专利名称：预防或治疗牙本质相关症状或疾病的组合物及方法
技术领域：
本发明关于一种用于口腔牙齿的制剂，特别有关于预防或治疗牙本质相关症状或疾病的制剂。
背景技术：
牙本质(dentin)，也称为象牙质，是构成牙齿主体的组织，介于牙釉质与牙髓之间，其组成70%为无机物，20%为有机物，10%为水分。硬度低于牙釉质，但高于牙骨质。牙本质小管(dentinal tubule)贯通整个牙本质，自牙髓表面向牙釉质呈放射状排列,牙本质小管近牙髓端较粗，越向表面越细，沿途并分出许多侧支。常见的牙本质相关疾病或症状会引起疼痛,其包括例如频齿(dental caries)、牙 齿磨损(tooth wearing)、釉质流失(enamel loss)或牙本质过敏等。关于牙本质过敏(dentin hypersensitivity),也称为牙本质知觉敏感症或过敏性牙本质，目前已有多种缓解牙本质过敏的产品或方法被陆续开发，但迄今却没有任何一项产品或方法能够提供快速且持久的缓解效果。一般而言，针对牙本质过敏的临床疗法包括下述两类(I)化学性减敏方法；以及
(2)物理性减敏方法。关于化学性减敏方法,早期使用类固醇(corticosteroids)抑制发炎反应。然而，这种方法所能提供的疗效不彰。另外，同属化学性减敏方法的蛋白质沉淀法(protein precipitation),是利用化学药剂使牙本质小管内的蛋白质凝固变性。例如，使用含有硝酸银、酚、甲醛或氯化锶的制齐U，破坏牙本质小管内或是边缘牙龈处的胶原蛋白，进而形成阻塞牙本质小管开口的沉淀块。然而，这类制剂会刺激牙髓与牙龈，并且复发机率极高。不仅如此，硝酸银还会永久性染黑牙齿。再者，化学性减敏方法也包括麻痹牙髓神经的疗法。例如，商业贩售的脱敏牙膏即使用硝酸钾抑制牙髓神经被激化的能力。然而，根据临床案例显示，持续使用脱敏牙膏两星期后，患者的疼痛始能获得舒解，而且疗效也只能维持数月。也就是说，该麻痹牙髓神经的疗法无法提供快速且长期的疗效，且长期使用硝酸钾也将导致牙髓神经麻痹的相关病变。另一方面，关于物理性减敏方法，例如，使用牙本质小管封剂(sealant)，以直接封闭牙本质小管开口，其中，牙本质小管封剂包括如树脂、玻璃离子粘固剂(glassionomer cement)、或其类似物。举例来说，Jensen 等人(“A comparative study of twoclinical techniques for treatment of root surface hypersensitivity, ，，Gen.Dent. 35:128-132.)于1987年提出一种使用树脂型牙本质粘合剂(bonding agent)直接封闭牙本质小管的方法。虽然这种方法可以立即舒缓牙本质过敏所造成的疼痛，但无法提供长期的疗效。详言之，根据临床案例显示，在治疗六个月后，树脂型粘合剂便会从牙齿表面大量脱落。在玻璃离子粘固剂方面，Low等人(“The treatment of hypersensitivecervical abrasion cavities using ASPA cement,，，J. Oral Rehabi1. 8(1) : 81-9.)于1981年使用玻璃离子体治疗牙本质过敏。虽然玻璃离子体能提供疗效，但这种材料会由于经常性的刷牙而被移除。此外，Hansen 等人(“Dentin hypersensitivity treated witha fluoride-containing varnish or a light-cured glass-1onomer liner,，，Scand.J. Dent. Res. 100(6) :305-9)于1992年使用树脂加强型玻璃离子体来治疗牙本质过敏，但同样无法提供长期疗效。综上所述，针对牙本质相关的症状和疾病，如何提供快速且持久的缓解效果，仍为一亟待解决的重要课题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种用于口腔牙齿的制剂，包括钙离子载体以及含钙粒子，其特征在于，该含钙粒子由该钙离子载体承载。因此，本发明用于口腔牙齿的制剂能预防或快速治疗牙本质相关症状或疾病，而且能提供持久的预防或治疗效果。本发明另提供一种预防或治疗牙本质相关症状或疾病的方法，该方法包括对个体 的口腔施予本发明上述用于口腔牙齿的制剂。本发明又提供一种牙科治疗方法，该方法包括下列步骤提供包括含钙粒子、含钙和磷的粒子、含氟粒子或其组合的微粒的组合物；混合该组合物与酸性溶液以形成制剂；以及对个体的口腔施予该制剂。本发明还提供一种用于口腔护理的组合物，包括复数个微粒，其特征在于，该复数个微粒的每一个具有复数个孔洞，且该孔洞的孔径介于I至IOOnm之间；以及含钙成分、含磷成分、含钙和磷的成分、含氟成分或其组合。藉此，本发明用于口腔护理的组合物有利于预防或快速治疗牙本质相关症状或疾病，而且能提供持久的预防或治疗效果。本发明又再提供一种预防或治疗牙本质相关症状或疾病的方法，该方法包括对个体的口腔施予本发明上述用于口腔护理的组合物。本发明还再提供一种包括本发明上述用于口腔护理的组合物的制品，该制品包括牙科用品、牙膏、洁牙粉、口内膏、口香糖、嚼锭、口含锭、漱口水、牙刷或贴片。
