牙齿抗敏组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及口腔护理领域，具体涉及可用于封堵牙本质小管的组合物、其制备方 法及其用途。
【背景技术】
[0002] 牙本质过敏症是口腔科的常见病、多发病，也是临床上牙痛的常见原因之一。牙 本质过敏症的发病机制尚不明确，但是Brannstrom等人（Brannstrom M，Astrom A. The hydrodynamics of the dentine ；its possible relationship to dentinal pain. Int Dent J，1972, 22 (2) :219~227)提出的流体动力学说目前已被广泛接受。流体动力学认 为，牙本质小管中存在着牙本质小管液，当多种原因如牙龈萎缩或牙齿酸蚀导致牙本质小 管口过度开放暴露时，外界的各种刺激（温度、化学、机械等）将导致牙本质小管内的体液 过度内外流动，并机械刺激对压力十分敏感的牙髓神经末梢，产生冲动，传导痛觉。Absi 等人（Absi EG, Addy M, Adams D. Dentine hypersensitivity: a study of the patency of dentinal tubules in sensitive and non-sensitivecervical dentine. J Clin Periodontol，1987, 14(5) :280-284)的研究表明，敏感牙本质表面单位面积的牙本质小管 开放数量和平均直径为不敏感的数倍，导致牙本质小管液的流动速度高于不敏感的100倍 以上。所以封堵牙本质小管，降低牙本质的渗透性，以减少牙本质内的液体流动，是治疗牙 本质过敏的根本途径。
[0003] 关于通过封堵牙本质小管治疗牙本质敏感的脱敏材料，科研工作者也进行广泛的 研究，如现在已被使用的锶盐、草酸盐材料，这些材料通过在牙本质表面沉积形成沉淀封堵 牙本质小管。虽然体外实验时这些材料可以有效封堵牙本质小管，但是刷牙等对牙齿的摩 擦很容易将这些沉淀物清除，使牙本质小管重新暴露，因此这些材料的抗敏持久性有待于 进一步研究。
[0004] 羟基磷灰石（hydroxyapatite, HAP)是牙齿的重要组成成分,具有良好的生物相 容性。纳米羟基磷灰石（Nano HAP)由于其小尺寸效应使其具有更好的吸附与再矿化性 能，被认为是有前景的脱敏材料，在牙科以及口腔护理领域引起国内外的广泛关注。柠 檬酸根在抑制HAP生长以及控制HAP大小两方面起重要作用（Baoquan Xie and George H.Nancollasj How to control the size and morphology of apatite nanocrystals in bone. PNAS 2010, 107 (52) : 22369-22370)。柠檬酸根与人体具有较好的生物相容性，对羟基 磷灰石的生长以及再矿化起重要的作用。但至今未发现能使羟基磷灰石深入牙本质小管内 的封堵方法。
【发明内容】
[0005] 本发明提供一种可进入牙本质小管内部而封堵牙本质小管的组合物、其制备方法 以及用途。
[0006] 在一方面，本发明提供了一种口腔护理组合物，其包含羟基磷灰石、多羧基化合 物、可溶性钙和口腔可接受的载体。在某些实施方式中，所述口腔护理组合物中的羟基磷灰 石能够进入牙本质小管。在某些实施方式中，所述羟基磷灰石能够进入牙本质小管至少约5 微米深。在某些实施方式中，所述多羧基化合物选自下组：柠檬酸根化合物，例如柠檬酸钾、 柠檬酸钠等，聚天冬氨酸盐，例如聚天冬氨酸钠、聚天冬氨酸钾等，亚氨基二琥珀酸盐，例如 亚氨基二琥珀酸钾、亚氨基二琥珀酸钠等，2-膦酸基丁烷-1，2，4-三羧酸盐，例如2-膦酸基 丁烷-1，2,4-三羧酸四钠等，聚丙烯酸盐，例如聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾等。
