专利名称：2-取代苯并[d]噁唑-5-丙酸化合物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是一种药物化工技术领域的化合物及其制备应用方法，具体是一种 2_取代苯并[d]噁唑-5-丙酸化合物及其制备和应用。
背景技术：
自从1929年青霉素被发现以来，抗生素家族成员正在日益壮大。天然的以及半合 成的抗生物，甚至是很多全新合成的具有抗菌作用的化合物在帮助人类抵御致病微生物的 战斗中起了重大的贡献。然而近些年来，随着越来越多的微生物耐药感染的病例逐渐增加， 开发一种新型的抗微生物制剂迫在眉睫。早在1981年，Elamin I. Elinma等人在《抗微生物制剂和化学治疗》的第19卷 第1期的29页的《苯并咪唑和苯并噁唑衍生物的抗细菌和抗真菌活性》(Antibacterial and AntifungalActivities of Benzimidazole and Benzoxazole Derivatives)——文J艮 道了苯并噁唑化类化合物具有抗微生物的作用。2008年，Sabiha Alper-Hayta等人在《欧 洲药物化学杂志》的第43卷2568页的《一些2-(取代苯基/苄基)_5_[(2_苯并呋喃) 羰基酰胺]苯并噁唑的合成、抗微生物活性和药效团分析》(Synthesis，antimicrobial activity, pharmacophore analysis of some new 2-(substitutedphenyl/ cenzyl) -5-[ (2-benzofuryl) carboxamido]benzoxazoles) 一文中也指出 了苯并[d] 口惡唑 类化合物具有广谱的抗微生物活性，其中包括革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和真菌。过氧化酶增值激活受体Y (PPARY)激动剂，比如噻唑烷二酮类(TZDs)和非噻 唑烷二酮类(nTZDs)是做为治疗2型糖尿病开发的。而且根据Hiroo Koyama等人2004 年在美国《药物化学杂志》第47卷3255页《(2R)-2-乙基色满_2_羧酸作为抗告学堂 和高血脂药物的新型PPAR α / γ双重激动剂的开发》((2R) -2-Ethylchromane-2-carbox ylic acids :Discovery of NovelPPAR a /γ Dual Agonists as Antihyperglycemic and Hypolipidemic Agents) 一文中指出这类激动剂也在治疗血脂障碍、高血压、炎症以及抗肿 瘤领域中具有一定的效果。2009年，MichielE等人在《危重病急救医学》第37卷614页的 《噻唑烷二酮曲格列酮减少老鼠体内肺炎链球菌生长和早期炎症》(The thiazolidinedione ciglitzaone reduces bacterial outgrowth and earIyinflammation during Streptococcuspneumoniae peneumonia in mice)指出曲格列丽具有抑制月市炎链球菌的作 用，但是文章中并没有给出最小抑菌浓度(MIC)。在本发明中，我们发现另一个噻唑烷二酮 罗格列酮同样具有良好的抗微生物的作用。本发明测得了罗格列酮对各种革兰氏阳性菌和 革兰氏阴性菌以及真菌的最小抑制浓度。抑制大肠杆菌(Escherichia coli)MIC为50 μ g/ ml，抑制金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)MIC为25 μ g/ml，抑制耐甲氧苯青霉 素金黄色葡萄球菌(Methici 11 in-resistant Staphylococcus aureus)MIC 为 25 μ g/ml, 抑制枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)MIC为25yg/ml，抑制真菌白色念珠菌(Candida albicans) MIC 为 200 μ g/ml。通过文献调研，发现基于过氧化酶增值激活受体Y (PPAR γ )激动剂的类似结构
权利要求
一种2 取代苯并[d]噁唑 5 丙酸化合物，其特征在于，其结构式为其中m为0～5的整数倍，n为0～5的整数倍，R1为以下任一种取代基其中R4为C1 C5的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香烃氧基、芳香基或杂芳香基；s为0～5的整数，G为O、S或N，R5和R6均为以下任意一种C1 C5的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基或杂芳香基；R2、R3为以下任一种取代基C1 C5的烷基、杂芳香环，其中R7为C1 C5的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香烃氧基、芳香基或杂芳香基；t为0～5的整数。FDA0000024097450000011.tif,FDA0000024097450000012.tif,FDA0000024097450000013.tif
