专利名称：瑞格列奈片及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药制造领域，涉及瑞格列奈的ー种新技术，具体涉及ー种瑞格列奈片及其制备方法。
背景技术：
瑞格列奈(Repaglinide)是非磺酰脲类降血糖药，最早由BoehringerIngelheim.公司研制，1990年授权给Novo Nordisk公司。1997获FDA批准用于治疗2型糖尿病I.药理毒理本品与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。2.药代动力学瑞格列奈片经胃肠道快速吸收、导致血浆药物浓度迅速升高。服药后I小时内血浆药物浓度达峰值。然后血浆浓度迅速下降，4 6小时内被清除。血浆半衰期约为I小吋。瑞格列奈片与人血浆蛋白的结合大于98%。瑞格列奈片几乎全部被代谢，代谢物未见有任何临床意义的降血糖作用。瑞格列奈片及其代谢产物主要自胆汁排泄，很小部分(小于8%)代谢产物自尿排出。粪便中的原形药物少于I %。3.适应症用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者。瑞格列奈片可与ニ甲双胍合同。与各自単独使用相比，二者合用对控制血糖有协同作用。用法用量瑞格列奈片应在主餐前服用(即餐前服用)。在ロ服瑞格列奈片30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。通常在餐前15分钟内服用本药。服药时间也可掌握在餐前O 30分钟内。请遵医嘱服用瑞格列奈片。剂量因人而异，以个人血糖而定。推荐起始剂量为O. 5毫克，以后如需要可每周或每两周作调整。接受其它ロ服降血糖药治疗的病人可直接转用瑞格列奈片治疗。其推荐起始剂量为O. 5mg。最大的推荐单次剂量为4mg，进餐时服用。但最大日剂量不应超过16mg。对于衰弱和营养不良的患者，应谨慎调整剂量。如果与ニ甲双胍合用，应减少瑞格列奈片的剂量。尽管瑞格列奈主要由胆汁排泄，但肾功能不全的患者仍应慎用。4.不良反应(I)低血糖这些反应通常较轻微，通过给予碳水化合物较易纠正。若较严重，可输入葡萄糖。(2)视觉异常已知血糖水平的改变可导致暂时性视觉异常，尤其是在治疗开始吋。只有极少数病例报告瑞格列奈片治疗开始时发生上述的视觉异常，但在临床试验中没有因此而停用瑞格列奈片的病例。(3)胃肠道临床试验中有报告发生胃肠道反应，如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘。同其它ロ服降血糖药物相比，这些症状出现的频率以及严重程度均无差別。(4)肝酶系统个别病例报告用瑞格列奈片治疗期间肝功酶指标升高。多数病例为轻度和暂时性，因酶指标升高而停止治疗的病人极少。(5)过敏反应可发生皮肤过敏反应，如瘙痒、发红、荨麻疹。由于化学结构不同，没有理由怀疑可能发生与磺脲类药物之间的交叉过敏反应。5.禁忌症已知对瑞格列奈或本品中的任何赋型剂过敏的患者；型糖尿病患者(胰岛素依赖型，IDDM);伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者 ；妊娠或哺乳妇女；8岁以下儿童；严重肾功能或肝功能不全的患者；与CYP3A4抑制剂或诱导剂合并治疗吋。6.注意事项肾功能不良患者慎用，营养不良患者应调整剂量；同其它大多数ロ服促胰岛素分泌降血糖药物一祥，瑞格列奈片也可致低血糖；与ニ甲双胍合用会增加发生低血糖的危险性。如果合并用药后仍发生持续高血糖，则不宜继续用ロ服降糖药控制血糖，而需改用胰岛素治疗；在发生应激反应时，如发热、外伤、感染或手术，可能会出现显著高血糖；瑞格列奈片尚未在肝功能不全的患者中进行过研究。也未在18岁以下或75岁以上的患者中进行过研究。故肝功能不全的患者审用；患者必须慎用，不进餐不服药，同时避免开车时发生低血糖。7.药物相互作用下列药物可增强瑞格列奈片的降血糖作用单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，非选择性β受体阻滞剂，ACE抑制剂，非留体抗炎药，水杨酸盐，奥曲肽，酒精以及促合成代谢的激素。β受体阻滞剂可能会掩盖低血糖症状。酒精可能会加重或延长由瑞格列奈片所致的低血糖症状。下列药物可减弱瑞格列奈片的降血糖作用ロ服避孕药，噻嗪类药，皮质激素，达那唑，甲状腺激素和拟交感神经药。瑞格列奈片不影响地高辛、茶碱和法华令的药代动力学特性，西米替西丁也不影响瑞格列奈片的药代动力学特性。体外研究结果显示瑞格列奈片主要由P450(CYP3A4)诱导剂代谢。所以，CYP3A4抑制剂如酮康唑，伊曲康唑、红霉素、氟康唑、米比法地尔可能升高瑞格列奈片血浆水平。而能诱导CYP3A4的化合物如利福平或苯妥英可能降低瑞格列奈片血浆水平。因不了解其诱导或抑止的程度，应禁忌上述药物与瑞格列奈片合并使用。瑞格列奈为白色或类白色结晶性粉末；无臭。本品在氯仿中易溶，在こ醇或丙酮中略溶，在水中几乎不溶，在O. lmol/L盐酸溶液中微溶；瑞格列奈较差的溶解性是影响临床疗效差异的关键因素。瑞格列奈对氧、湿热均不稳定，在此条件下会发生醚基断裂，降解产物増加，从而进一步产生毒性杂质。国外采用波拉克林钾与瑞格列奈进行配伍，利用波拉克林钾与瑞格列奈分子间的络和，増加了瑞格列奈的稳定性；国内均采用控制生产与储存条件来延缓瑞格列奈的降解，但两种方法均未能从根本上解决瑞格列奈降解的难题。因此研制开发ー种体外溶出度好且长期稳定的瑞格列奈片迫在眉捷。