[0007] 在某些实施方式中，所述可溶性钙浓度（ppm)的范围为约7. 34ppm -约800ppm。 在某些实施方式中，所述可溶性钙的摩尔浓度（mol/L):多羧基化合物中羧酸根的摩尔浓 度（mol/L)的比例范围为约0. 00178-约0. 361。
[0008] 在某些实施方式中，所述口腔护理组合物的特征在于：1)羟基磷灰石在组合物中 的质量百分比（w/w)(以干重计）范围为约0. 01%到约50% ;2)多羧酸根在组合物中的质 量百分比（w/w)范围（以干重计）为约0.001%到约30% ;以及3)多羧基化合物中羧酸 根的摩尔浓度（mol/L):羟基磷灰石分子的摩尔浓度（mol/L)的比例范围为约1.238到约 99.041。
[0009] 在某些实施方式中，在所述口腔护理组合物中，所述羟基磷灰石的质量百分比（w/ w)的范围为约0.1%-约20%。在某些实施方式中，在所述口腔护理组合物中，所述多羧 基化合物中的多羧酸根在口腔护理组合物中的质量百分比（w/w)的范围为约0.01%-约 12%，优选地为约0. 0874%-约6. 995%。在某些实施方式中，所述口腔可接受的载体包括 增稠剂、磨擦剂、表面活性剂、调味剂中的一种或多种。在某些实施方式中，所述增稠剂包括 黄原胶、卡拉胶或羧甲基纤维素钠中的一种或多种。在某些实施方式中，所述调味剂包含水 杨酸甲酯和/或丁香酚。在某些实施方式中，所述口腔护理组合物进一步含有一种或多种 活性成分。在某些实施方式中，所述活性成分包括抗龋剂、抗敏剂、和/或抗菌剂。在某些实 施方式中，所述抗龋剂包含氟化物离子源。在某些实施方式中，所述抗敏剂包含钾离子源。 在某些实施方式中，所述口腔护理组合物为牙膏、凝胶或漱口水。在某些实施方式中，所述 口腔护理组合物为牙贴、口腔喷剂或牙粉。
[0010] 在另一方面，本发明提供了制备口腔护理组合物的方法，其包括将多羧基化合物、 羟基磷灰石、可溶性钙与口腔可接受的载体混合。
[0011] 在另一方面，本发明提供了包含羟基磷灰石、多羧基化合物和可溶性钙的含水混 合液。在某些实施方式中，在所述混合液中，所述可溶性钙的摩尔浓度（mol/L):多羧基化 合物中羧酸根的摩尔浓度（mol/L)的比例范围为约0.00178-约0.361。在某些实施方式 中，在所述混合液中，所述多羧基化合物中羧酸根的摩尔浓度（mol/L):羟基磷灰石分子的 摩尔浓度（mol/L)的比例范围为约1.238到约99. 041。在某些实施方式中，在所述混合液 中，所述羟基磷灰石的颗粒大小的范围为约IOnm到约IOOnm,优选地，为约20nm到约50nm。 在某些实施方式中，所述混合液的pH值为约7到约14。在某些实施方式中，所述含水混合 液进一步包含金属离子，例如铜离子、锌离子、银离子或其任意组合。在某些实施方式中，所 述金属离子能够与多羧基化合物中的羧基相互作用。
[0012] 在另一方面，本发明提供了一种制备口腔护理组合物的方法，其包括将所述的含 水混合液与口腔可接受的载体混合。
[0013] 在另一方面，本发明提供一种填充牙本质小管的方法，包括用本申请提供的口腔 护理组合物接触牙本质，以允许所述羟基磷灰石进入牙本质小管。
[0014] 在某些实施方式中，所述口腔护理组合物是牙膏，所述方法包括用所述牙膏刷牙， 以允许所述羟基磷灰石进入牙本质小管。在某些实施方式中，所述口腔护理组合物是凝胶， 所述方法包括用所述凝胶刷牙，或用所述凝胶与牙齿接触，以允许所述羟基磷灰石进入牙 本质小管。在某些实施方式中，所述口腔护理组合物是漱口水，所述方法包括用所述漱口水 接触牙齿，以允许所述羟基磷灰石进入牙本质小管。
[0015] 在另一方面，本发明提供一种具有牙本质小管的牙科材料，其中在所述牙本质小 管中填充有羟基磷灰石。
[0016] 在某些实施方式中，其中所述牙科材料是牙齿。在某些实施方式中，所述羟基磷灰 石在所述牙小管中的填充深度为至少约5微米、至少约10微米、至少约15微米、至少约20 微米、至少约30微米、至少约40微米、至少约50微米、至少约60微米、或至少约70微米。 在某些实施方式中，所述牙小管的直径为约1微米-约4微米，例如至少约1微米、至少约 2微米、至少约3微米、至少约4微米。
