专利名称：一种治疗癫痫的拉科酰胺片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗癫痫的片剂及其制备方法，具体涉及一种治疗癫痫的拉科酰胺片剂及其制备方法。
背景技术：
拉科酰胺(lacosamide)，化学名为(R)_2_乙酰胺基-N-苄基_3_甲氧基丙酰胺，是一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，是具全新双重机制的抗惊厥药物。它选择性地促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白-2(CRMP-2)，而CRMP-2可能缓慢甚至阻滞癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。拉科酰胺是由比利时优时比公司(UCB Pharma)的子公司施瓦茨法姆制药公司 (Schwarz Pharma)开发，分别于2008年8月、9月和10月由欧盟德国与英国和美国FDA批准上市，商品名为Vimpat。III期临床试验中安全性和疗效的阳性资料显示口服拉科酰胺200mg/d和400mg/d两组都显示比安慰剂组有统计学显著的和临床相关的改善。在过去用过3种不同的抗癫痫药仍不能控制的患者中同时加用拉科酰胺后一般能很好耐受。在多中心、双盲、安慰剂对照的试验中，与安慰剂相比，200mg/d组的惊厥率减少14.4% (P =
O.02)，400mg/d组的惊厥率减少15.0% (P = O. 03) dOOmg/d组获50%缓解率者有40. 5%,而安慰剂组是25. 8% (P = O. 006)。该药一般能很好耐受。但是，由于拉科酰胺略溶于水且性质不稳定，目前市售的拉科酰胺片剂虽然溶出度较高，但稳定性欠佳。因此，现在临床上急需一种在提高溶出度的同时极大地改善药物稳定性的拉科酰胺片剂。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种治疗癫痫的拉科酰胺片剂。本发明的另一个目的是提供拉科酰胺片剂治疗癫痫的用途。本发明的又一个目的是提供一种制备拉科酰胺片剂的方法。本发明提供的治疗癫痫的拉科酰胺片剂包含下述重量份数配比的各组份(a)片芯部分拉科酸胺30-200重量份:包合材料10-100重量份；填充剂80-250重量份；崩解剂5-70重量份；和润滑剂O. 5-4重量份；或者，片芯部分拉科酰胺30-200重量份；
包合材料10-100重量份；填充剂80-250重量份；崩解剂5-70重量份；润湿剂或粘合剂 40-180重量份；和润滑剂O. 5-4重量份；以及
(b)衣层部分包衣材料6-30重量份。在第一方面的实施方案中，所述片剂可以包含下述重量份数配比的各组份(a)片芯部分拉科酰胺70-125重量份；包合材料40-80重量份；填充剂100-180重量份；崩解剂8-60重量份；和润滑剂1-4重量份；或者，片芯部分拉科酸胺70-125重量份；包合材料40-80重量份；填充剂100-180重量份；崩解剂8-60重量份；润湿剂或粘合剂 50-170重量份；和润滑剂1-4重量份；以及(b)衣层部分包衣材料10-25重量份。在第一方面的实施方案中，所述包合材料可以选自环糊精、卵磷脂和大豆磷脂；所述填充剂可以选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶和预胶化淀粉中的一种或多种；所述崩解剂可以选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润湿剂或粘合剂可以选自水、乙醇、交联聚维酮、阿拉伯胶、淀粉和羧甲基纤维素钠；所述润滑剂可以选自滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸；以及所述包衣材料可以选自胃溶型包衣粉。