图1显示本发明实施例的钙硅基孔洞性颗粒的SEM观察结果；图2a显示本发明实施例的CaCO3O孔洞SiO2制剂涂抹的牙本质切片的SEM观察结果;图2b显示本发明比较例的Seal&Protect 涂抹的牙本质切片的SEM观察结果；图3a显示本发明实施例的CaCO3O孔洞SiO2制剂涂抹的活体狗的牙本质切片的SEM观察结果；图3b显示本发明比较例的Seal&Protect 涂抹的活体狗的牙本质切片的SEM观
察结果；图4a显示本发明实施例的CaCO3O孔洞SiO2制剂涂抹的活体狗的牙本质切片的牙髓组织型态的观察结果；图4b显示本发明比较例的Seal&Protect 涂抹的活体狗的牙本质切片的牙髓组织型态的观察结果。
具体实施例方式以下通过特定的具体实施例说明本发明的实施方式，该领域技术人员可由本说明书所揭示的内容，了解本发明的其它优点与功效。本发明也可通过其它不同的具体实施例加以施行或应用，本说明书中的各项细节亦可基于不同观点与应用，在不悖离本发明的精神下进行各种修饰与变更。为解决已知问题，进行各种实验后，本发明的发明人完成一种用于口腔牙齿的制齐U，该制剂包括钙离子载体以及含钙粒子，其特征在于，该含钙粒子由该钙离子载体承载。本发明用于口腔牙齿的制剂所呈现的形态并无限制；优选为胶状、膏状(paste)、衆状(slurry )、乳化状或糊状。本发明的钙离子载体也无限制，可由有机物或无机物构成。进一步而言，在某些优选实施例中，构成钙离子载体的有机物可为聚合物，优选为孔洞性聚合物；在某些优选实施例中，构成钙离子载体的有机物可为酯系聚合物或烯系聚合物。举例来说，优选的酯系聚合 物可包括压克力或尼龙，而优选的烯系聚合物可包括聚苯乙烯。再者，钙离子载体也可由压克力、聚苯乙烯及尼龙的组合所构成。另关于构成钙离子载体的无机物，在某些优选实施例中，可使用的无机物包括氧化物，且构成钙离子载体的氧化物并无限制，优选的氧化物包括例如二氧化硅、硅铝酸盐、
二氧化钛、氧化锌、氧化铝或其组合。于本发明用于口腔护理的制剂的优选实施例中，本发明的钙离子载体是具有复数个孔洞的微粒。进一步而言，本发明的钙离子载体承载钙粒子的方式并无限制，优选为吸附于该微粒的孔洞中。本发明的含钙粒子并无限制，优选为由氧化钙、氯化钙、碳酸钙、硝酸钙、氢氧化钙、钙盐或其组合所构成。在某些优选实施例中，含钙粒子还可包含磷。进一步而言，本发明的包含磷的含钙粒子并无限制，优选为由磷酸钙、氢氧基磷灰石(hydroxyapatite)、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸氢钙(CaHPO4)、磷酸八钙(Ca8H2 (P04) 6 5H20)、焦磷酸钙(Ca2P2O7)、生物玻璃(Na2O-CaO-SiO2-P2O5)或其组合构成。本发明用于口腔护理的制剂的优选实施例中，本发明用于口腔牙齿的制剂的pH值介于2至10之间，优选为介于7至10之间。关于本发明的用于口腔牙齿的制剂中所包括的上述成分，其仅用于说明本发明的优选实施例，并非意欲于限制本发明的范围。即，本发明的用于口腔牙齿的制剂还可包括钙离子释放剂，将钙离子自钙离子载体所承载的含钙粒子中释出。具体而言，本发明的钙离子释放剂可为酸性溶液，优选为选自磷酸、草酸、柠檬酸所组成的组的至少一种，更优选为磷酸。该酸性溶液也可为相关或类似于磷酸、草酸和柠檬酸的任一种的有机酸或无机酸。本发明用于口腔护理的制剂的优选实施例中，磷酸的浓度介于I至65%之间，优选为介于25至45%之间，更优选为介于31至40%之间。本发明用于口腔护理的制剂的另一优选实施例中，当钙离子释放剂是酸性溶液时，该酸性溶液相对于承载有含钙粒子的钙离子载体的含量比值介于I至10mL/g之间，优选为酸性溶液相对于承载有含钙粒子的钙离子载体的含量比值介于2至5mL/g之间。如上所述，本发明的用于口腔护理的制剂可视需要包括或不包括酸性溶液，其pH值介于2至10之间。在一项具体实施例中，该pH值可介于7至10之间。于包括酸性溶液的情形下，本发明用于口腔牙齿的制剂的PH值可介于4至7之间，优选为介于5至6之间。另外，本发明用于口腔牙齿的制剂还可包括上述成分以外的其它成分。具体而言，本发明用于口腔牙齿的制剂还可包括含氟成分，且该含氟成分可为含氟化合物，例如氟盐。优选地，该含氟成分由上述本发明的钙离子载体承载。在一些优选实施例中，含氟成分选自由氟化铵、氟化钙、氟化钠、氟化钾、氟化亚锡、氟化铝、单氟磷酸钠(sodiummonof luorophosphate)、六氟娃化钠(sodium hexaf luorosiIicate)及其组合所组成的组的其中一种。另外，本发明用于口腔牙齿的制剂还可包括PH值稳定剂。本发明用于口腔护理的制剂的另一优选实施例中，微粒的粒径介于0.1 至100 u m之间，且孔洞的孔径介于Inm至IOOnm之间。优选地，孔洞的孔径介于2nm至50nm之间。