发明内容
本发明的目的在于提供ー种稳定性好，溶出度高，疗效显著，不良反应小的瑞格列奈片及其制备方法。本发明采用固体自乳化技术先将瑞格列奈溶解于稀释剂、乳化剂和助乳化剂中，再用吸附剂进行吸附，溶于稀释剂、乳化剂和助乳化剂中的瑞格列奈遇到吸附剂中的水分，自动形成水包油型的乳剂，从而阻断了瑞格列奈与空气中氧的接触，避免了醚基断裂，从而使瑞格列奈稳定便于长期储存。瑞格列奈被吸附剂吸附后，再与填充剂等辅料压制成片，进一歩阻断了瑞格列奈与空气中氧的接触，因而采用本发明制成的瑞格列奈片稳定。采用本发明制成的瑞格列奈片在水中可快速崩解，吸附在吸附剂瑞格列奈乳剤，在乳化剂和助乳化剂的帮助下，快速形成直径小于IOnm的纳米乳剂，极大的提高了瑞格列奈片在水中的溶解度，提高了药物的疗效。本发明的瑞格列奈片由占组合物总重量的以下含量的组分组成瑞格列奈为
O.5-5% ;稀释剂为1-10% ;乳化剂为1-5% ;助乳化剂为1-5% ;吸附剂为20-40% ;填充剂为40-70% ;崩解剂为2-10% ;润滑剂为O. 1-2% ;本发明的一种瑞格列奈片是通过以下エ艺技术实现的称取处方量的瑞格列奈、稀释剂、乳化剤、助乳化剂混合均匀，加热至60°C搅拌溶解成溶液，加入吸附剂，搅拌均匀，60°C干燥2小时，粉碎过80目筛，作为中间体(I) 备用；称取处方量的填充剂与中间体(I)混合均匀，干法20目制粒，18目整粒，加入处方量的崩解剂、润滑剂，混合均匀，压制成硬度为5-8kg的片剂。
图I为实施例I、实施例2及瑞格列奈片(诺和龙)溶出曲线测定图(溶出介质PH5. O柠檬盐酸缓冲溶液)。图2为实施例I、实施例2及瑞格列奈片(诺和龙)长期稳定性有关物质考察測定趋势图。
具体实施例方式本发明得到的瑞格列奈片具有方法简单、稳定性好，溶出度高，疗效显著的特点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例I :处方
权利要求
1.瑞格列奈片及其制备方法，其特征是该瑞格列奈片由占片剂总重量的以下含量的组分组成 1)瑞格列奈0.5-5% ； 2)稀释剂1-10%； 3)乳化剂1_5%; 4)助乳化剂1_5%; 5)吸附剂20-40% 6)填充剂40-70%； 7)崩解剂2-10%； 8)润滑剂0.1-2% ο
2.根据权利要求I所述的瑞格列奈片及其制备方法，其特征是瑞格列奈的规格为O. omg 5mg。
3.根据权利要求I所述的瑞格列奈片及其制备方法，其特征是所述的稀释剂为油酸、油酸こ酯中ー种或几种混合物。
4.根据权利要求I所述的瑞格列奈片及其制备方法，其特征是所述的乳化剂为吐温、聚氧こ烯氢化蓖麻油、聚こニ醇15羟硬脂酸酯中ー种或几种混合物。
5.根据权利要求I所述的瑞格列奈片及其制备方法，其特征是所述的助乳化为聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、葡甲胺、泊洛沙姆中ー种或几种混合物。
6.根据权利要求I所述的瑞格列奈片及其制备方法，其特征是所述的吸附剂为微粉硅胶、微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉中ー种或几种混合物。
7.根据权利要求I所述的瑞格列奈片及其制备方法，其特征是所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、磷酸氢钙中ー种或几种混合物。
8.根据权利要求I所述的瑞格列奈片及其制备方法，其特征是所述的崩解剂为交联羧甲基纤维钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取羟甲基纤维素中ー种或几种混合物。
9.根据权利要求I所述的瑞格列奈片及其制备方法，其特征是所述的润滑剂为硬脂酸镁。
10.根据权利要求I所述的瑞格列奈片及其制备方法，其特征是所述的瑞格列奈片制备方法为称取处方量的瑞格列奈、稀释剂、乳化剤、助乳化剂混合均匀，加热至60°c搅拌溶解成溶液，加入吸附剂，搅拌均匀，60°C干燥2小时，粉碎过80目筛，作为中间体(I)备用；称取处方量的填充剂与中间体(I)混合均匀，干法20目制粒，18目整粒，加入处方量的崩解齐U、润滑剂，混合均匀，压制成硬度为5-8kg的片剂。
全文摘要
本发明公开了瑞格列奈片及其制备方法，本发明属于药物新技术领域，涉及瑞格列奈片及其制备方法，该片是以瑞格列奈为主要成分，采用固体自乳化技术制成的制剂，片剂中包含稀释剂、乳化剂、助乳化剂、吸附剂、填充剂、崩解剂、润滑剂。本发明的瑞格列奈片解决了瑞格列奈不稳定性，同时提高了在瑞格列奈的溶出度，提高了疗效，具有更理想的治疗效果。
文档编号A61P3/10GK102743354SQ201210266520
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月31日 优先权日2012年7月31日
发明者徐卓业 申请人:南京正科制药有限公司