在一个实施方案中，所述包合材料可以为环糊精或大豆磷脂，优选环糊精；所述填充剂可以为淀粉、微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种，优选淀粉或微晶纤维素；所述崩解剂可以为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素的混合物，所述润湿剂或粘合剂可以为乙醇；所述润滑剂可以为硬脂酸镁或滑石粉；以及所述包衣材料可以为胃溶型欧巴代。在一个实施方案中，交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素的质量比可以为I : 2。在第一方面的实施方案中，所述片芯可以通过粉末直接压片法或湿法制粒压片法制备。本发明提供的制备拉科酰胺片剂的方法可以包括以下步骤(a)使用包合材料对拉科酰胺进行包合处理；(b)将所得的包合处理产物与填充剂、崩解剂和润滑剂充分混合均匀；
(c)将步骤(b)得到的混合物进行粉末直接压片，得到片芯；和(d)使用包衣材料对步骤(C)得到的片芯进行包衣，得到所述拉科酰胺片剂；或者，所述方法包括以下步骤(I)使用包合材料对拉科酰胺进行包合处理；(II)将所得的包合处理产物与填充剂和崩解剂充分混合均匀；(III)加入润湿剂或粘合剂进行湿法制粒、干燥；(IV)将步骤(III)得到的干颗粒进行整粒，加入润滑剂，得到中间品；(V)检测步骤(IV)得到的中间品中拉科酰胺的含量，根据含量确定片芯的重量， 压片得到片芯；和(VI)使用包衣材料对步骤(V)得到的片芯进行包衣，得到所述拉科酰胺片剂。在第三方面的实施方案中，步骤(a)和步骤(I)中的使用包合材料对拉科酰胺进行包合处理可以通过选自以下的方式进行饱和水溶液法、研磨法、超声波法和喷雾干燥法。在一个优选实施方案中，步骤(a)和步骤(I)中的使用包合材料对拉科酰胺进行包合处理可以通过研磨法进行。本发明提供的治疗癫痫的拉科酰胺片剂与现有的拉科酰胺片剂相比，具有以下的优势(I)本发明的拉科酰胺片剂在改善药物稳定性方面获得了意想不到的效果，稳定性更好，降低了临床用药风险；(2)本发明的拉科酰胺片剂所涉及的辅料安全有效、来源稳定，所涉及的工艺设备常见且易于操作，制备过程中能耗较低、无污染；(3)目前国内治疗癫痫药物较少且没有拉科酰胺片剂上市，本发明所提供的拉科酰胺片剂将丰富国内的临床用药。附图
简述图I是表示本发明制备的拉科酰胺片剂与对照品在pH I. O的盐酸溶液中的溶出曲线。
具体实施例方式以下各实施例均是对本发明的进一步解释说明，不作为对本发明的进一步限制。实施例中采用的物质，如无特别说明均为市售的。实施例I :处方(规格3Omg, 1000 片)拉科ft驗30g
环糊精60g
微晶纤维素Mg 低取代羟丙纤维素6g 微粉娃胶1.2g
交联聚维_6g
硬脂酸镁2g 纯化水适量
制成100(3片制备工艺I.将60g环糊精溶解于180ml纯化水中，将30g拉科酰胺溶于少量65_80°C纯化水中，将两种溶液置于研磨机中研磨成糊状，50 60°C鼓风干燥获得样品，将该样品与80g微晶纤维素、6g低取代羟丙纤维素、I. 2g微粉硅胶混合均匀；2.将I中获得的混合物加入适量纯化水制备软材，过20目筛制粒，烘干，整粒；3.加入6g交联聚维酮、2g硬脂酸镁混合均匀，压片；4.包衣，包装，全检即得。实施例2 处方(规格5Omg, 1000 片)
拉科酰胺SOg
奮100経
乳糖SOg
淀粉50g微粉藥肢Sg交联藏甲基鮮维素鈉IOg
滑石粉3.Og
纯化水适量
制成1000片制备工艺I.将IOOg环糊精溶解于300ml纯化水中，将50g拉科酰胺溶于少量65_80°C纯化水中，将两种溶液置于研磨机中研磨成糊状，50 60°C鼓风干燥获得样品,将该样品与50g乳糖、50g淀粉、5g微粉娃胶混合均勻；2.将I中获得的混合物加入纯化中水制备软材，过20目筛制粒，烘干，整粒；