根据本发明的另一实例，本发明还提供一种预防或治疗牙本质相关症状或疾病的 方法，该方法包括对个体的口腔施予上述本发明的制剂。详细而言，上述方法可预防或治疗的牙本质相关症状并无限制，其中，本发明的方法可预防或治疗的牙本质相关症状包括牙本质过敏、牙隐裂综合症(crack tooth syndrome)、釉质流失(enamel loss)、牙本质流失、牙骨质流失或牙科术后敏感症。关于上述釉质流失、牙本质流失或牙骨质流失，通常因牙齿受到侵蚀、磨损、磨耗或崩裂而引起。关于上述牙科术后敏感症，通常发生于如牙齿漂白、补缀或复形的牙科手术后。另一方面，本发明的方法可预防或治疗的疾病并无限制，优选为龋齿(dentalcaries)、牙根频齿、牙齿断裂(tooth fracture)、牙根断裂(root fracture)、齿颈部磨耗(cervical abrasion)、牙齿磨损(tooth wearing)或牙本质相关的牙髓疾病。根据本发明的又一实例，本发明提供一种牙科治疗方法，包括下列步骤提供包括含钙粒子、含钙和磷的粒子、含氟粒子或其组合的微粒的组合物；混合该组合物与酸性溶液以形成制剂；以及对个体的口腔施予该制剂。本发明牙科治疗方法的优选实施例中，微粒具有复数个孔径介于I至IOOnm的孔洞，且含钙粒子、含钙和磷的粒子、含氟粒子或其组合吸附于该微粒的该复数个孔洞中。本发明牙科治疗方法的另一优选实施例中，上述酸性溶液是磷酸、草酸及柠檬酸所组成的组的至少一种。优选地，该酸性溶液是磷酸，在此情形下，磷酸的浓度可介于I至65%之间，优选为介于25至45%之间，更优选为介于31至40%之间。本发明牙科治疗方法的又一优选实施例中，在形成制剂的步骤中，酸性溶液相对于吸附有含钙粒子、该含钙和磷的粒子、该含氟粒子或其组合的微粒的含量比值介于I至10mL/g之间。更优选地，在形成制剂的步骤中，酸性溶液相对于吸附有该含钙粒子、该含钙和磷的粒子、该含氟粒子或其组合的微粒的含量比值介于2至5mL/g之间。此外，在形成制剂的步骤中，所形成的制剂优选呈胶状(gel)、膏状(paste)、浆状(slurry)、乳化状或糊状。另一优选实施例中，本发明牙科治疗方法还包括对个体的口腔施予水溶液，且该水溶液的PH值大于或等于7。本发明牙科治疗方法中所施予的水溶液并无限制，优选可为碱性水、或是实验室中所配制的碱性溶液。关于上述碱性水，可为从任何来源取得的碱性水，例如市售碱性水、或是实验室中所配制的碱性水，且上述碱性水的pH值优选大于7。
又一优选实施例中，本发明的牙科治疗的方法还包括对个体的口腔施予水。更优选为在对个体的口腔施予碱性溶液之前，先对该个体的口腔施予水。进一步而言，对个体的口腔施予水的次数并无限制，优选为至少二次。根据本发明的另一实例，本发明提供一种用于口腔护理的组合物，包括复数个微粒，其中，该复数个微粒的每一个具有复数个孔洞，且该孔洞的孔径介于I至IOOnm之间；以及含钙成分、含磷成分、含钙和磷的成分、含氟成分或其组合。本发明口腔护理组合物的优选实施例中，本发明的含钙成分、含磷成分、含钙和磷的成分、含氟成分或其组合吸附于复数个微粒的孔洞中。构成本发明的微粒的材料并无限制，优选可由无机物构成，亦可由氧化物构成。举例而言，可用以构成微粒的优选氧化物包括二氧化硅、硅铝酸盐、二氧化钛、氧化锌、氧化铝或其组合。更优选地，本发明的微粒由二氧化硅构成。
关于二氧化硅所构成的微粒，其中提供二氧化硅的来源并无限制，可为含二氧化硅的有机物或含二氧化硅的无机物。具体而言，二氧化硅微粒优选可由硅酸盐、水玻璃或四烷氧基硅形成。此外，本发明的含钙成分并无限制，优选可选自由氧化钙、氯化钙、碳酸钙、硝酸钙、氢氧化钙、钙盐及其组合所组成的组。本发明的含磷成分并无限制，优选可选自由磷酸、磷酸钠、磷酸钾、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐及其组合所组成的组。本发明的含钙和含磷的成分并无限制，优选可选自由磷酸钙、氢氧基磷灰石(hydroxyapatite)、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙(CaHP04)、含水磷酸氢钙(CaHPO4. 2H20)、磷酸八钙及焦磷酸钙(Ca2P2O7)及生物玻璃(Na2O-CaO-SiO2-P2O5)所组成的组。本发明的含氟成分并无限制，优选可选自由氟化钠或含氟化合物及盐类所组成的组，更优选可为氟化钠。此外，关于本发明用于口腔护理的组合物中所包括的上述成分，其仅用于说明本发明的优选实施例，并非意欲于限制本发明的范围。即，本发明用于口腔护理的组合物还可包括上述成分以外的其它成分。举例而言，类似于上述本发明用于口腔牙齿的制剂，本发明用于口腔护理的组合物还可包括含氟成分。该含氟成分可为含氟化合物，例如氟盐。优选地，该含氟成分选自由氟化铵、氟化钙、氟化钠、氟化钾、氟化亚锡、氟化铝、单氟磷酸钠(sodiummonof Iuorophosphate )、六氟娃化钠(sodium hexaf luorosi Iicate )及其组合所组成的组。