专利名称：一种合成拉科酰胺的新方法
技术领域：
本发明涉及一种改进的制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的方法。
背景技术：
(R) -2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(推荐的INN 拉科酰胺lacosamide) 是可用于治疗癫痫症和疼痛的抗惊厥药。US6048899公开了两种制备该化合物的方法。 CN200580024175公开了另一种合成该化合物的方法。US6048899的方法2中包括形成苄胺然后0_甲基化。然而，该方法产生多种杂质， 必须通过色谱法出去，这在工业化上不实用。而且，单个步骤的产率仅为80-85%。US6048899的方法1中包括N-保护的D-丝氨酸0_甲基化让后形成苄酰胺、N-去保护和N-乙酰化。尽管该方法比方法1有较大改进，但具有较大缺陷。最重要的是，使用氧化银和甲基碘将N-保护的D-丝氨酸0-甲基化不实用，成本昂贵，并且导致部分外消旋化 (约15%)，使得该步骤的产率低至79%。而且，极难将(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺制备期间的S-对映体除去。CN200580024175的方法使用硫酸二甲酯作为N-保护的D-丝氨酸0-甲基化试剂， 通过在有机金属化合物，优选有机锂化合物的存在下进行，另一种可供选择的路线为，通过相转移催化作用的反应0-甲基化，甲基化试剂为硫酸二甲酯。CN200580024175的方法解决了 US6048899中0-甲基化的问题，不导致形成甲基酯或者形成大量外消旋产物，收率91%。 但是使用剧毒品硫酸二甲酯作为甲基化试剂，不仅对人体健康有着极大危害，而且在反应过程中需要大量强碱，造成设备腐蚀，产生大量废盐。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提出一种合成拉科酰胺的新方法，其用绿色环保的0-甲基化试剂，替代硫酸二甲酯，解决了现有技术中存在的问题。本发明可通过以下技术方案予以解决一种合成拉科酰胺的新方法，包括以单步反应使式(I)的化合物0-甲基化
权利要求
1.一种合成拉科酰胺的新方法，包括以单步反应使式(I)的化合物0-甲基化□ 乂式 I \NCOOHH制得式(II )的化合物 ^^ OMe口 式ΠRxNCOOHH其特征在于所述的O-甲基化在有机金属化合物存在下通过向N-保护的丝氨酸加入碳酸二甲酯实现。
2.根据权利要求1所述的一种合成拉科酰胺的新方法，其特征在于所述有机金属化合物为有机锂化合物。
3.根据权利要求2所述的一种合成拉科酰胺的新方法，其特征在于所述有机锂化合物是烷基锂化合物。
4.根据权利要求3所述的一种合成拉科酰胺的新方法，其特征在于 所述烷基锂化合物为丁基锂、甲基锂或芳基锂。
5.根据权利要求2所述的一种合成拉科酰胺的新方法，其特征在于 所述有机锂化合物为叔丁基锂或正丁基锂。
6.根据以上权利要求1-4中任一项所述的一种合成拉科酰胺的新方法，其特征在于 在有机金属化合物存在的情况下O-甲基化在o-io°c下反应IO-M小时。全文摘要
本发明公开一种合成拉科酰胺的新方法，包括以单步反应使式的化合物O-甲基化制得化合物其中O-甲基化在有机金属化合物存在下通过向N-保护的丝氨酸加入碳酸二甲酯实现。本发明其通过采用无毒、绿色环保的碳酸二甲酯作为甲基化试剂，不会对人体、工艺设备产生危害，且产率高。
文档编号C07C237/06GK102249947SQ20101017831
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月18日 优先权日2010年5月18日
发明者张俊杰 申请人:上海一诚医药科技有限公司