专利名称：一种瑞舒伐他汀钙的制备新方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体涉及一种制备瑞舒伐他汀钙的新方法。
背景技术：
本发明的背景技术如下瑞舒伐他汀钙是全合成单一对映异构体的第三代他汀类药物，属于HMG-CoA还原 酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升 高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族 性高胆固醇血症的综合治疗。本品虽具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分，但分子中的其余结构却 与其它同类药物迥异，故降脂性能也不相同。经大量临床试验确认，本品降低LDL-C、升高 HDL-C的作用优于已上市的其它他汀类药物(包括现今被公认为效力最强的阿伐他汀)。 并且其作用起效时间也快于阿伐他汀，可使明显更多的不同病型的血脂紊乱患者达到美国 “国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program, NCEP)”所定的指标， 因此临床意义重大。本路线以对氟苯甲醛和异丁酰乙酸甲酯为起始原料，经缩合环化、氧化、取代磺酰 化、还原、溴化、膦化、缩合、去保护、水解成钙盐等反应(支路线经过水解、氧化得到)得到 瑞舒伐他汀钙，路线相对较短，操作方便，工艺稳定，成本低，收率高，适合工业化生产。本发明工艺路线三废处理简单，未使用重金属，具有环境有好些性。其目的是提供 一条经济、安全、高纯度、高收率的瑞舒伐他汀钙合成路线，适合于工业化大规模生产。
发明内容
瑞舒伐他汀钙合成路线为以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料， 经缩合反应得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2 (IH)-二氢嘧啶酮(I)；其 次在反应釜中加入65 68%硝酸、亚硝酸钠，10 25°C下分批加入中间体I，经氧化反应 得[4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)；接着以乙酸正丁酯、中间 体II、无水碳酸钾为原料，氮气保护，及先后加入对甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸钾经取代 反应得[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲酸甲酯 (III)；再以甲苯和中间体III为原料，加热搅拌使全溶，氮气保护冷却，滴加1.5mol/L的二 异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液经还原反应，得[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲 基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(IV)；在反应釜中加入二氯甲烷和中间体IV，滴 加三溴化磷经溴代反应，得N- [5-溴甲基-4- (4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲 基甲磺酰胺(V)；再往中间体V中加入甲苯加热全溶，加入二苯基甲氧基膦，经取代反应， 得N-[5-( 二苯基磷酰甲基)-4-(4-氟苯基)-6_异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺 (VI) ；VI通过加入四氢呋喃及滴加NaHMDS经膦化反应得(6-「2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-乙烯基」-(4札6幻-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-4-基)-乙酸叔丁酯(VII)；最后在反应釜中加入中间体VII、乙腈，反应，加入氯化 钠固体，搅拌，溶解，分液后处理得最终产品瑞舒伐他汀钙。我们发明的是一条全合成瑞舒伐他汀钙的路线，其主环的合成简单，可操作性强， 非常适合车间放大生产，且工艺路线三废处理简单，未使用重金属，具有环境有好些性。
具体实施例方式下面通过实施例进一步描述瑞舒伐他汀钙的全合成1、4-(4_氟苯基)-6_异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1Η)_ 二氢嘧啶酮(L)的合成在反应釜中加入对氟苯甲醛(500g)、异丁酰乙酸甲酯(860g)、尿素200g、氯化亚 铜、甲醇、硫酸，加热至回流。冰水浴冷却，继续搅拌后抽滤，所得固体用甲醇淋洗，干燥箱烘 干后得白色晶体1460. 17g，得率98.7%。2、[4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)的合成在反应釜中加入65 68%硝酸、亚硝酸钠，10 25°C下分批加入中间体I，加完 共需，继续在10 20°C间反应，TLC检测反应完全。向反应液中加入水，再滴加氢氧化钠溶 液调PH，注意控温。冷却，继续搅拌后抽滤，所得固体用水洗涤，干燥箱烘干后得浅黄色固体 1396. 49g，得率 95. 9% 3、[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基_N_甲磺酰基氨基)嘧啶_5_基]甲 酸甲酯(III)的合成在反应釜中加入乙酸正丁酯、中间体II、无水碳酸钾，氮气保护，加入对甲苯磺酰 氯，加热反应，TLC检测反应完全。加入甲磺酰甲胺、碳酸钾，回流，TLC检测仍有极少量原 料未反应完。冷却，倒入水中，搅拌，静置，后处理，干燥箱烘干得白色固体2193. 91g，得率 93. 8%。4、[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基_N_甲磺酰基氨基)嘧啶_5_基]甲 醇(IV)的合成在反应釜中加入甲苯和中间体III，加热搅拌使全溶，氮气保护冷却，滴加 1. 5mol/L的二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液，控温，滴完继续反应，TLC检测反应完 全。后处理，干燥白色固体1743. 77g，得率96. 1%。5、N_ [5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(V) 的合成在反应釜中加入二氯甲烷和中间体IV，滴加三溴化磷，TLC检测反应完全。后处理 后得白色固体1877. 48g，得率95.6%。6、N-[5-( 二苯基磷酰甲基)-4-(4-氟苯基)_6_异丙基-嘧啶_2_基]-N-甲基 甲磺酰胺(VI)的合成往上步所得的中间体VI中加入甲苯加热全溶，加入二苯基甲氧基膦，加热至反 应，TLC检测有反应完。后处理，真空干燥箱烘干得白色固体2026. 0g，得率89. 3%。7、(6-「2-[4-(4_氟苯基)_6_异丙基_2_(N-甲基_N_甲磺酰基氨基)嘧 啶-5-基]-乙烯基」_(4R，6S)-2，2-二甲基_[1，3] 二恶烷_4_基)-乙酸叔丁酯(VII)的 合成于反应釜中加入主链、四氢呋喃，搅拌，稍加热溶清，于氮气保护下液氮冷，滴加NaHMDS,控温，滴毕保温反应，滴加支链的甲苯溶液，控温，滴毕反应至结束。后处理得产物 1577. 6g，得率 90. 3%o8、瑞舒伐他汀钙的合成在反应釜中加入中间体VII、乙腈，1滴加IM盐酸，反应至完全。冷却下滴加IM氢 氧化钠，反应至完全。冷却下慢慢滴加1MHC1，调pH，加入氯化钠固体，搅拌，溶解，分液，后 处理得白色固体1673. 34g，得率96. 5%。总的得率为63. 5%，光学纯度ee > 99. 5%。
