专利名称：一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种降血脂药物的制备方法，尤其涉及一种他汀类药物瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的制备方法。
背景技术：
瑞舒伐他汀钙(rosuvastatin calcium)是临床应用的降血脂药物，化学名双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐，化学结构式如下
是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三脂和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗，其作用能力比现有上市的他汀类药物更强，而且具有肝细胞选择性，市场前景较好。
瑞舒伐他汀钙的合成方法国内外已有多种，其合成方法多为分别合成母核和侧链，对接后再经过一系列的反应得到目标产物，如EP0521471公开的其合成分为母核和侧链两部分，母核和侧链经Witting反应、还原、水解、成盐而得到瑞舒伐他汀钙。合成路线如下
由此路线合成瑞舒伐他汀钙，经Witting而得到的中间体的还原过程中，手性异构体的含量难以得到控制，影响后续反应，最终影响瑞舒伐他汀钙的光学纯度。因此如何得到高光学纯度并且稳定的侧链，是瑞舒伐他汀钙合成过程中的关键问题之一。
US5278313、EP0319847、US5399722、US5481009、US5998633、US6140527、EP0104750、WO0307733都提供或涉及侧链中间体的合成，但大都存在合成路线长，多达7～9步，中间体多为粘稠状物，需多步高真空(0.1mmHg)蒸馏和硅胶柱纯化，用到剧毒物氰化钾或氰化钠，产品纯度差，不稳定，难以产业化生产等问题。
JP5-32680和J.Org.Chem，1994，59(25)7849-7854，的侧链合成方法，存在合成困难路线长，各步中间体大都为粘稠状液体，分离纯化困难(须经多步硅胶柱纯化)，产品纯度差，不稳定，侧链和母核对接时收率低，产品纯度差等问题。
WO2004052867所公开的瑞舒伐他汀钙的制备方法中，并未提供侧链中间体的合成方法，侧链和母核对接时收率低，须经多步硅胶柱纯化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体(4R，6S)-6-[乙酰氧甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯]新的合成方法，结构式如下
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种化学式为I的化合物的制备工艺，以此工艺能够得到较高化学纯度及光学纯度的中间体，该中间体经反应后用以制备瑞舒伐他汀钙的侧链，本发明反应过程操作简便，各步产物易于分离纯化，无需硅胶柱进行纯化分离，反应收率有较大提高。
本发明瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体通过以下技术方案实现 (1)由(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(化合物II)在碱性条件下与乙酸叔丁酯发生缩合反应制备(S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(化合物III)
步骤(1)中所采用的溶剂为醚类、卤代烃或者芳香类溶剂或其混合物，具体为乙醚、乙丙醚、四氢呋喃、氯仿、二甲氧基乙烷、苯、甲苯和二甲苯中的一种或一种以上的混合物，优选四氢呋喃、二甲氧基乙烷和甲苯中的一种或一种以上的混合物。
本反应所采用的碱为二异丙基氮锂；可由二异丙胺与正丁基锂(n-BuLi)、异丁基锂(s-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)或双(三甲基硅烷基)氨基锂(LiHMDS)制得。
反应温度随反应试剂的不同而有所差别，一般反应温度为-80℃～-30℃的温度下进行，优选反应温度为-80℃～-60℃；反应时间随反应试剂及反应温度的不同而有所不同，反应时间一般为1.5～4小时，优选反应时间为2.5～3小时。
反应的投料比为(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯∶碱∶乙酸叔丁酯＝1mol∶2～5mol∶2～5mol，优选为(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯∶碱∶乙酸叔丁酯＝1mol∶3.8～4.2mol∶3.8～4.2mol。
反应完成后，混合物用盐酸调pH值至1～4，再用乙酸乙酯萃取，有机相水洗、干燥、减压浓缩后得到化合物III。
(2)化合物III发生还原反应制备(R，S)-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯(化合物IV)
步骤(2)反应中所采用的溶剂为醚类或者醇类或其混合物，优选四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙二醇中的一种或一种以上的混合物，更优选四氢呋喃、甲醇和乙醚中的一种或一种以上的混合物。
还原剂为具有还原性的金属氢化物、硼化物，优选硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼和三丁基硼中的一种或一种以上的混合物，更优选二乙基甲氧基硼烷、硼氢化钠和三乙基硼中的一种或一种以上的混合物。
反应温度随反应试剂的不同而有所差别，一般反应温度为-80℃～-30℃的温度下进行，优选反应温度为-80℃～-60℃；反应时间随反应试剂及反应温度的不同而有所不同，反应时间一般为3～8小时。
反应的投料比为化合物III∶硼烷∶金属氢化物＝1mol∶(1-2mol)∶(1-2mol)。
步骤(2)的后处理方法，加入丙酮和双氧水反应后，再将混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，减压浓缩溶剂得粗品，粗品用正己烷重结晶得化合物IV。
(3)在催化剂作用下，用丙酮对化合物IV进行羟基保护制备(4R，6S)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯(化合物V)
步骤(3)反应所采用的试剂为丙酮，在此反应中丙酮既是溶剂又参与反应进行羟基保护；特定的催化剂为对甲基苯磺酸和苯磺酸中一种或二者混合物。
本反应在-10℃～50℃的温度下进行，优选反应温度为30℃～50℃；反应时间随反应试剂及反应温度的不同而有所不同，反应时间一般为3.5～5小时。反应的投料比为化合物IV∶对甲基苯磺酸∶丙酮＝1mol∶(0.01～0.03mol)∶(1000～1500)mL。
反应完成后，混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相水洗、干燥、浓缩后得到油状物化合物V。
(4)化合物V与醋酸盐发生缩合反应制备化合物I
步骤(4)反应采用的溶剂为单一非质子性溶剂或者两种溶剂的混合物，优选四氢呋喃、乙腈、二甲氧基乙烷和N，N-二甲基甲酰胺中一种或一种以上的混合物，更优选N，N-二甲基甲酰胺。