3.加入IOg交联羧甲基纤维素钠、3. Og滑石粉混合均匀，压片；4.包衣，包装，全检即得。实施例3 处方(规格 70mg, 1000 片)
拉科酖胺70g
环糊精140g
微晶纤维素5%
低取代羟丙纤维素2%
微粉硅胶IOg
交联聚维酮gg
硬脂酸镁2g
纯化水适量
制成1000片制备工艺I.将140g环糊精溶解于420ml纯化水中，将70g拉科酰胺溶于少量65_80°C纯化水中，将两种溶液置于研磨机中研磨成糊状，50 60°C鼓风干燥获得样品，将该样品与140g微晶纤维素、20g低取代羟丙纤维素、IOg微粉硅胶混合均匀；2.将I中获得的混合物加入纯化中水制备软材，过20目筛制粒，烘干，整粒；3.加入8g交联聚维酮、2g硬脂酸镁混合均匀，压片；4.包衣，包装，全检即得。实施例4 处方(规格lOOmg，1000 片)
拉科醜胺IOOg 环糊精IOOg
淀粉150g
低取代羟丙纤维素25g
微粉硅肢丨5g
交联聚维酮25g 硬脂酸镁5g 纯化水适量 制成1000片
制备工艺I.将IOOg环糊精溶解于600ml纯化水中，将IOOg拉科酰胺溶于少量65_80°C纯化水中，将两种溶液置于研磨机中研磨成糊状，50 60°C鼓风干燥获得样品，将该样品与IOOg淀粉、25g低取代羟丙纤维素、15g微粉硅胶混合均匀；2.将I中获得的混合物加入纯化水中制备软材，过20目筛制粒，烘干，整粒；3.加入25g交联聚维酮、5g硬脂酸镁混合均匀，压片4.包衣，包装，全检即得。实施例5 处方(规格2OOmg, 1000 片)
拉科醜驗200g
环糊精200g
乳糖150g
低取代羟丙纤维素30g
微粉硅胶25g
交联聚维酮30g
硬脂酸镁6g
纯化水适量
制成1000片制备工艺I.将200g环糊精溶解于600ml纯化水中，将200g拉科酰胺溶于少量65_80°C纯化水中，将两种溶液置于研磨机中研磨成糊状，50 60°C鼓风干燥获得样品，将该样品与150g乳糖、30g低取代羟丙纤维素、25g微粉硅胶混合均匀；2.将I中获得的混合物加入纯化水中制备软材，过20目筛制粒，烘干，整粒；3.加入30g交联聚维酮、6g硬脂酸镁混合均匀，压片；4.包衣，包装，全检即得。评价试验一将实施例1-5制得的拉科酰胺片剂，按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，O. lmol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经10、15、20、30、45分钟时，取溶液101111(同时补充同体积溶出介质)，滤过，作为供试品溶液。另取拉科酰胺对照品自制片剂，批号LX110610-D，加溶出介质稀释成55. 6μ g/ml的溶液，作为对照品溶液，采用紫外-可见分光光度法进行检测。按两者吸光度的比值计算每片的溶出量，计算累计溶出量。结果见表I及图I。表I本发明各实施例制得的样品与对照品在pH I. O的盐酸溶液中的溶出量
权利要求
1.一种治疗癫痫的拉科酰胺片剂，所述片剂包含下述重量份数配比的各组份 (a)片芯部分 拉科酸胺30-200重量份； 包合材料10-100重量份； 填充剂80-250重量份； 崩解剂5-70重量份；和 润滑剂O. 5-4重量份； 或者，片芯部分 拉科酸胺30-200重量份； 包合材料10-100重量份； 填充剂80-250重量份； 崩解剂5-70重量份； 润湿剂或粘合剂 40-180重量份；和 润滑剂O. 5-4重量份；以及 (b)衣层部分 包衣材料6-30重量份。
2.如权利要求I所述的拉科酰胺片剂，所述片剂包含下述重量份数配比的各组份 (a)片芯部分 拉科酰胺70-125重量份； 包合材料40-80重量份； 填充剂100-180重量份； 崩解剂8-60重量份；和 润滑剂1-4重量份； 或者，片芯部分 拉科酰胺70-125重量份； 包合材料40-80重量份； 填充剂100-180重量份； 崩解剂8-60重量份； 润湿剂或粘合剂 50-170重量份；和 润滑剂1-4重量份；以及 (b)衣层部分 包衣材料10-25重量份。
