专利名称：一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种降血脂药物的制备方法，尤其涉及一种他汀类药物瑞舒伐他汀钙侧链 关键中间体的合成方法。
背景技术：
瑞舒伐他汀钙(rosuvastatin calcium)是临床应用的降血脂药物，化学名双[(E) -7-[4- (4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R， 5S) -3， 5-二 羟基-6-庚烯酸]钙盐，化学结构式如下
是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高 的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三脂和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。 可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治 疗，其作用能力比现有上市的他汀类药物更强，而且具有肝细胞选择性，市场前景较好。
瑞舒伐他汀钙的合成方法国内外已有多种，其合成方法多为分别合成母核和侧链，对接 后再经过一系列的反应得到目标产物，如EP0521471公开的其合成分为母核和侧链两部分， 母核和侧链经Witting反应、还原、水解、成盐而得到瑞舒伐他汀钙。合成路线如下<formula>formula see original document page 6</formula>
由此路线合成瑞舒伐他汀钙，经Witting而得到的中间体的还原过程中，手性异构体的 含量难以得到控制，影响后续反应，最终影响瑞舒伐他汀钙的光学纯度。因此如何得到高光 学纯度并且稳定的侧链，是瑞舒伐他汀钙合成过程中的关键问题之一。
US5278313、 EP0319847、 US5399722、 US5481009、 US5998633、 US6140527、 EP0104750、 W00307733都提供或涉及侧链中间体的合成，但大都存在合成路线长，多达7 9步，中间 体多为粘稠状物，需多步高真空(O.lmmHg)蒸馏和硅胶柱纯化，用到剧毒物氰化钾或氰化 钠，产品纯度差，不稳定，难以产业化生产等问题。
JP5-32680和J. Org. Chem， 1994, 59(25)7849-7854,的侧链合成方法，存在合成困难路线 长，各步中间体大都为粘稠状液体，分离纯化困难(须经多步硅胶柱纯化)，产品纯度差， 不稳定，侧链和母核对接时收率低，产品纯度差等问题。
W02004052867所公开的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，并未提供侧链中间体的合成方法， 侧链和母核对接时收率低，须经多步硅胶柱纯化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体(4R， 6S)-6-[乙酰氧甲 基]-2，2-二甲基-l,3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯]新的合成方法，结构式如下针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种化学式为I的化合物的制备工艺，以 此工艺能够得到较高化学纯度及光学纯度的中间体，该中间体经反应后用以制备瑞舒伐他汀 钙的侧链，本发明反应过程操作简便，各步产物易于分离纯化，无需硅胶柱进行纯化分离， 反应收率有较大提高。
本发明瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体通过以下技术方案实现
(1) (S)-3-羟基-4-氯-丁腈II在锌存在下与溴乙酸叔丁酯縮合制备(S)-6-氯-5-羟基-3-氧
代己酸叔丁酯III
首先溴乙酸叔丁酯与锌粉反应制得有机锌试剂，有机锌试剂与II发生反应制得化合物
III。
此反应是在一定温度、 一定溶剂中进行，所采用的溶剂为醚类或者芳香族溶剂或其混合
物，例如四氢呋喃、二甲氧基乙垸和甲苯中的一种或一种以上的混合物；本反应在50'C ll(TC的温度下进行。
本反应的投料比为(S)-3-羟基-4-氯-丁腈锌粉溴乙酸叔丁酯-lmol: 1 3mol: 0. 6 1.5mol，优选为(S)-3-羟基-4-氯-丁腈锌粉溴乙酸叔丁酯4mol: 2.4 2.8mol: 0.9 l.lmol。
反应结束后，向混合物中滴加2 mol/L盐酸，调pH至5 6，室温搅拌2h后，加入乙 酸乙酯和水提取，有机相水洗、干燥、减压浓縮得化合物III。
(2)化合物III发生还原反应制备(R，S)-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯(化合物IV)
<formula>formula see original document page 7</formula>步骤(2)反应中所采用的溶剂为醚类或者醇类或其混合物，优选四氢呋喃、乙醚、 甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙二醇中的一种或一种以上的混合物，更优选四氢呋喃、 甲醇和乙醚中的一种或一种以上的混合物。
还原剂为具有还原性的金属氢化物、硼化物，优选硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、 二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼和三丁基硼中的一种或一种以上的混合物，更优选二乙基甲 氧基硼垸、硼氢化钠和三乙基硼中的一种或一种以上的混合物。
反应温度随反应试剂的不同而有所差别， 一般反应温度为-80°C -3(TC的温度下进 行，优选反应温度为-8(TC -6(TC;反应时间随反应试剂及反应温度的不同而有所不同， 反应时间一般为3 8小时，优选反应时间为4 6小时。
反应的投料比为化合物111:硼烷金属氢化物=1 mol:(l 2mol):(l 2mo1)，优选 为lmol: 1. 5mo1:1. 5mo1。
后处理过程反应完成后，加入丙酮和双氧水反应后，再将混合物倒入水中，乙酸乙 酯萃取，减压浓縮溶剂得粗品，粗品用正己烷重结晶得化合物IV。
(3)在催化剂作用下，用丙酮对化合物IV进行羟基保护制备(4R，6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯 (化合物V)
IV V
步骤(3)反应所釆用的试剂为丙酮，在此反应中丙酮既是溶剂又参与反应进行羟基保 护；特定的催化剂为对甲基苯磺酸和苯磺酸中一种或二者混合物。
本反应在-l(TC 5(TC的温度下进行，优选反应温度为3(TC 5(TC;反应时间随反应试 剂及反应温度的不同而有所不同，反应时间一般为3.5 5小时。反应的投料比为化合物 IV:对甲基苯磺酸丙酮4mol: (0. 01-0. 03mol) : (1000-1500) mL。
反应完成后，混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相水洗、干燥、浓縮后得到油状物 化合物V。
