢菌素头孢克洛(cefaclor)等的重要母核中间体。头孢克洛属第二代头孢菌素类产品，由美国礼来公司研制并于1985年率先上市，商品名“希刻劳”。到1995年头孢克洛已成为世界上最畅销的抗生素之一，而且一直在口服抗生素市场上扮演着领头羊的角色。头孢克洛对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2-4倍，对革兰阴性杆菌如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。尽管头孢克洛在临床上具有良好治疗作用和性价比，但由于其关键母核中间体7-ACCA的工艺路线长、合成难度大、反应过程复杂，导致该产品的规模化生产受到一定的限制，目前世界上只有印度鲁宾制药有限公司、石家庄柏奇化工有限公司和浙江东邦药业有限公司三家企业能够工业化生产。目前主要工艺路线有青霉素扩环和7-ACA官能团改造，其中以青霉素G钾盐扩环为合成路线就有Lilly路线和盐野义路线，Lilly路线以美国礼来公司研究人员于1963年Morin建立的青霉素骨架向头孢菌素骨架转化的理论为基础进行研究开发的；盐野义路线是日本盐野义公司开发的以青霉素化合物扩环制备头孢类化合物的方法。7-ACA官能团改造是通过对7-ACA的C-3官能团的改造得到7-ACCA的路线。在青霉素扩环合成7-ACCA路线中，羧基的保护通常采用形成取代苄酯的方法，其中以采用对硝基苄酯最为普遍。而在缓和条件下如何有效脱除该保护基就成为7-ACCA生产工艺的关键，目前普遍使用亚硫酸盐或硫代硫酸盐通过还原脱除，该方法存在的问题一是操作工序复杂，二是生产成本高，三是其转化率低，反应收率处于72％-80％之间，四是反应过程中产生大量酸性废水和无机盐，不仅生产成本高、反应周期长，而且还造成了严重的环境污染，增加了后续环保处理的难度和成本。目前国内规模化生产7-ACCA的企业只有两家，一家是浙江东邦制药有限公司，年生产能力约为120吨；另一家为申请人石家庄柏奇化工有限公司，年生产能力200吨，而目前仅国内年需求量就达500吨左右。该产品在国际市场也因生产企业少、产品需求量大而处于供不应求的状态。就申请人了解的范围而言，该产品目前国内企业的生产路线主要参考日本盐业义合成路线，是以青霉素为原料，对青霉素母核进行酯化、氧化、扩环，经氯代反应得到C3-位功能化的3-氯代头孢酯，3-氯代头孢酯再经过脱除7-位苯乙酰基后再还原脱掉4-硝基苄基得到7-ACCA。该产品目前尚未见国家标准对其各项性能指标进行规范，目前行业中对该产品进行评价的性能指标主要包括纯度、最大单杂、总杂及外观颜色等。现有产品的主要技术指标如下：序号检测项行业要求指标1外观白色至淡黄色结晶性粉末2水分≤0.30％3干失≤0.50％4pH3.6-4.25含量≥98.5％6最大单杂≤0.50％7总杂质≤1.0％8色泽＜0.015基于上述原因，研制一种合成收率高、操作条件温和、环境友好的脱除7-ACCA制备工艺中的对硝基苄酯的方法，同时使所制备的7-ACCA达到现有产品的各项性能指标不仅是现有7-ACCA制备工艺中的技术难题，同时也是本领域技术人员的主要研发方向之一。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种转化率及收率高、三废产生少的Pd-C催化氢化脱除4-硝基苄基制备7-ACCA的方法。本发明的整体技术构思是：Pd-C催化氢化脱除4-硝基苄基制备7-ACCA的方法,采用Pd-C催化剂在氢气中通过催化氢化脱除青霉素扩环合成7-ACCA工艺中羧基的保护基硝基苄基。本发明的具体技术构思还有：Pd-C催化氢化脱除4-硝基苄基制备7-ACCA的方法,包括如下工艺步骤：A、在反应器中依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯、极性溶剂、Pd-C催化剂，3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯与Pd-C催化剂的质量比为15-45：1；B、通入氢气置换反应器的空气，在压力为0.2-2.0个大气压、温度为10℃-60℃的条件下，搅拌反应5-11小时；C、过滤步骤B中的反应终产物，减压除去极性溶剂得到滤饼；D、用碱性溶液、碱溶液或碱洗涤步骤C中得到的滤饼，过滤并收集Pd-C催化剂，滤液用浓盐酸调节pH值至3.4-3.7，过滤得到7-ACCA固体。