含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方 双层片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 高血压是最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，其作为多种疾病的导火 索，可增加冠心病、心力衰竭及肾脏疾患等疾病的发病风险，可引起心、脑、肾等脏器的并发 症。由于部分高血压患者并无明显的临床症状，高血压又被称为人类健康的"无形杀手"，因 此提高对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。
[0003] 替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体（AT1型）拮 抗剂。替米沙坦选择性与ATl受体结合，该结合作用持久，降压稳定，不引起咳嗽，另有报道 称其具有利尿作用，可单独或联合用于高血压的一线治疗。同时，替米沙坦是ARB药物中最 新的产品之一，也是我国国内仿制最多的降压药物之一。
[0004] 高胆固醇血症，是缺血性脑卒中、冠心病、心肌梗死的独立危险因素之一。动脉硬 化引起的肾功能衰竭等，也与高胆固醇血症密切相关。此外，高胆固醇血症也是促进高血 压、糖尿病的一个重要危险因素。目前降脂药物主要包括他汀类药物、胆酸螯合剂、胆固醇 吸收抑制剂等，其中他汀类药物是目前应用最广泛的降血脂药物。
[0005] 瑞舒伐他汀钙属于他汀类血脂调节药，是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，主 要肝脏部位竟争性地抑制胆固醇的合成过程，可有效降低血胆固醇和低密度脂蛋自胆固醇 水平，中度降低血清甘油三酯水平和增加高密度脂蛋白水平。瑞舒伐他汀钙是他汀类中最 新的产品之一，有"超级他汀"的称号。
[0006] 临床上，不少高血压病人都伴有不同程度的高血脂症状。降压与降脂药物的联合 应用，能够更好的保护血管，更有效地预防治疗高血压及其并发症，减少单个用药剂剂量及 相应的毒副作用，提高患者的顺应性，利于个体化治疗。
[0007] 目前，国内外上市的降压与降脂复方制剂仅有CADUET(氨氯地平和阿托伐他汀复 方制剂），属于CCB类降压药与他汀类降脂药的复方制剂，尚未有ARB降压药与他汀类降脂 药复方制剂的上市，且尚未发现有含替米沙坦与瑞舒伐他汀钙复方双层片制剂及制备方法 的专利公布。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的之一是针对上述问题提供一种含有替米沙坦与瑞舒伐他汀钙的复 方双层片制剂，使其具有显著地降压与降脂作用，能够有效地控制高血压及其并发症。
[0009] 本发明的另一目的是提供一种简单易行的替米沙坦和瑞舒伐他汀钙复方双层片 剂制备方法，该制备方法既能有效控制制剂中两种活性成分的体外溶出与体内吸收，又能 提高制剂中替米沙坦与瑞舒伐他汀钙的稳定性。
[0010] 替米沙坦为白色或类白色粉末，以游离酸的状态存在于制剂中，其在pH值为3~ 9的环境中，溶解度较差，在强酸性环境中溶解度略有增加，在强碱环境的溶解度增加显著。 [0011] 专利CN1780618A、CN1615123A公开了将替米沙坦溶解在含有氢氧化钠与葡甲胺 碱性溶液中，喷雾干燥制粒，用山梨醇做填充剂，制备片剂的工艺。该工艺需要喷雾干燥处 理，生产周期较长，能耗较大，效率低，且山梨醇作为稀释剂压制的片剂吸湿性较大，需要保 持适当的硬度来控制片剂的性能，不利于制剂本身的稳定性。
[0012]本发明在研宄过程中发现，采用湿法制粒压片工艺简单易行，可大大减少生产周 期与能耗；采用吸湿性小的稀释剂，可在很大程度上提高替米沙坦片层的稳定性；同时，通 过选择特定用量及特定组分的碱性试剂组合（磷酸钠盐与氢氧化钠），可显著提高替米沙 坦片层的稳定性，显著改善替米沙坦片层在各PH介质中的溶出趋势。
[0013] 普通粒径的替米沙坦原料及制剂在各pH环境中的溶解度与原研制剂存在一定的 差距，这可能是由于原研制剂工艺中使用了喷雾干燥技术，在一定程度上增加了物料比表 面积的缘故。本发明在进一步的研宄中发现，适当控制替米沙坦及相关辅料的粒度可显著 改善替米沙坦片层在各pH环境中的溶解度与溶出度，提高其与市售原研单方制剂的生物 等效性。
[0014] 瑞舒伐他汀钙为白色或类白色粉末，略溶于水，属于生物系统BSC I类药物，基本 不存在溶出与吸收问题。而瑞舒伐他汀钙及其制剂在高温与高湿条件下，易降解成氧化与 水解杂质，需加入稳定性增加其稳定性。专利CN00122484公开了三价碱基磷酸钙作为其稳 定性的组合物专利，该专利实施例中使用的抗氧剂2, 6-二叔丁基可显著增加组合物的抗 氧化能力，然后由于其毒性较大，我国总局药品审评中心公布的辅料数据库中未见收载。
[0015] 本发明在研宄过程中发现，瑞舒伐他汀钙层在偏碱性环境中稳定性显著优于偏酸 性环境，通过加入特定量的磷酸氢钙与氢氧化钠，但不添加抗氧剂，可保持瑞舒伐他汀钙片 层在较长的时间内基本无降解杂质产生，显著增加其稳定性。
[0016] 本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
[0017] 一种含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，该复方双层片剂包括第一片层 和第二片层，所述的第一片层含有活性成分替米沙坦，以及药学上可接受的辅料；所述的第 二片层含有活性成分瑞舒伐他汀钙，以及药学上可接受的辅料。
[0018] 第一片层中所述药学上可接受的辅料为碱性试剂、表面活性剂、稀释剂、黏合剂、 崩解剂和润滑剂，且第一片层中各组分的重量份数如下：
【主权项】
1. 一种含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，其特征在于：该复方双层片剂包 括第一片层和第二片层，所述的第一片层含有活性成分替米沙坦，以及药学上可接受的辅 料；所述的第二片层含有活性成分瑞舒伐他汀钙，以及药学上可接受的辅料。
2. 根据权利要求1所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，其特征在于： 第一片层中所述药学上可接受的辅料为碱性试剂、表面活性剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂和 润滑剂，且第一片层中各组分的重量份数如下： 替米沙坦 10~30份 碱性试剂 1~20份 表面活性剂 1~10份 稀释剂 10-70份 黏合剂 1~10份 崩解剂 1~10份 润滑剂 0.1~5份 。