(4)化合物V与醋酸盐发生縮合反应制备化合物I<formula>formula see original document page 9</formula>
步骤(4)反应采用的溶剂为单一非质子性溶剂或者两种溶剂的混合物，优选四氢呋喃、 乙腈、二甲氧基乙烷和N，N-二甲基甲酰胺中一种或一种以上的混合物，更优选N,N-二甲基 甲酰胺。
本反应采用的醋酸盐为醋酸钾、醋酸钠和醋酸氨中一种或一种以上的混合物，优选乙酸 钾；反应温度随反应试剂的不同而有所差别，本反应在50 °C 120 'C下进行，优选温度为 80°C 110°C;反应时间随反应试剂及反应温度的不同而有所不同，反应时间一般为8 13 小时。
反应的投料比为化合物V:醋酸盐4mol: (1. 1 1. 3) mol。
反应后处理过程为将反应混合物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压 蒸掉溶剂后得淡黄色固体，所得固体用正己烷重结晶得到白色固体I。
本发明的技术效果在于以II为原料制备瑞舒伐他汀钙关键中间体I，原料廉价、易
得；本发明反应过程操作简便，所得的部分中间体油状物无需精制直接用于下一步生产，IV 及产品I为固体，可用常规方法重结晶分离纯化；产品收率高，得到较高化学纯度及光学纯 度(经GC测定，化学纯度》99.4%，光学纯度》99.3免ee)的中间体，可方便的用于瑞舒伐 他汀钙的工业化生产。
具体实施例方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的 目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和 修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1 (S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯III的制备
氮气保护下，将46g锌粉加入到400 mL四氢呋喃中，搅拌20min，再加入34. 5g(S)-3-羟基-4-氯-丁腈，再在室温缓慢滴加56.2g溴乙酸叔丁酯，升温至回流反应3h后，缓慢滴 加2mol/L盐酸，调pH至5 6，室温搅拌反应2h。加入200mL乙酸乙酯和200mL水提取，水层用lOOmL乙酸乙酯提取，合并有机相，100mL水洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，减压 蒸去溶剂后得油状物III 50. 6g。
实施例2 (S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯III的制备
氮气保护下，将69. 0g锌粉加入到400 mL 二甲氧基乙垸，搅拌20min，再加入69g(S)-3-羟基-4-氯-丁腈，再在室温缓慢滴加112.4g溴乙酸叔丁酯，升温至回流反应3.5h后，缓慢 滴加2mol/L盐酸，调pH至5 6，室温搅拌反应2. 5h。加入450mL乙酸乙酯和450mL水提 取，水层用200mL乙酸乙酯提取，合并有机相，150mL水洗一次，有机相无水硫酸钠干燥， 减压蒸去溶剂后得油状物III 97. 5g。
实施例3 (R,S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯IV的制备
将化合物III 93.8g溶于1.25 L干燥的四氢呋喃和600mL甲醇，氮气保护下冷却至-8(TC， 加入427mL 二乙基甲氧基硼烷(lmol/L的四氢呋喃溶液)，搅拌反应20min后，加入硼氢化 钠16.5g，在此温度下反应3h后，加入200mL丙酮和80mL30y。双氧水，-5(TC下反应30min 后将反应体系倒入800mL水中，乙酸乙酯萃取(400mLx3)，合并有机相，有机相水洗 (100mLx3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得固体IV，正己垸重结晶得淡黄色固体74.6g, 收率79.5%。
实施例4 (R,S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯IV的制备
将化合物III 93.8g溶于1.3 L干燥的四氢呋喃和400mL乙醇，氮气保护下冷却至-65。C ， 加入595mL硼氢化钠(lmol/L的四氢呋喃溶液)，搅拌反应20min后，加入硼氢化钠22.6g， 在此温度下反应3h后，加入250mL丙酮和90mL30。/。双氧水，-6(TC下反应30min后将反应 体系倒入800mL水中，乙酸乙酯萃取(400mLx3)，合并有机相，有机相水洗(100mLx3)，无 水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得固体IV，正己垸重结晶得淡黄色固体80.6g，收率86.7%。
实施例5 (4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯V的制备。
将化合物IV 80.6g溶于400mL丙酮，加入苯磺酸1.2g ， 5CTC反应4h后将混合物倒入 水(800mL)中，乙酸乙酯萃取(300mLx3)，合并有机相，水洗(200mLx3)，无水硫酸钠干燥， 减压蒸掉溶剂后得78.6g油状物V。实施例6 (4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-l,3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯V的制备
将化合物IV 80.6g溶于300mL丙酮，加入对甲苯磺酸0.6g ， 20'C反应4h后将混合物 倒入水(800mL)中，乙酸乙酯萃取(300mLx3)，合并有机相，水洗(200mLx3)，无水硫酸钠干 燥，减压蒸掉溶剂后得73.0g油状物V。
实施例7 (4R,6S)-6-[乙酰氧甲基]-2,2-二甲基-l,3-二氧杂环乙垸-4-乙酸叔丁酯I的制备
将化合物V 78.6g溶于200mlDMF，加入乙酸钾31.25g，于100。C反应10h，混合物倒 入400mL冰水中，乙酸乙酯萃取(150x3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得72.4g淡黄 色固体，所得固体用正己垸重结晶得到68.2g白色固体，收率86.7%，经GC测定化学纯 度为99.6%，光学纯度为99.3%ee， m.p.64 65。C。
实施例8(4R,6S)-6-[乙酰氧甲基]-2,2-二甲基-l,3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯I的制备
将化合物V78.6g溶于300mL四氢呋喃，加入乙酸钾28.87g，于65。C反应13h，混合物 倒入400mL冰水中，乙酸乙酯萃取(150x3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得71.4g淡 黄色固体，所得固体用正己烷重结晶得到65.4g白色固体，收率83.2%，经GC测定化学 纯度为99.4%，光学纯度为99.5%ee， m.p.63.5 65.5。C。