极性溶剂的主要作用是充分溶解3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯，以保证催化反应的顺利进行，优选的实施方式是，所述的步骤A、C中的极性溶剂采用甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、水、丙酮中的一种或任意两种的混合物。为保证催化效果，提高合成收率，同时优化催化剂的用量，以达到较好的催化效果，优选的技术实现方式是，所述的步骤A中3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯与Pd-C催化剂的质量比为25-45:1。更为优选的技术实现方式是，所述的步骤A中3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯与Pd-C催化剂的质量比为28-32:1。Pd-C催化剂优选采用如下方式，所述的步骤A、D中的Pd-C催化剂中有效成分含量为0.5％-12％。更为优选的技术方案是，所述的步骤A、D中的Pd-C催化剂中有效成分含量为0.5％-10％。更进一步优选的技术方案是，所述的步骤A、D中的Pd-C催化剂中有效成分含量为0.5％-5％。为便于提高催化反应的效果，优选采用如下反应条件，所述的步骤B中的反应温度为15℃-45℃。更为优选的反应条件是，所述的步骤B中的反应温度为20℃-35℃。碱性溶液、碱溶液或碱的主要作用将产物充分溶出，以便分离Pd-C催化剂及产物，优选的实施方案是步骤D中的碱性溶液、碱溶液或碱选用NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOH、KOH的水溶液，或三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶中的一种。更为优选的技术实现方式是，步骤D中的碱性溶液、碱溶液或碱选用Na2CO3、K2CO3的水溶液，或三乙胺、哌啶中的一种。申请人需要说明的是，本发明中使用的Pd-C催化剂可以通过现有方法再生后重复使用，具体方法是：用弱碱性水浸洗去除钯碳催化剂表面或微孔中覆盖物；反应过程中每批置换2.5％Pd-C。申请人采用如下方法对利用本发明的方法所制备的7-ACCA产品的各项主要技术指标进行检测：一、HPLC含量检测(HPLC法)色谱仪：Agilengt1100高效液相色谱仪。色谱柱：C18ODS2250×4.6mm，5μm。流动相：磷酸盐缓冲液。波长：254nm。检测器：紫外检测器。流速：1.0ml/min。柱温：25℃。进样量：15ul。样品处理：25mg样品用缓冲液溶解稀释至50ml容量瓶中立即进样。计算：面积归一化法。二、色泽(分光光度计)仪器：紫外可见分光光度计岛津1240。检测方法：准确称取本品0.25g，用2％碳酸钠水溶液稀释至50ml，410nm检测其吸收度。三、酸度检测：准确称取本品0.25g，加水25ml，依法测定(中国药典2015年版附录ⅥH)。四、水分检测：准确称取本品0.25g，依法测定(中国药典2015年版附录ⅧM第一法)。五、干失检测：准确称取本品2.00g，于已于105℃烘至恒重的称量瓶中，分布均匀，分别记录样品的质量和样品与称量瓶的总质量，在温度为60℃、真空度不低于0.08MPa的真空干燥箱中烘至恒重，称取样品和称量瓶的总质量并记录。本发明所具备的实质性特点和显著的技术进步在于：1、本发明的方法反应条件温和，操作简单，易于通过工业化手段实现且能耗小。2、采用本发明Pd-C催化氢化体系脱除对硝基苄基的方法，具有较好的选择性，在所制备的7-ACCA达到现有工艺制备的产品各项技术性能指标的前提下，还原中效果理想，转化率及反应收率明显高于现有工艺，具有较高的技术附加值，经申请人检测，采用本发明的方法转化率达98％以上，收率不低于88％，最高可达95％。3、Pd-C催化剂回收后可以通过再生重复使用，在提高催化剂利用率并降低原料消耗的同时，极大降低了生产成本，经申请人测算，采用本发明的方法进行生产原料成本下降10％-15％。4、反应过程中三废产生少，符合清洁生产的要求，有效解决了现有脱除对硝基苄基的工艺中对环境污染大、对生产过程中产生的三废后处理难度高的技术难题。