此外，本发明用于口腔护理的组合物还包括PH稳定剂。本发明口腔护理组合物的另一优选实施例中，微粒的孔洞的孔径介于2至50nm之间，且微粒的粒径介于0.1 ii m至100 ii m之间。本发明口腔护理组合物的又一优选实施例，本发明口腔护理组合物的pH值并无限制，优选的PH值可介于2至10之间，更优选可视实际需要而为介于7至10、4至7或5至6的任一范围之间。此外，制造本发明口腔护理组合物的方法并无限制。举例而言，可通过依序使用溶胶-凝胶法(sol-gel)形成具有复数个孔洞的微粒，以及使用浸溃法(impregnation)使含钙成分、含磷成分、含钙和磷的成分、含氟成分或其组合吸附于微粒的孔洞中，以制备本发明的口腔护理组合物。根据本发明的又一实例，本发明还提供一种预防或治疗牙本质相关症状或疾病的方法，该方法包括对个体的口腔施予上述本发明的组合物。详细而言，上述施予本发明组合物的方法可预防或治疗的牙本质相关症状并无限制，优选为包括牙本质过敏、牙隐裂综合症、釉质流失(enamel loss)、牙本质流失、牙骨质流失或牙科术后敏感症。另一方面，上述施予本发明组合物的方法可预防或治疗的疾病并无限制，优选为包括龋齿(dentalcaries)、牙根频齿、牙齿断裂(tooth fracture)、牙根断裂(root fracture)、齿颈部磨耗(cervical abrasion)、牙齿磨损(tooth wearing)或牙本质相关的牙髓疾病。根据本发明的另一实例，本发明提供一种包括上述本发明的组合物的制品，该制品包括牙科用品、牙膏、洁牙粉、口内膏、口香糖、嚼锭、口含锭、漱口水、牙刷或贴片。优选地，上述本发明的组合物的牙科用品可包括牙科粘固粉(dental cement)、牙粘剂(dental bonding agent)、牙科用瓷粉(dental porcelain powder)、牙盖髓材料(pulp cappingmaterials)、根尖回充填材料(retrograde filling material)、根管充填封填材料(rootcanal filling materials)或复合树月旨填补材料(composite resin filling materials)。特别是，当进行牙齿活髓治疗时，可使用上述牙盖髓材料进行直接或间接盖髓处理。再者，关于上述根尖回充填材料，可作为回填材料用于牙根根尖切除术中。实施例1 :合成由二氧化硅组成的孔洞性微粒将Ig (克)明胶加入25g去离子水中，并置于40°C的恒温水槽内搅拌约15分钟至完全溶解，形成明胶水溶液。接着，将4g硅酸钠溶于IOOg水中，并置于40°C的恒温水槽搅拌约2分钟，形成硅酸钠水溶液。另一方面，将6M的硫酸溶液约3. OmL (毫升)加入IOOg水中，并搅拌均匀，配制成PH值约为I的酸性水溶液。将硅酸钠水溶液与酸性水溶液混合，并将pH值调整至5左右。接着，使硅酸钠熟化3分钟，再加入上述明胶水溶液，置于40°C的恒温水槽中搅拌约2小时
至反应完全。然后，将全部溶液(含母液)倒入PP (polypropene)材质的水热瓶内，置于100°C烘箱进行水热反应一天。将所得产物过滤、水洗、干燥后，获得含有明胶分子的孔洞性二氧化硅材料。最后，在600°C下锻烧12小时，移除有机物后，获得二氧化硅的孔洞性微粒。再者，可借着调整溶液的酸碱值和水热反应的天数，控制二氧化硅材料的孔洞大小，并通过视需要改变氧化硅的来源和明胶分子间的重量比，制作出不同尺度的微粒。实施例2 :制备含碳酸钙的二氧化硅的孔洞性微粒将0. 09g草酸溶于IOg去离子水，再加入0. 84g碳酸钙，形成第一中间溶液。接着，将IOg酒精加入第一中间溶液，并在搅拌后，加入0. 5g实施例1合成的由二氧化硅所组成的孔洞性微粒，形成第二中间溶液。将上述第二中间溶液搅拌至干燥后放入烘箱，在100°C下静置一天。接着，将由烘箱取出的产物放入通有空气的高温炉中，升温到200至400°C，并持温5小时。最后，获得含碳酸I丐的二氧化娃孔洞性微粒(以下简称I丐娃基孔洞性颗粒(Ca-Si based porousparticle))。如图1所示,是本实施例的I丐娃基孔洞性颗粒的SEM观察结果。
这里须了解的是，本实施例仅例示性说明本发明的内容，并非意欲限制本发明的范围。换言之，除了含碳酸钙以外，本实施例的方法亦可视需要用于制备含有其它成分的孔洞性微粒，例如含磷酸钙的二氧化硅的孔洞性微粒。进一步而言，含磷酸钙的二氧化硅的孔洞性微粒的制备方法与本实施例大致相同，主要差异仅为在形成第一中间溶液的步骤中，以磷酸钙替代碳酸钙。实施例3 :制备含钙硅基孔洞性颗粒的制剂以去离子水将85. 7% 商售磷酸(phosphoric acid, J. T. BAKER NALYZED, USA)稀释成浓度31 %的磷酸溶液。将0. 05g实施例2获得的钙硅基孔洞性颗粒与0. 15mL浓度31 %的磷酸溶液混合，配制成含碳酸钙的二氧化硅的孔洞性微粒制剂(以下简称CaCO3O孔洞SiO2制剂)。比较例1:Seal&Protect 制剂