本反应采用的醋酸盐为醋酸钾、醋酸钠和醋酸氨中一种或一种以上的混合物，优选乙酸钾；反应温度随反应试剂的不同而有所差别，本反应在50℃～120℃下进行，优选温度为80℃～110℃；反应时间随反应试剂及反应温度的不同而有所不同，反应时间一般为8～13小时。
反应的投料比为化合物V∶醋酸盐＝1mol∶(1.1～1.3)mol。
反应后处理过程为将反应混合物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得淡黄色固体，所得固体用正己烷重结晶得到白色固体I。
本发明的技术效果在于以II为原料制备瑞舒伐他汀钙关键中间体I，原料廉价、易得；本发明反应过程操作简便，所得的部分中间体油状物无需精制直接用于下一步生产，IV及产品I为固体，可用常规方法重结晶分离纯化；产品收率高，得到较高化学纯度及光学纯度(经GC测定，化学纯度为99.7％，光学纯度为99.2％ee)的中间体，可方便的用于瑞舒伐他汀钙的工业化生产。
具体实施例方式 现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1 (S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯III的制备 N2保护下，225mL(1.61mol，4.0eq)二异丙胺溶于1400mL干燥过的四氢呋喃，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液64mL(4.0eq，2.5mol/L)，在此温度下反应30min后，缓慢滴加217.5mL(1.61mol，4.0eq)乙酸叔丁酯，再在-78℃温度下反应1h。向反应体系缓慢加入66.76g(402.2mmol，1eq)II的300mL四氢呋喃溶液，温度控制在-78℃，在此温度下反应1h后，将混合物倒入500mL10％的盐酸，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，有机相水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后得油状物93.8g。
实施例2 (S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯III的制备 N2保护下，168.8mL(1.21mol，3.0eq)二异丙胺溶于1200mL干燥过的四氢呋喃，冷却至-65℃，缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液483mL(3.0eq，2.5mol/L)，在此温度下反应30min后，缓慢滴加163.1mL(1.21mol，3.0eq)乙酸叔丁酯，再在-55℃温度下反应1h。向反应体系缓慢加入66.76g(402.2mmol，1eq)II的300mL四氢呋喃溶液，温度控制在-78℃，在此温度下反应1h后，将混合物倒入500mL10％的盐酸，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，有机相水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后得油状物83.5g。
实施例3 (R，S)-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯IV的制备 将化合物III 93.8g溶于1.5L干燥的四氢呋喃和400mL甲醇，氮气保护下冷却至-80℃，加入427mL二乙基甲氧基硼烷(1mol/L的四氢呋喃溶液)，搅拌反应20min后，加入硼氢化钠16.5g，在此温度下反应3h后，加入200mL丙酮和80mL30％双氧水，-60℃下反应30min后将反应体系倒入800mL水中，乙酸乙酯萃取(400mL×3)，合并有机相，有机相水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得固体IV，正己烷重结晶得淡黄色固体77.6g，收率82.7％。
实施例4 (R，S)-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯IV的制备 将化合物III 93.8g溶于1.25L干燥的四氢呋喃和600mL甲醇，氮气保护下冷却至-78℃，加入595mL三乙基硼(1mol/L的四氢呋喃溶液)，搅拌反应20min后，加入硼氢化钠22.6g，在此温度下反应3h后，加入230mL丙酮和90mL30％双氧水，-30℃下反应30min后将反应体系倒入800mL水中，乙酸乙酯萃取(400mL×3)，合并有机相，有机相水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得固体IV，正己烷重结晶得淡黄色固体82.6g，收率88％。
实施例5 (4R，6S)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯V的制备 将化合物IV 80.6g溶于400mL丙酮，加入对甲苯磺酸1.2g，20℃反应4h后将混合物倒入水(800mL)中，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，水洗(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得78.6g油状物V。
实施例6 (4R，6S)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯V的制备 将所得化合物IV 80.6g溶于300mL丙酮，加入苯磺酸0.6g，50℃反应4h后将混合物倒入水(800mL)中，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，水洗(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得73.0g油状物V。
实施例7 (4R，6S)-6-[乙酰氧甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯I的制备 将所得化合物V78.6g溶于200mLDMF，加入乙酸钾31.25g，于100℃反应10h，混合物倒入400mL冰水中，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得72.4g淡黄色固体，所得固体用正己烷重结晶得到65.2g白色固体，收率82.9％，经GC测定化学纯度为99.7％，光学纯度为99.2％ee。m.p.64～65.5℃。
实施例8 (4R，6S)-6-[乙酰氧甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯I的制备 将所得化合物V78.6g溶于200mL四氢呋喃，加入乙酸钾28.87g，于66℃反应13h，混合物倒入400mL冰水中，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得71.4g淡黄色固体，所得固体用正己烷重结晶得到64.4g白色固体，收率82％，经GC测定化学纯度为99.7％，光学纯度为99.2％ee。m.p.64.5～65℃。
权利要求