具体实施方式以下结合实施例对本发明做进一步描述，但不作为对本发明的限定，本发明的保护范围以权利要求记载的内容为准，任何依据说明书做出的等效技术手段替换，均不脱离本发明的保护范围。实施例1一种Pd-C催化氢化脱除4-硝基苄基制备7-ACCA的方法,采用Pd-C催化剂在氢气中通过催化氢化脱除青霉素扩环合成7-ACCA工艺中羧基的保护基硝基苄基。Pd-C催化氢化脱除4-硝基苄基制备7-ACCA的方法,包括如下工艺步骤：A、在反应器中依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯、极性溶剂、Pd-C催化剂，3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯与Pd-C催化剂的质量比为15：1；B、通入氢气置换反应器的空气，在压力为0.2个大气压、温度为10℃的条件下，搅拌反应11小时；C、过滤步骤B中的反应终产物，减压除去极性溶剂得到滤饼；D、用碱性溶液、碱溶液或碱洗涤步骤C中得到的滤饼，过滤并收集Pd-C催化剂，滤液用浓盐酸调节pH值至3.4-3.7，过滤得到7-ACCA固体。所述的步骤A、C中的极性溶剂采用甲酸。所述的步骤A、D中的Pd-C催化剂中有效成分含量为0.5％步骤D中的碱性溶液、碱溶液或碱选用NaHCO3水溶液。其余内容如前述。实施例2本实施例与实施例1的区别在于：Pd-C催化氢化脱除4-硝基苄基制备7-ACCA的方法,包括如下工艺步骤：A、在反应器中依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯、极性溶剂、Pd-C催化剂，3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯与Pd-C催化剂的质量比为45：1；B、通入氢气置换反应器的空气，在压力为2.0个大气压、温度为60℃的条件下，搅拌反应5小时；C、过滤步骤B中的反应终产物，减压除去极性溶剂得到滤饼；D、用碱性溶液、碱溶液或碱洗涤步骤C中得到的滤饼，过滤并收集Pd-C催化剂，滤液用浓盐酸调节pH值至3.4-3.7，过滤得到7-ACCA固体。所述的步骤A、C中的极性溶剂采用乙酸。所述的步骤A、D中的Pd-C催化剂中有效成分含量为12％。步骤D中的碱性溶液、碱溶液或碱选用Na2CO3的水溶液。其余内容与实施例1相同。实施例3本实施例与实施例1的区别在于：Pd-C催化氢化脱除4-硝基苄基制备7-ACCA的方法,包括如下工艺步骤：A、在反应器中依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯、极性溶剂、Pd-C催化剂，3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯与Pd-C催化剂的质量比为30：1；B、通入氢气置换反应器的空气，在压力为1个大气压、温度为30℃的条件下，搅拌反应10小时；C、过滤步骤B中的反应终产物，减压除去极性溶剂得到滤饼；D、用碱性溶液、碱溶液或碱洗涤步骤C中得到的滤饼，过滤并收集Pd-C催化剂，滤液用浓盐酸调节pH值至3.4-3.7，过滤得到7-ACCA固体。所述的步骤A、C中的极性溶剂采用乙醇与水的混合物。所述的步骤A、D中的Pd-C催化剂中有效成分含量为5％。步骤D中的碱性溶液、碱溶液或碱选用哌啶。其余内容与实施例1相同。实施例4本实施例与实施例1的区别在于：Pd-C催化氢化脱除4-硝基苄基制备7-ACCA的方法,包括如下工艺步骤：A、在反应器中依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯、极性溶剂、Pd-C催化剂，3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯与Pd-C催化剂的质量比为25：1；B、通入氢气置换反应器的空气，在压力为0.5个大气压、温度为15℃的条件下，搅拌反应8小时；C、过滤步骤B中的反应终产物，减压除去极性溶剂得到滤饼；D、用碱性溶液、碱溶液或碱洗涤步骤C中得到的滤饼，过滤并收集Pd-C催化剂，滤液用浓盐酸调节pH值至3.4-3.7，过滤得到7-ACCA固体。所述的步骤A、C中的极性溶剂采用水。所述的步骤A、D中的Pd-C催化剂中有效成分含量为3％。