权利要求
一种制备瑞舒伐他汀钙的新方法，其特征在于以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料，经缩合反应得4 (4 氟苯基) 6 异丙基 5 甲氧基羰基 3，4 2(1H) 二氢嘧啶酮(I)；其次在反应釜中加入65～68％硝酸、亚硝酸钠，10～25℃下分批加入中间体I，经氧化反应得[4 (4 氟苯基) 2 羟基 6 异丙基 5 甲氧基羰基嘧啶(II)；接着以乙酸正丁酯、中间体II、无水碳酸钾为原料，氮气保护，及先后加入对甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸钾经取代反应得[4 (4 氟苯基) 6 异丙基 2 (N 甲基 N 甲磺酰基氨基)嘧啶 5 基]甲酸甲酯(III)；再以甲苯和中间体III为原料，加热搅拌使全溶，氮气保护冷却，滴加1.5mol/L的二异丁基氢化铝(DIBAL H)的甲苯溶液经还原反应，得[4 (4 氟苯基) 6 异丙基 2 (N 甲基 N 甲磺酰基氨基)嘧啶 5 基]甲醇(IV)；在反应釜中加入二氯甲烷和中间体IV，滴加三溴化磷经溴代反应，得N [5 溴甲基 4 (4 氟苯基) 6 异丙基 嘧啶 2 基] N 甲基甲磺酰胺(V)；再往中间体V中加入甲苯加热全溶，加入二苯基甲氧基膦，经取代反应，得N [5 (二苯基磷酰甲基) 4 (4 氟苯基) 6 异丙基 嘧啶 2 基] N 甲基甲磺酰胺(VI)；VI通过加入四氢呋喃及滴加NaHMDS经膦化反应得(6 「2 [4 (4 氟苯基) 6 异丙基 2 (N 甲基 N 甲磺酰基氨基)嘧啶 5 基] 乙烯基」 (4R，6S) 2，2 二甲基 [1，3]二恶烷 4 基) 乙酸叔丁酯(VII)；最后在反应釜中加入中间体VII、乙腈，反应，加入氯化钠固体，搅拌，溶解，分液后处理得最终产品瑞舒伐他汀钙。
2.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是以氟苯甲醛、异丁酰乙 酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料，经缩合反应，制备得到4-(4_氟苯基)-6_异丙基-5-甲氧 基羰基-3，4-2 (IH)-二氢嘧啶酮(I)。
3.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是在反应釜中加入65 68%硝酸、亚硝酸钠，10 25°C下分批加入中间体I，经氧化反应得[4-(4-氟苯基)-2-羟 基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)。
4.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是以乙酸正丁酯、中间体 II、无水碳酸钾为原料，氮气保护，及先后加入对甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸钾经取代反 应得[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲酸甲酯 (III)。
5.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是以甲苯和中间体III 为原料，加热搅拌使全溶，氮气保护冷却，滴加1. 5mol/L的二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的 甲苯溶液经还原反应，得[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧 啶-5-基]甲醇(IV)。
6.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是在反应釜中加入二氯甲 烷和中间体IV，滴加三溴化磷经溴代反应，得N- [5-溴甲基-4- (4-氟苯基)-6-异丙基-嘧 啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(V)。
7.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是通过往中间体V中加入 甲苯加热全溶，加入二苯基甲氧基膦，经取代反应，得N- [5- ( 二苯基磷酰甲基)-4- (4-氟苯 基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(VI)。
8.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是通过往中间体VI中加 入四氢呋喃及滴加NaHMDS经膦化反应得(6-「2_[4_(4_氟苯基)_6_异丙基_2_(N_甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-乙烯基」-(4R，6S) -2，2- 二甲基-[1，3] 二恶 烷-4-基)-乙酸叔丁酯(VII)。
9.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是在反应釜中加入中间体 VII、乙腈，反应，再加入氯化钠固体，搅拌，溶解，分液后处理得最终产品瑞舒伐他汀钙。
全文摘要
本发明公开了一种制备瑞舒伐他汀钙的新方法。其特征在于以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料，经缩合、氧化、还原、取代等一系列反应之后得到最终产品瑞舒伐他汀钙。该发明是一条经济、安全、高纯度、高收率路线，适合于工业化生产。
文档编号C07D239/42GK101948438SQ20101024564
公开日2011年1月19日 申请日期2010年8月2日 优先权日2010年8月2日
发明者刘璟凌, 朱华荣 申请人:刘璟凌