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提供市售Seal&Protect (Desensitizer, Dentsply DeTrey, Konstanz, Germany)的树脂型牙本质粘固剂。Seal&Protect 为一种光硬化自粘式密封剂(light-curingand self-adhesive sealant),由下述成分组成胺甲酸乙酯二甲基丙烯酸酯树脂(urethane dimethacrylate resin)、可聚合型三甲基丙烯酸酯树脂(polymerizabletrimethacrylate resins)、二季戍四醇五丙烯酸酯憐酸酯(dipentaerythritolpentaacrylate phosphate)以及无定形二氧化娃(amorphous silicon dioxide)。<试验例1:牙本质小管的体外封闭效果>收集20颗刚拔下的人类小白齿和大白齿，其牙冠完整无龋蛀，也无任填补物。以超声波洗牙机(Sonicflex 2000, Kayo Co Biberbach,，Germany)去除该小曰齿和大曰齿表面的牙结石及牙周组织。接着，将该小白齿和大白齿贮存在4°C的蒸馏水中，以保持牙本质的新鲜度。于涂抹制剂前将牙齿取出，使用慢速锯片机(Isomet low speed saw, BuehlerLTD.，)将所有牙齿的咬合面牙釉质以水平方向除去，再沿着颈部方向量取1. 5mm距离切下，获得牙本质切片。接着，使用锥形缝隙牙钻(1961 tapered fissure but)在切片实验区背面形成一道凹沟，以导引将来切片劈开的方向。使用37. 5%的磷酸酸蚀胶(Geletchant, Kerr Co USA)酸蚀牙本质切片达40秒。然后，用大量蒸馏水冲洗涂抹层，并将切片表面吹干。分别使用实施例3的制剂及比较例I的Seal&Protect ，并通过下述各种操作方式涂抹切片对于实施例3的CaCO3O孔洞SiO2制剂，是将制剂以小毛刷涂抹并压密于切片表面。3分钟后，以清水冲洗表面药剂。接着，重复上述步骤3次，其中第3次使用pH为9的碱性水冲洗表面药剂。对于比较例I的Seal&Protect ,则是将Seal&Protect 涂抹于牙齿样品表面,使其作用20秒。接着，吹气5秒，并光照10秒。然后，再次将Seal&Protect 涂抹于牙齿样品表面。接着，吹气5秒，并光照10秒。完成Seal&Protect 的涂抹。最后，利用场发射扫描电子显微镜(SEM;Field Emission Scanning ElectronicMicroscope Hitachi S-800, Hitachi Co.，Tokyo, Japan)观察各组切片中牙本质小管内的沉淀物深度。
图2a和图2b分别显示各组切片的SEM观察结果。详言之，图2a显示实施例3的CaCO3O孔洞SiO2制剂涂抹的牙本质切片的SEM观察结果，图2b则显示比较例I的Seal&Protect. 涂抹的牙本质切片的SEM观察结果。经比较后可知，在牙本质小管内，比较例I的Seal&Protect 所提供的沉淀物深度仅约10 ym，且沉淀物与牙本质小管壁间仍存在有间隙，未能完全封闭牙本质小管(见图2b)，而实施例3的制剂则提供长达约60 y m的沉淀物深度，且几乎100%封闭牙本质小管。换言之，实施例3的CaCO3O孔洞SiO2制剂能够提供较佳的牙本质封闭效果。〈试验例2 :牙本质小管的体外渗透性试验>通过流动模块试验,评估分别经实施例3的制剂及比较例I的Seal&Protect. 涂抹的牙本质所表现的渗透性。测得的渗透性越低，则表示封闭牙本质的效果越好。对于流动模块试验的操作，先提供一根玻璃管，玻璃管的一端以牙本质切片封住，玻璃管的另一端则提供0. 15g/cm2的压力源，并在玻璃管中形成一个汽泡。72小时之后，测 量汽泡移动的距离，作为基准距离(base I ine )。接着，在持续供应压力的状态下，涂抹前述牙本质切片，经过72小时之后，再次测量汽泡移动距离，即渗透距离。最后，将基准距离及渗透距离代入下式，以计算牙本质渗透性渗透性(％)=基准距离/渗透距离X 100%涂抹牙本质切片的步骤依照涂抹的材料而异。详言之，对于实施例3的制剂，是将制剂涂抹于牙本质切片的表面，并压填到致密。10分钟后，以水清洗牙本质切片表面。对于比较例I的Seal&Protect ,则是将Seal&Protect. 涂抹于牙齿样品表面,使其作用20秒。接着，吹气5秒，并光照10秒。然后，再次将Seal&Protect 涂抹于牙齿样品表面。接着，吹气5秒，并光照10秒。上述试验例3的结果显示，比较例I的Seal&Protect 的牙本质切片所表现的渗透性为约40%，而实施例3的CaCO3O孔洞SiO2制剂涂抹的牙本质切片所表现的渗透性为约15%。也就是说，本发明实施例3的CaCO3O孔洞SiO2制剂提供较佳的牙本质封闭效果。<试验例3 :动物实验中牙本质小管的封闭效果>将狗麻醉，以牙科用配备有喷水喷雾的高速机头(high-speed hand piece),在狗的双侧上、下犬齿及第一大臼齿颊侧齿颈部，车开长约5mm、宽约3mm及深约1. 