[0017] 在另一方面，本发明提供了包含羟基磷灰石、多羧基化合物和可溶性钙的含水混 合液在制备用于缓解或预防牙齿敏感的口腔护理组合物中的用途。
[0018] 在某些实施方式中，本发明提供了包含羟基磷灰石、多羧基化合物和可溶性钙的 含水混合液在制备用于填充牙齿中的牙本质小管的口腔护理组合物中的用途。
[0019] 在另一方面，本发明提供了制备本申请所述的包含羟基磷灰石、多羧基化合物和 可溶性钙的含水混合液的方法，其包括将多羧基化合物、羟基磷灰石和可溶性钙在水溶液 中混合。在某些实施方式中，所述多羧基化合物选自下组：柠檬酸根化合物、聚天冬氨酸盐、 亚氨基二琥珀酸盐、2-膦酸基丁烷-1，2,4-三羧酸盐、聚丙烯酸盐。
【附图说明】
[0020] 图1是短棒状Nano HAP原料（原料1)的扫描电子显微镜（SEM)图。
[0021] 图2是针状Nano HAP原料（原料2)的扫描电子显微镜（SEM)图。
[0022] 图3显示了 Nano HAP(原料1)-柠檬酸钾-可溶性钙悬浮液（悬浮液I-I~ 1-VIII)的Zeta电位值结果，其中Nano HAP、柠檬酸钾的比例为1.25:0、1.25:0. 05、 1. 25:0. 5、1. 25:1、1. 25:2、1. 25:4、1. 25:8 和 1. 25:16。
[0023] 图4显示了 Nano HAP (原料2)_柠檬酸钾-可溶性钙悬浮液（悬浮液2-IV~2-XI) 的Zeta电位值结果，其中Nano HAP、柠檬酸钾的比例为1. 25:0、1. 25:0. 05、1. 25:0. 5、 1. 25:1、1. 25:2、1. 25:4、1. 25:8 和 1. 25:16。
[0024] 图5是不同放大倍数的垂直于牙本质小管观测面模型（模型A)的扫描电子显微 镜（SEM)图。其中，图5 (a)是放大500倍的模型A的SEM图；图5 (b)是放大5000倍的模 型A的SEM图。
[0025] 图6是不同放大倍数的平行于牙本质小管观测面模型（模型B)的扫描电子显微 镜（SEM)图。其中，图6 (a)是放大1000倍的模型B的SEM图；图6 (b)是放大10000倍的 模型B的SEM图。
[0026] 图7是经两种市售的Nano HAP分别处理的牙本质小管模型（模型A)的扫描电子 显微镜（SEM)图，图7(a)和图7(b)分别对应于图1和图2中的两种Nano HAP。
[0027] 图8是两种市售的Nano HAP经柠檬酸根和可溶性钙改性后，分别处理的牙本质小 管模型（模型A)的扫描电子显微镜（SEM)图。图8(a)和图8(b)分别对应于图1和图2 中的两种Nano HAP。
[0028] 图9是经悬浮液1" -I (Nano HAP :柠檬酸钾=2. 25:0)处理的牙本质小管的扫描 电子显微镜（SEM)图。图9(a)和图9(b)是垂直于牙本质小管的观测面图（模型A)，分别 放大1000倍和20000倍。图9 (c)和图9 (d)是平行于牙本质小管的观测面图（模型B)，分 别放大1000倍和5000倍。
[0029] 图10是经悬浮液1"-II (Nano HAP :梓檬酸钾=2. 25:0. 6)处理的牙本质小管的 扫描电子显微镜（SEM)图。其中，图10(a)和图10(b)是垂直于牙本质小管的观测面图（模 型A)，分别放大1000倍和20000倍。图10(c)和图10(d)是平行于牙本质小管的观测面图 (模型B)，分别放大1000倍和10000倍。
[0030] 图11是经悬浮液1"-III (Nano HAP :梓檬酸钾=2. 25:1. 2)处理的牙本质小管 的扫描电子显微镜（SEM)图。其中，图11(a)和图11(b)是垂直于牙本质小管的观测面图 (模型A)，分别放大1000倍和20000倍。图11 (c)和图11(d)是平行于牙本质小管的观测 面图（模型B)，分别放大1000倍和10000倍。