1.一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的制备方法，包括以下步骤
(1)由(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯化合物II在碱性条件下与乙酸叔丁酯发生缩合反应制备(S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯化合物III
(2)化合物III发生还原反应制备(R，S)-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯化合物IV
(3)在催化剂作用下，用丙酮对化合物IV进行羟基保护制备(4R，6S)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环乙烷-4-乙酸叔丁酯化合物V
(4)化合物V与醋酸盐发生缩合反应制备化合物I
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所用溶剂为乙醚、乙丙醚、四氢呋喃、氯仿、二甲氧基乙烷、苯、甲苯和二甲苯中的一种或一种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所用溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷和甲苯中的一种或一种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所用物料的投料比为化合物II∶碱∶乙酸叔丁酯＝1mol∶2～5mol∶2～5mol。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所用物料的投料比为化合物II∶碱∶乙酸叔丁酯＝1mol∶3.8～4.2mol∶3.8～4.2mol。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所用碱为二异丙基氮锂。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中反应温度为-80℃～-30℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中反应温度为-80℃～-60℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中反应时间为2.5～3小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙二醇中的一种或一种以上的混合物。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应溶剂为四氢呋喃、甲醇和乙醚中的一种或一种以上的混合物。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼和三丁基硼中的一种或一种以上的混合物。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中还原剂为二乙基甲氧基硼烷、硼氢化钠和三乙基硼中的一种或一种以上的混合物。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应物料的投料比为化合物III∶硼烷∶金属氢化物＝1mol∶1～2mol∶1～2mol。
15.一种步骤(2)的后处理方法，其特征在于加入丙酮和双氧水反应后，再将混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，减压浓缩溶剂得粗品，粗品用正己烷重结晶得化合物IV。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应温度为-80℃～-30℃。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应温度为-80℃～-60℃。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应时间为3～8小时。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中催化剂为对甲基苯磺酸和苯磺酸中一种或二者混合物。
20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中反应物料的投料比为化合物IV∶对甲基苯磺酸∶丙酮＝1mol∶0.01～0.03mol∶1000～1500mL。
21.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中反应温度为-10℃～50℃。
22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中反应温度为30℃～50℃。
23.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中反应时间为3.5～5小时。
24.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲氧基乙烷和N，N-二甲基甲酰胺中一种或一种以上的混合物。
25.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
26.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应的醋酸盐为醋酸钾、醋酸钠和醋酸氨中一种或一种以上的混合物。
27.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应的醋酸盐为乙酸钾。
28.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应的投料比为化合物V∶醋酸盐＝1mol∶1.1～1.3mol。
29.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应温度为50℃～120℃。
30.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中反应反应时间为8～13小时。
31.一种步骤(4)的后处理方法，其特征在于将反应混合物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得淡黄色固体，所得固体用正己烷重结晶得到白色固体I。
全文摘要
本发明提供一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的制备方法，以(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为起始原料，经缩合、还原、羟基保护、缩合四步反应制得，该方法反应过程操作简便，各步产物易于分离纯化，无需硅胶柱进行纯化分离，收率80％以上，能够得到较高化学纯度及光学纯度的中间体，经GC测定，化学纯度≥99.5％，光学纯度≥99.2％ee。
文档编号C07D319/06GK101624390SQ200910127358
公开日2010年1月13日 申请日期2009年3月9日 优先权日2009年3月9日
发明者赵志全, 义 邓 申请人:鲁南制药集团股份有限公司