5至2mm的窝洞。接着，以牙科用浓度37. 5%的磷酸酸蚀胶(Gel etchant, Kerr Co. CA, USA)酸蚀40秒，以移除涂抹层。随后，以大量清水将牙齿表面的酸蚀胶清洗干净，形成待填补的牙齿样品。分别使用实施例3及比较例I的制剂，以下列操作方式填补牙齿样品对于实施例3的制剂，是将制剂涂抹并压密于牙本质窝洞暴露的牙齿样品表面。经过3分钟后，使用沾取蒸馏水的棉球擦拭经涂抹的牙齿样品。接着，重复上述擦拭步骤3次，其中第3次使用沾取pH为9的碱性水的棉球进行擦拭。然后，使用自聚式玻璃离子体(GC Fuji II , GC, Tokyo, Japan)填补窝洞。对于比较例I的Seal&Protect ,则是将Seal&Protect 涂抹于牙齿样品表面,使其作用20秒。接着，吹气5秒，并光照10秒。然后，再次将Seal&Protect 涂抹于牙齿样品表面。接着，吹气5秒，并光照10秒。完成Seal&Protect 的涂抹后，使用自聚式玻璃离子体(GC Fuji II , GC, Tokyo, Japan)填补窝洞。
一周后，拔下各组牙齿样品。接着，将牙齿样品剖开，制成切片。然后，利用场发身寸扫描电子显微镜(Field Emission Scanning Electronic Microscope HitachiS-800, Hitachi Co.，Tokyo, Japan)观察各组切片中牙本质小管内的沉淀物深度。图3a和图3b分别显示各组切片的观察结果。详言之，图3a显示实施例3的CaCO3O孔洞SiO2制剂涂抹的活体狗的牙本质切片的SEM观察结果，而图3b则显示比较例I的Seal&Protect 涂抹的活体狗的牙本质切片的SEM观察结果。比较后可知，在牙本质小管内，比较例I的Seal&Protect 在牙本质表面覆盖一层树脂层，且此树脂层与牙本质表面并未紧密贴合，伸入牙本质小管内的树脂也仅有约5 u m(见图3b)，而实施例3的制剂则提供约40 y m的沉淀物深度，且几乎完全封闭牙本质小管(见图3a)。换言之，实施例3的CaCO3O孔洞SiO2制剂能够提供较佳的牙本质封闭效果。<试验例4 :牙髓刺激性(pulp irritation)评估>
依照IS0-7405牙髓刺激性测试(pulp irritation test)的规范,评估牙髓刺激性。首先，将狗麻醉后，以牙科用配备有喷水喷雾的高速机头，在狗的双侧上、下犬齿及第一大臼齿颊侧齿颈部，车开长约5mm、宽约3mm及深约1. 5至2mm的窝洞。接着，以牙科用浓度37. 5%的磷酸酸蚀胶(Gel etchant, Kerr Co. CA, USA)酸蚀40秒，以移除涂抹层。之后，以大量清水将牙齿表面的酸蚀胶清洗干净，以形成待填补的牙齿样品。使用实施例3的制剂及比较例I的Seal&Protect ,通过下述各种操作方式填补牙齿样品对于实施例3的CaCO3O孔洞SiO2制剂，是将制剂涂抹并压密于牙本质窝洞暴露的牙齿样品表面。经过3分钟后，使用沾取蒸馏水的棉球擦拭经涂抹的牙齿样品。接着，重复上述擦拭步骤3次，其中第3次使用沾取pH为9的碱性水的棉球进行擦拭。然后，使用自聚式玻璃离子体(GC Fuji IITM, GC, Tokyo, Japan)填补窝洞。对于比较例I的Seal&Protect ,则是将Seal&Protect 涂抹于牙齿样品表面,使其作用20秒。接着，吹气5秒，并光照10秒。然后，再次将Seal&Protect 涂抹于牙齿样品表面。接着，吹气5秒，并光照10秒。完成Seal&Protect 的涂抹后，使用自聚式玻璃离子体(GC Fuji II , GC, Tokyo, Japan)填补窝洞。接下来,分别在第7、28、70天,依照IS0-7405牙髓刺激性测试(pulp irritationtest)的规范，取下各组经填补的牙齿样品，制成牙髓刺激性测试切片。接着，利用光学显微镜观察各组切片中牙髓腔内的细胞发炎程度。图4a和图4b分别显示各组切片第7天牙髓腔内细胞发炎程度的观察结果。详言之，图4a显示实施例3的CaCO3O孔洞SiO2制剂涂抹的活体狗的牙本质切片的牙髓组织型态的观察结果，而图4b则显示比较例I的Seal&Protect 涂抹的活体狗的牙本质切片的牙髓组织型态的观察结果。由图4b可见，比较例I的Seal&Protect 填补的切片呈现中度发炎反应。详细而言，可观察到在其牙髓组织内细胞密度提高、淋巴球浸润以及血管内被红血球填满。反观图4a，实施例3的CaCO3O孔洞SiO2制剂填补的切片呈现无发炎或轻微发炎的状态。详细而言，其牙髓组织与正常牙髓组织的样貌相同，组织中无发炎细胞或仅有少量的发炎细胞，亦无血管增生或是红血球渗出血管于牙髓组织中的情形。
由试验例4的结果可知，实施例3的CaCO3O孔洞SiO2制剂提供长期间内较强的抗发炎能力。藉此，本发明的实施例3的CaCO3O孔洞SiO2制剂能提供较长时间的疗效。上述实施例仅例示性说明本发明的组合物与制备方法，而非用于限制本发明。本发明所属领域技术人员均可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰与改变。因此，本发明的权利保护范围， 应如权利要求书所载。