3. 根据权利要求2所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，其特征在于： 所述的碱性试剂为磷酸钠盐与氢氧化钠；所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠；所述的稀 释剂选自甘露醇、乳糖、淀粉中的任意一种；所述的黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、 羟丙纤维素中的任意一种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤 维素钙中的任意一种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或两种。
4. 根据权利要求3所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，其特征在于： 第一片层中各组分的重量份数如下：替米沙坦15~25份、磷酸钠盐2~10份、氢氧化钠 1~6份、十二烷基硫酸钠1~5份、稀释剂10~70份、黏合剂4~8份、崩解剂5~10份 和润滑剂〇. 1~2份。
5. 根据权利要求1所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，其特征在于： 第二片层中所述药学上可接受的辅料为稳定剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂，且第二 片层中各组分的重量份数如下： 瑞舒伐他汀钙 5~10份 稳定剂 1~15份 稀释剂 10~90份 黏合剂 1~10份 崩解剂 1~10份 润滑剂 0.1~5份 。
6. 根据权利要求5所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，其特征在于： 所述稳定剂为氢氧化钠与磷酸氢钙；稀释剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种； 黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羟丙纤维素中的任意一种；崩解剂选自交联聚维 酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任意一种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶 的一种或两种。
7. 根据权利要求6所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂，其特征在于： 第二片层中各组分的重量份数如下：瑞舒伐他汀钙5~10份、磷酸氢钙3~10份、氢氧化 钠1~2份、稀释剂10~80份、黏合剂4~8份、崩解剂5~10份和润滑剂0. 1~2份。
8. -种含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂的制备方法，其特征在于：该方法 包括以下步骤： 第一步，第一片层物料的预处理：取替米沙坦、表面活性剂和稀释剂混合后进行气流粉 碎，粉碎后的D90为45~55um，得到预混物； 第二步，第一片层颗粒的制备：将所述的预混物、崩解剂混合均匀得到混合物，将所述 的混合物、碱性试剂的水溶液和黏合剂的水溶液混匀后制软材，将得到的软材过24目筛制 粒，得到的颗粒在45~60°C条件下干燥，最后将干燥的颗粒加入润滑剂总混，得到第一片 层颗粒； 第三步，第二片层颗粒的制备：取瑞舒伐他汀钙、稀释剂和崩解剂混合均匀得到混合 物，将所述的混合物、稳定剂的水溶液和黏合剂的水溶液混匀后制软材，将得到的软材过24 目筛制粒，得到的颗粒在45~60°C条件下干燥，最后将干燥的颗粒加入润滑剂总混得到第 二片层颗粒； 第四步，复方双层片剂的压制：将所述的第一片层颗粒和第二片层颗粒分别加入双层 压片机内，压片。
9. 根据权利要求8所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂的制备方法，其 特征在于：第一片层中所述的碱性试剂为磷酸钠盐与氢氧化钠，所述的表面活性剂为十二 烷基硫酸钠，所述的稀释剂选自甘露醇、乳糖、淀粉中的任意一种，所述的黏合剂选自羟丙 甲纤维素、聚维酮K30、羟丙纤维素中的任意一种，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲 基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任意一种，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶的一种 或两种；第二片层中所述稳定剂为氢氧化钠与磷酸氢钙；稀释剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维 素中的一种或多种；黏合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羟丙纤维素中的任意一种；崩 解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任意一种；润滑剂选自硬 脂酸镁、微粉硅胶的一种或两种。
10. 根据权利要求9所述的含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂的制备方法， 其特征在于：第一片层中各组分的重量份数如下：替米沙坦15~25份、磷酸钠盐2~10 份、氢氧化钠1~6份、十二烷基硫酸钠1~5份、稀释剂10~70份、黏合剂4~8份、崩解 剂5~10份和润滑剂0. 1~2份；第二片层中各组分的重量份数如下：瑞舒伐他汀钙5~ 10份、磷酸氢钙3~10份、氢氧化钠1~2份、稀释剂10~80份、黏合剂4~8份、崩解剂 5~10份和润滑剂0. 1~2份。
【专利摘要】本发明涉及一种含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂及其制备方法，所述复方双层片制剂由活性成分与适宜辅料特别是碱性试剂或稳定剂，经湿法制粒压片工艺制备而成。本发明提供的制备工艺简单易行，制备的复方双层片质量稳定、可控，具有明显的降压协同作用。
【IPC分类】A61K31-505, A61P3-06, A61P9-12, A61K47-02, A61K31-4184, A61K9-20
【公开号】CN104739833
【申请号】CN201510085255
【发明人】陈本顺, 刘林, 周长岳, 顾春香, 孙玉娟, 薛瑞峰
【申请人】江苏欧信医药化工有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年2月16日