步骤D中的碱性溶液、碱溶液或碱选用三乙胺。其余内容与实施例1相同。实施例5本实施例与实施例1的区别在于：Pd-C催化氢化脱除4-硝基苄基制备7-ACCA的方法,包括如下工艺步骤：A、在反应器中依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯、极性溶剂、Pd-C催化剂，3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯与Pd-C催化剂的质量比为40：1；B、通入氢气置换反应器的空气，在压力为1.5个大气压、温度为45℃的条件下，搅拌反应7小时；C、过滤步骤B中的反应终产物，减压除去极性溶剂得到滤饼；D、用碱性溶液、碱溶液或碱洗涤步骤C中得到的滤饼，过滤并收集Pd-C催化剂，滤液用浓盐酸调节pH值至3.4-3.7，过滤得到7-ACCA固体。所述的步骤A、C中的极性溶剂采用甲氧基乙醇。所述的步骤A、D中的Pd-C催化剂中有效成分含量为10％。步骤D中的碱性溶液、碱溶液或碱选用NaOH。其余内容与实施例1相同。实施例6本实施例与实施例1的区别在于：Pd-C催化氢化脱除4-硝基苄基制备7-ACCA的方法,包括如下工艺步骤：A、在反应器中依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯、极性溶剂、Pd-C催化剂，3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯与Pd-C催化剂的质量比为28：1；B、通入氢气置换反应器的空气，在压力为0.8个大气压、温度为20℃的条件下，搅拌反应9小时；C、过滤步骤B中的反应终产物，减压除去极性溶剂得到滤饼；D、用碱性溶液、碱溶液或碱洗涤步骤C中得到的滤饼，过滤并收集Pd-C催化剂，滤液用浓盐酸调节pH值至3.4-3.7，过滤得到7-ACCA固体。所述的步骤A、C中的极性溶剂采用甲醇的水溶液。所述的步骤A、D中的Pd-C催化剂中有效成分含量为8％。步骤D中的碱性溶液、碱溶液或碱选用K2CO3的水溶液。其余内容与实施例1相同。实施例7本实施例与实施例1的区别在于：Pd-C催化氢化脱除4-硝基苄基制备7-ACCA的方法,包括如下工艺步骤：A、在反应器中依次加入3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯、极性溶剂、Pd-C催化剂，3-氯-7-氨基-3-头孢烯-4-酸对硝基苄酯与Pd-C催化剂的质量比为32：1；B、通入氢气置换反应器的空气，在压力为0.8个大气压、温度为35℃的条件下，搅拌反应10小时；C、过滤步骤B中的反应终产物，减压除去极性溶剂得到滤饼；D、用碱性溶液、碱溶液或碱洗涤步骤C中得到的滤饼，过滤并收集Pd-C催化剂，滤液用浓盐酸调节pH值至3.4-3.7，过滤得到7-ACCA固体。所述的步骤A、C中的极性溶剂采用乙酸的水溶液。所述的步骤A、D中的Pd-C催化剂中有效成分含量为4％。步骤D中的碱性溶液、碱溶液或碱选用三乙胺。其余内容与实施例1相同。申请人对实施例1-5中的反应收率及所制备的产品的各项性能指标进行了检测，相关结果如表一、表二：表一实例反应收率(％)产品纯度(％)最大单杂(％)色泽总杂质实施例190.5％99.58％0.11％0.0120.42％实施例288.2％99.55％0.07％0.0140.45％实施例395.0％99.53％0.10％0.0140.47％实施例492.1％99.67％0.09％0.0120.33％实施例589.7％99.47％0.08％0.0140.53％实施例693.2％99.61％0.10％0.0130.39％实施例791.7％99.51％0.10％0.0150.49％表二实例干失水分pH外观实施例10.13％0.04％3.81类白色结晶粉末实施例20.12％0.06％3.81类白色结晶粉末实施例30.11％0.06％3.83类白色结晶粉末实施例40.14％0.05％4.01类白色结晶粉末实施例50.10％0.04％4.07类白色结晶粉末实施例60.08％0.06％4.05类白色结晶粉末实施例70.15％0.06％3.98类白色结晶粉末当前第1页1 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