权利要求
1.一种用于口腔牙齿的制剂，包括钙离子载体；以及含钙粒子，其中，该含钙粒子由该钙离子载体承载。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，该钙离子载体由压克力、聚苯乙烯、尼龙及其组合所组成组的至少一种有机物构成。
3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，该钙离子载体由二氧化硅、硅铝酸盐、二氧化钛、氧化锌、氧化铝及其组合所组成组的至少一种无机物构成。
4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，该钙离子载体是具有复数个孔洞的微粒。
5.如权利要求4所述的制剂，其特征在于，该含钙粒子吸附于该微粒的孔洞中。
6.如权利要求4所述的制剂,其特征在于,该微粒的粒径介于O.Ιμπι至100 μ m之间。
7.如权利要求4所述的制剂，其特征在于，该孔洞的孔径介于Inm至IOOnm之间。
8.如权利要求7所述的制剂，其特征在于，该孔洞的孔径介于2nm至50nm之间。
9.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，该含钙粒子由碳酸钙、氯化钙、氧化钙、硝酸钙、氢氧化钙、钙盐或其组合构成。
10.如权利要求1所述的制剂，其pH值介于2至10之间。
11.如权利要求10所述的制剂，其特征在于，该pH值介于7至10之间。
12.如权利要求1所述的制剂，还包括钙离子释放剂，其将钙离子自该钙离子载体所承载的该含钙粒子中释出。
13.如权利要求12所述的制剂，其特征在于，该钙离子释放剂是酸性溶液。
14.如权利要求13所述的制剂，其特征在于，该酸性溶液选自由磷酸、草酸及柠檬酸所组成组的至少一种。
15.如权利要求14所述的制剂，其特征在于，该酸性溶液是磷酸。
16.如权利要求15所述的制剂，其特征在于，该磷酸的浓度介于I至65%之间。
17.如权利要求16所述的制剂，其特征在于，该磷酸的浓度介于25至45%之间。
18.如权利要求17所述的制剂，其特征在于，该磷酸的浓度介于31至40%之间。
19.如权利要求13所述的制剂，其特征在于，该酸性溶液相对于承载有该含钙粒子的该钙离子载体的含量比值介于I至10mL/g之间。
20.如权利要求19所述的制剂，其特征在于，该酸性溶液相对于承载有该含钙粒子的该钙离子载体的含量比值介于2至5mL/g之间。
21.如权利要求12所述的制剂，其pH值介于4至7之间。
22.如权利要求21所述的制剂，其特征在于，该pH值介于5至6之间。
23.如权利要求12所述的制剂，其是呈胶状、膏状、浆状、乳化状或糊状。
24.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，该含钙粒子还包含磷。
25.如权利要求24所述的制剂，其特征在于，该包含磷的含钙粒子由磷酸钙、氢氧基磷灰石、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸氢钙、磷酸八钙、焦磷酸钙、生物玻璃或其组合构成。
26.如权利要求1所述的制剂，还包括含氟成分。
27.如权利要求26所述的制剂，其特征在于，该含氟成分由该钙离子载体承载。
28.如权利要求26所述的制剂，其特征在于，该含氟成分选自由氟化铵、氟化钙、氟化钠、氟化钾、氟化亚锡、氟化铝、单氟磷酸钠、六氟硅化钠及其组合所组群组的其中一种。
29.如权利要求1所述的制剂，还包括pH稳定剂。
30.一种预防或治疗牙本质相关症状或疾病的方法，包括对个体口腔施予如权利要求1所述的制剂。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，该牙本质相关症状包括牙本质过敏、牙隐裂综合症、釉质流失、牙本质流失、牙骨质流失或牙科术后敏感症。
32.如权利要求30所述的方法，其特征在于，该牙本质相关疾病包括龋齿、牙根龋齿、 牙齿断裂、牙根断裂、齿颈部磨耗、牙齿磨损或牙本质相关的牙髓疾病。
33.一种牙科治疗方法，包括下列步骤提供包括含钙粒子、含钙和磷的粒子、含氟粒子或其组合的微粒的组合物；混合该组合物与酸性溶液以形成制剂；以及对个体的口腔施予该制剂。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，该微粒具有复数个孔径介于I至IOOnm的孔洞，且该含钙粒子、该含钙和磷的粒子、该含氟粒子或其组合吸附于该微粒的该复数个孔洞中。