[0031] 图12是经悬浮液1"-IV (Nano HAP :柠檬酸钾=2. 25:2)处理的牙本质小管的扫 描电子显微镜（SEM)图。其中，图12(a)和图12(b)是垂直于牙本质小管的观测面图（模 型A)，分别放大1000倍和20000倍。图12(c)和图12(d)是平行于牙本质小管的观测面图 (模型B)，分别放大1000倍和10000倍。
[0032] 图13是经悬浮液2"-I (Nano HAP :可溶性钙=2. 25:4)处理的牙本质小管的扫 描电子显微镜（SEM)图。其中，图13(a)是放大10000倍的垂直于牙本质小管的观测面图 (模型A)，图13 (b)是放大10000倍的平行于牙本质小管的观测面图（模型B)。
[0033] 图14是经悬浮液2"-II (Nano HAP :可溶性钙=2. 25:56. 97)处理的牙本质小管 的扫描电子显微镜（SEM)图。其中，图14(a)和图14(b)分别是放大500倍和5000倍的垂 直于牙本质小管的观测面图（模型A)。
[0034] 图 15 是经悬浮液 2"-II (Nano HAP :可溶性钙=2. 25:56. 97)、2"-III (Nano HAP : 可溶性钙=2. 25:113. 94)、2"-IV (Nano HAP :可溶性钙=2. 25:224. 89)、2"-V (Nano HAP : 可溶性钙=2. 25:323. 84)处理的牙本质小管的扫描电子显微镜（SEM)图。其中，图15(a) 是放大10000倍的经悬浮液2"-11处理的平行于牙本质小管的观测面图（模型B)，图15 (b) 是放大10000倍的经悬浮液2"-III处理的平行于牙本质小管的观测面图（模型B)，图 15(c)是放大10000倍的经悬浮液2"-IV处理的平行于牙本质小管的观测面图（模型B)， 图15 (d)是放大5000倍的经悬浮液2"-V处理的平行于牙本质小管的观测面图（模型B)。
[0035] 图16显示了按照本发明的制备工艺制备的膏体。
【具体实施方式】
[0036] 本发明提供一种可进入牙本质小管内部而封堵牙本质小管的组合物、其制备方法 以及用途。
[0037] 牙本质是牙齿的重要组成部分。牙本质中排列分布有牙本质小管，自牙髓端向釉 牙本质界面辐射。通常认为，当牙本质小管在牙本质表面的开口暴露时，遇到冷、热、酸、甜、 机械或化学等刺激时，牙髓神经末梢兴奋，产生短暂的疼痛即牙本质敏感症状。有研究表 明，与牙本质不敏感的个体相比，牙本质敏感的个体中牙本质小管开放的数量更多，平均直 径更大。因此，可以通过封堵牙本质小管降低牙本质的渗透性来缓解或治疗牙本质敏感。
[0038] 牙本质的重要组成成分是羟基磷灰石，简称HAP。HAP具有良好的生物相容性，可 用于封堵牙本质小管，但在实际使用中的封堵效率却并不理想，这大大限制了 HAP在牙本 质小管的封堵中的应用。本发明通过改变HAP的表面特性，增加了 HAP与牙本质表面的亲 和力，使其能够深度进入牙本质小管，这大大提高了 HAP脱敏材料的使用效率，从根本上实 现了持久有效的抗敏。
[0039] 特别地，本发明提供了 HAP、多羧基化合物和可溶性钙的组合物，其能够促进HAP 深度进入牙本质小管。多羧基化合物与人体具有较好的生物相容性，对HAP的生长以及再 矿化起重要的作用。钙是HAP的构势离子，对HAP的表面化学结构以及表面电性具有重要 的影响。研究发现，这三种成分的组合物可以使HAP深度进入牙本质小管，从而为牙本质敏 感的根除提供可能性。
[0040] 口脖护理纟目合物
[0041] 在一方面，本申请提供了一种口腔护理组合物，其包含羟基磷灰石、多羧基化合 物、可溶性钙和口腔可接受的载体。在某些实施方式中，所述口腔护理组合物中的羟基磷灰 石能够进入牙本质小管。在某些实施方式中，所述羟基磷灰石能够进入牙本质小管至少约 5微米深。
[0042] "进入"在本申请中是指，羟基磷灰石深入到牙本质小管内部至少约5微米深，例 如，至少约10微米、至少约20微米、至少约25微米、至少约30微米、至少约35微米、至少 约40微米、至少约50微米等。进入牙本质小管内部的羟基磷灰石能够有效地降低牙本质 的渗透性，减