权利要求
1.一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的制备方法，包括以下步骤(1)(S)-3-羟基-4-氯-丁腈II在锌存在下与溴乙酸叔丁酯缩合制备(S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯III(2)化合物III发生还原反应制备(R，S)-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯化合物IV(3)在催化剂作用下，用丙酮对化合物IV进行羟基保护制备(4R，6S)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯化合物V(4)化合物V与醋酸盐发生缩合反应制备化合物I
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所用溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙 烷和甲苯中的一种或一种以上的混合物。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所用物料的投料比为(S)-3-羟基-4-氯-丁腈锌粉溴乙酸叔丁酯-lmol:l 3mol: 0.6 1.5mo1。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所用物料的投料比为化合物II: 碱乙酸叔丁酯-lmol :3. 8 4. 2mol:3. 8 4. 2mo1。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中反应温度为50°C 110°C。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙二醇中的一种或一种以上的混合物。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应溶剂为四氢呋喃、甲醇和乙醚 中的一种或一种以上的混合物。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、四 氢铝锂、二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼和三丁基硼中的一种或一种以上的混合物。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中还原剂为二乙基甲氧基硼垸、硼 氢化钠和三乙基硼中的一种或一种以上的混合物。
10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应物料的投料比为化合物III: 硼垸金属氢化物^mo1:1 2mol: 1 2mol 。
11. 一种步骤(2)的后处理方法，其特征在于加入丙酮和双氧水反应后，再将混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，减压浓縮溶剂得粗品，粗品用正己烷重结晶得化合物IV。
12. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应温度为-80'C -3(TC。
13. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应温度为-80°C -60'C。
14. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应时间为3 8小时。
15. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中催化剂为对甲基苯磺酸和苯磺酸中 一种或二者混合物。
16. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中反应物料的投料比为化合物IV: 对甲基苯磺酸丙酮=1鹏1: 0. 01 0. 03mol: 1000 1500mL。
17. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中反应温度为-10'C 5(TC。
18. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中反应温度为30。C 50。C。
19. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中反应时间为3.5 5小时。
20. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲 氧基乙烷和N， N-二甲基甲酰胺中一种或一种以上的混合物。
21. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
22. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应的醋酸盐为醋酸钾、醋酸钠和 醋酸氨中 一种或一种以上的混合物。
23. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应的醋酸盐为乙酸钾。
24. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应的投料比为化合物V:醋酸盐二lmol:l. 1-1. 3mol。
25. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应温度为50'C 12(TC。
26. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应反应时间为8 13小时。
27. —种步骤(4)的后处理方法，其特征在于将反应混合物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无 水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得淡黄色固体，所得固体用正己烷重结晶得到白色固体 L
全文摘要
本发明提供一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的制备方法，以(S)-3-羟基-4-氯-丁腈为起始原料，经缩合、还原、羟基保护、缩合四步反应制得，该方法反应过程操作简便，各步产物易于分离纯化，无需硅胶柱进行纯化分离，收率80％以上，能够得到较高化学纯度及光学纯度的中间体，经GC测定，化学纯度≥99.4％，光学纯度≥99.3％ee。
文档编号C07D319/00GK101613341SQ20091012735
公开日2009年12月30日 申请日期2009年3月9日 优先权日2009年3月9日
发明者赵志全, 义 邓 申请人:鲁南制药集团股份有限公司