35.如权利要求33所述的方法，其特征在于，该酸性溶液是磷酸、草酸及柠檬酸所组成群组的至少一种。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，该酸性溶液是磷酸。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，该磷酸的浓度介于I至65%之间。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，该磷酸的浓度介于25至45%之间。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，该磷酸的浓度介于31至40%之间。
40.如权利要求33所述的方法，其特征在于，在该形成制剂的步骤中，该酸性溶液相对于吸附有该含钙粒子、该含钙和磷的粒子、该含氟粒子或其组合的该微粒的含量比值介于I 至10mL/g之间。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，在该形成制剂的步骤中，该酸性溶液相对于吸附有该含钙粒子、该含钙和磷的粒子、该含氟粒子或其组合的该微粒的含量比值介于2 至5mL/g之间。
42.如权利要求33所述的方法，其特征在于，该制剂是呈胶状、膏状、浆状、乳化状或糊状。
43.如权利要求33所述的方法，还包括对该个体的口腔施予水溶液，且该水溶液的pH 值大于或等于7。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，该水溶液是碱性水或碱性溶液。
45.如权利要求33所述的方法，还包括对该个体的口腔施予水。
46.一种用于口腔护理的组合物，包括复数个微粒，其特征在于，该复数个微粒各具有复数个孔洞，且该孔洞的孔径介于I至 IOOnm之间;以及含钙成分、含磷成分、含钙和磷的成分、含氟成分或其组合。
47.如权利要求46所述的组合物，其特征在于，该含钙成分、该含磷成分、该含钙和磷的成分、该含氟成分或其组合吸附于该复数个微粒的孔洞中。
48.如权利要求46所述的组合物，其特征在于，该孔洞的孔径介于2至50nm之间。
49.如权利要求46所述的组合物,其特征在于,该微粒的粒径介于O.Ιμπι至ΙΟΟμπι之间。
50.如权利要求46所述的组合物，其pH值介于2至10之间。
51.如权利要求50所述的组合物，其特征在于，该pH值介于7至10之间。
52.如权利要求50所述的组合物，其特征在于，该pH值介于4至7之间。
53.如权利要求52所述的组合物，其特征在于，该pH值介于5至6之间。
54.如权利要求46所述的组合物，其特征在于，该微粒由二氧化硅、硅铝酸盐、二氧化钛、氧化锌、氧化铝及其组合所组成组的至少一种无机物构成。
55.如权利要求54所述的组合物，其特征在于，该由二氧化硅组成的微粒是由硅酸盐、 水玻璃、四烷氧基硅形成的。
56.如权利要求46所述的组合物，其特征在于，该含钙成分选自由碳酸钙、氧化钙、氯化钙、硝酸钙、氢氧化钙、钙盐及其组合所组成群组的其中一种。
57.如权利要求46所述的组合物，其特征在于，该含磷成分选自由磷酸、磷酸钠、磷酸钾、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐及其组合所组成组的其中一种。
58.如权利要求46所述的组合物，其特征在于，该含钙和含磷的成分选自由磷酸钙、氢氧基磷灰石、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸氢钙、磷酸氢钙、磷酸八钙、焦磷酸钙、生物玻璃及其组合所组成组的其中一种。
59.如权利要求46所述的组合物，其特征在于，该含氟成分选自由氟化铵、氟化钙、氟化钠、氟化钾、氟化亚锡、氟化铝、单氟磷酸钠、六氟硅化钠及其组合所组成组的其中一者。
60.如权利要求46项所述的组合物，还包括pH值稳定剂。
61.一种预防或治疗牙本质相关症状或疾病的方法，包括对个体的口腔施予如权利要求46项所述的组合物。
62.如权利要求61所述的方法，其特征在于，该牙本质相关症状包括牙本质过敏、牙隐裂综合症、釉质流失、牙本质流失、牙骨质流失或牙科术后敏感症。
63.如权利要求61所述的方法，其特征在于，该牙本质相关疾病包括龋齿、牙根龋齿、 牙齿断裂、牙根断裂、齿颈部磨耗、牙齿磨损或牙本质相关的牙髓疾病。
64.一种包括如权利要求46所述组合物的制品，包括牙科用品、牙膏、洁牙粉、口内膏、 口香糖、嚼锭、口含锭、漱口水、牙刷或贴片。
65.如权利要求64所述的制品，其特征在于，该牙科用品包括士敏汀、牙粘剂、牙科用瓷粉、牙盖髓材料、根尖回填材料、根管充填封填材料或复合树脂填补材料。
全文摘要
本发明涉及预防或治疗牙本质相关症状或疾病的组合物及方法。具体而言，本发明提供一种用于口腔牙齿的制剂，包括钙离子载体以及含钙粒子，其中，该含钙粒子由该钙离子载体承载。藉此，本发明用于口腔牙齿的制剂能预防或快速治疗牙本质相关症状或疾病，而且能提供持久的预防或治疗效果。
文档编号A61K33/42GK103006701SQ201210266540
公开日2013年4月3日 申请日期2012年7月30日 优先权日2011年9月23日
发明者林俊彬, 林弘萍 申请人:圣凯瑟世界股份有限公司