一种合成拉科酰胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及药物拉科酰胺的制备方法和应 用。
【背景技术】
[0002] 癫痫（印il印sy)是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种 慢性疾病。癫痫的治疗目前仍以药物治疗为主，拉科酰胺（lacosamide)通过一种新的方式 调节钠离子通道，其作用模式被认为是减少钠通道的活动过度，此调节神经细胞的活动可 控制癫痫的发作。临床前研究显示，拉科酰胺结合于虚脱反应调节蛋白-2 (CRMP-2)，是唯一 已上市与CRMP-2相互作用的抗癫痫药，其独特的作用机制为神经病理性疼痛的治疗提供 了一种新的思路。
[0003] 拉科酰胺的化学名为（R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，结构式如式 (1)所示，由德国SchwarzBioSciences公司研发，分别于2008年由欧盟、德国与英国和美 国FDA批准上市，商品名为Vimpat，临床上用于治疗癫痫和神经性疼痛。
【主权项】
1. 一种制备式（1)所示的拉科酰胺的方法，该方法包括以下步骤：
步骤一：式（2)所示的D-胱氨酸二烷基酯或其无机酸盐和氯气反应制备得到式（3)所 示的P-氯-D-丙氨酸烷基酯；
步骤二：将式（3)所示的P-氯-D-丙氨酸烷基酯乙酰化，得到式（4)所示的N-乙酰 基_P_氯-D-丙氨酸烷基酯；
步骤三：式（4)所示的N-乙酰基-P-氯-D-丙氨酸烷基酯与合适的反应试剂反应制 备得到式（5)所示的N-乙酰基-P-甲氧基-D-丙氨酸烷基酯； 步骤四：式（5)所示的N-乙酰基-甲氧基-D-丙氨酸烷基酯与苄胺反应制备得到 拉科酰胺； 其中，式（2)、式（3)、式（4)、式（5)中所述的R为烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为甲 基或乙基； 优选地，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸，优选为盐酸。
2. 根据权利要求1的方法，其中步骤一中所述的D-胱氨酸二烷基酯无机酸盐为式 (2-1)所示的D-胱氨酸二烷基酯二盐酸盐，
其中，R为低级烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基或乙基。
3. 根据权利要求1的方法，其中步骤一使用的反应溶剂为卤代烷溶剂(如氯仿、二氯甲 烷等)、醚类溶剂（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、烃类溶剂（如石油醚、正己 烷、正庚烷等）或酯类溶剂(如乙酸乙酯、乙酸异丙基酯等)，优选的反应溶剂为氯仿、甲基叔 丁基醚或石油醚，更优选的反应溶剂为氯仿； 优选地，步骤一的反应温度为O-KKTC，优选的反应温度为O- 5°C。
4. 根据权利要求1的方法，其中步骤二使用的乙酰化试剂为乙酸酐、草酰氯或乙酰氯， 优选为乙酸酐； 优选地，步骤二的反应温度为O-KKTC， 更优选地，在O- 5°C滴加酰化试剂，在15-25°C继续反应至完全。
5. 根据权利要求1-4任一项的方法，其中步骤三使用的反应试剂为甲醇钠。
6. 根据权利要求1-5任一项的方法，其中步骤三使用的反应溶剂为低级醇(如甲醇、乙 醇、异丙醇)、醚类溶剂(如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等)，优选采用甲醇作为反应溶剂； 优选地，步骤三的反应温度为O-KKTC， 更优选的反应温度为15-30°C。
7. 根据权利要求1-6任一项的方法，其中步骤四使用的反应溶剂为低级醇(如甲醇、乙 醇、异丙醇等)。
8. 根据权利要求1-7任一项的方法，当采用D-胱氨酸二甲酯二盐酸盐为起始原料时， 步骤四使用的溶剂为甲醇。
9. 根据权利要求1-7任一项的方法，当采用D-胱氨酸二乙酯二盐酸盐为起始原料时， 步骤四使用的溶剂为乙醇。
10. 权利要求7-9任一项的方法，其中步骤四的反应温度为O-KKTC，优选采用所使 用溶剂沸点作为反应温度。
【专利摘要】本发明涉及一种合成拉科酰胺（(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺）的方法，该方法以D-胱氨酸烷基酯为原料，工艺过程避免了剧毒化学原料硫酸二甲酯以及其它具有潜在基因毒性的甲基化试剂的使用，操作简单、环保，适合工业化大生产。
【IPC分类】C07C237-22, C07C231-02
【公开号】CN104710324
【申请号】CN201310676932
【发明人】周宜遂, 索韡, 苏新海
【申请人】华润双鹤药业股份有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年12月12日