3.如权利要求I或2所述的拉科酰胺片剂，其中所述包合材料选自环糊精、卵磷脂和大豆磷脂；所述填充剂选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶和预胶化淀粉中的一种或多种；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润湿剂或粘合剂选自水、乙醇、交联聚维酮、阿拉伯胶、淀粉和羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸；以及所述包衣材料选自胃溶型包衣粉。
4.如权利要求3所述的拉科酰胺片剂，其中所述包合材料为环糊精或大豆磷脂，优选环糊精；所述填充剂为淀粉、微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种，优选淀粉或微晶纤维素；所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素的混合物，所述润湿剂或粘合剂为乙醇；所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉；以及所述包衣材料为胃溶型欧巴代。
5.如权利要求4所述的拉科酰胺片剂，其中交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素的质量比为I : 2。
6.如权利要求I或2所述的拉科酰胺片剂，其中所述片芯通过粉末直接压片法或湿法制粒压片法制备。
7.权利要求I至6中任一项所述的拉科酰胺片剂在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
8.一种制备如权利要求I至6中任一项所述的拉科酰胺片剂的方法，所述方法包括以下步骤 (a)使用包合材料对拉科酰胺进行包合处理； (b)将所得的包合处理产物与填充剂、崩解剂和润滑剂充分混合均匀； (C)将步骤(b)得到的混合物进行粉末直接压片，得到片芯；和 (d)使用包衣材料对步骤(C)得到的片芯进行包衣，得到所述拉科酰胺片剂； 或者，所述方法包括以下步骤 (I)使用包合材料对拉科酰胺进行包合处理； (II)将所得的包合处理产物与填充剂和崩解剂充分混合均匀； (III)加入润湿剂或粘合剂进行湿法制粒、干燥； (IV)将步骤(III)得到的干颗粒进行整粒，加入润滑剂，得到中间品； (V)检测步骤(IV)得到的中间品中拉科酰胺的含量，根据含量确定片芯的重量，压片得到片芯；和 (VI)使用包衣材料对步骤(V)得到的片芯进行包衣，得到所述拉科酰胺片剂。
9.如权利要求8所述的方法，其中步骤(a)和步骤(I)中的使用包合材料对拉科酰胺进行包合处理通过选自以下的方式进行饱和水溶液法、研磨法、超声波法和喷雾干燥法。
10.如权利要求9所述的方法，其中步骤(a)和步骤(I)中的使用包合材料对拉科酰胺进行包合处理通过研磨法进行。
全文摘要
本发明涉及一种治疗癫痫的片剂及其制备方法，具体涉及一种治疗癫痫的拉科酰胺片剂及其制备方法。所述拉科酰胺片剂包括拉科酰胺和包合材料、填充剂、崩解剂、润滑剂和/或润湿剂与粘合剂、包衣材料。其通过使用包合材料对主药拉科酰胺进行包裹，再加入其他辅料制成片芯后，使用包衣材料对片芯包衣后获得成品。所得的拉科酰胺片剂在具有较高的溶出度的同时极大地改善了药物稳定性，降低了用药风险。
文档编号A61K31/165GK102885796SQ201210266439
公开日2013年1月23日 申请日期2012年7月30日 优先权日2012年7月30日
发明者刘忠锋, 张秀生, 苏忆君, 蔡佩珍 申请人:永光制药有限公司