2. 一种根据权利要求1所述的2-取代苯并M噁唑-5-丙酸的制备方法，其特征在 于，包括如下步骤(1)将4-羟基苯丙酸与硝酸溶液反应得到3-硝基-4-羟基苯丙酸后进一步与浓硫酸 反应并加热回流后得到3-硝基-4-羟基苯丙酸乙酯；(2)将3-硝基-4-羟基苯丙酸乙酯进行氢化反应得到3-氨基-4-羟基苯丙酸乙酯后 进一步与2-氯乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐反应并二次回流后得到3-(2-(氯甲基)苯并[b]噁 唑-5)-丙酸甲酯；(3)将3-(2-(氯甲基)苯并[b]噁唑-5)-丙酸甲酯与亚磷酸三乙酯混合加热后得到 3-(2-(( 二乙氧基膦酰基)甲基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯；(4)将3-(2-((二乙氧基膦酰基)甲基)苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯与叔丁醇钾在有 机溶剂中搅拌混合后与R1CHO醛反应，并将反应产物直接溶解于甲醇中并在二氧化钼催化 下还原氢化得到3-(2_取代苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯；(5)将3-(2_取代苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯水解得到3-(2_取代苯并[b]噁唑-5-) 丙酸；(6)将3-(2_取代苯并[b]噁唑-5-)丙酸分别与(R)-4-异丙基-3-取代苯基丙酰基 噁唑烷-2-酮锂或(S) -4-异丙基-3-取代苯基丙酰基噁唑烷-2-酮锂低温有机溶剂中反应 得到Evans酰胺(R) _4_异丙基-3-(3-(2-取代苯并[b]噁唑_5_)丙酰基)噁唑烷_2_酮 或(S)-4-异丙基-3-(3-(2-取代苯并[b]噁唑-5-)丙酰基)噁唑烷-2-酮；(7)将步骤(6)的产物分别与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷钾盐在低温有机 溶剂中搅拌后与3-苯基-2-苯基磺酰-1，2- 嗪进行Davis不对称氧化，分别得 到(R)-3-((R)-2-羟基-3-(2-取代苯并[b]噁唑-5-)丙酰基)噁唑烷_2_酮或者 (S) -3- ((S) -2-羟基-3- (2-取代苯并[b]噁唑-5-)丙酰基)噁唑烷-2-酮；(8)将步骤(7)产物分别与甲醇镁在醇溶液中反应，分别得到(R)-2-羟基-3-(2-取代苯并[b]噁唑-5_)丙酸甲酯或(S)-2-羟基-3-(2-取代苯并[b]噁唑-5_)丙酸甲酯；(9)将步骤(8)产物进行以下两种中的任意一种反应，9. 1)与酚、三苯基膦、二异丙基重氮二碳酸酯在甲苯或四氢呋喃中经过Mitsimobu反 应，分别得到(S)-2-芳香取代羟基-3-(2-取代苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯或(R)-2-芳 香取代羟基-3-(2-取代苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯；，9. 2)与卤代烷烃在氧化银的催化下分别得到(R)-2-烷基取代羟基-3-(2-取代苯并 [b]噁唑-5-)丙酸甲酯或(S)-2-烷基取代羟基-3-(2-取代苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯；(10)将步骤9.1)和步骤9. 2)的产物进行二次水解反应制备得到2-取代苯并[d]噁 唑-5-丙酸。
3.根据权利要求2所述的2-取代苯并[d]噁唑-5-丙酸的制备方法，其特征是，所述 的硝酸溶液为质量百分比在60%的硝酸水溶液。
4.根据权利要求2所述的2-取代苯并[d]噁唑-5-丙酸的制备方法，其特征是，所述 的加热回流是指将3-硝基-4-羟基苯丙酸和浓硫酸溶于甲醇后在85°C下回流12小时。
5.根据权利要求2所述的2-取代苯并[d]噁唑-5-丙酸的制备方法，其特征是，所述 的氢化反应是指采用浓度比例为10%的钯/碳与3-硝基-4-羟基苯丙酸乙酯在甲醇中 氢化，反应温度为室温。
6.根据权利要求2所述的2-取代苯并[d]噁唑-5-丙酸的制备方法，其特征是，所述 的二次回流是指将3-氨基-4-羟基苯丙酸乙酯和2-氯乙酰亚胺酸甲酯盐酸盐置于70°C 的甲醇中回流1.5小时。
7.根据权利要求2所述的2-取代苯并[d]噁唑-5-丙酸的制备方法，其特征是，所述 的混合加热是指在150°C的N，N- 二甲基甲酰胺中加热3小时。
8.根据权利要求2所述的2-取代苯并[d]噁唑-5-丙酸的制备方法，其特征是，所述 的在有机溶剂中搅拌混合是指在-10°C的四氢呋喃中搅拌30分钟。
9.根据权利要求2所述的2-取代苯并[d]噁唑-5-丙酸的制备方法，其特征是，所述 WR1CHO醛是指=R1为以下任一种取代基、其中
10.根据权利要求2所述的2-取代苯并[d]噁唑-5-丙酸的制备方法，其特征是，所述 的水解是指将3-(2_取代苯并[b]噁唑-5-)丙酸甲酯溶解在乙醇后与氢氧化钠水溶液在 室温25 °C下反应。
11.根据权利要求2所述的2-取代苯并[d]噁唑-5-丙酸的制备方法，其特征是，所述 的低温有机溶剂是指-78°C的四氢呋喃。
12.根据权利要求2所述的2-取代苯并[d]噁唑-5-丙酸的制备方法，其特征是，所述 的二次水解反应是指将步骤9. 1)和步骤9. 2)的产物置于含有氢氧化锂的水-甲醇溶液 中，所述水-甲醇溶液中V水/V甲醇=3 2。
13.根据权利要求2所述的2-取代苯并[d]噁唑-5-丙酸的制备方法，其特征是，所述的醇溶液是指0°c的甲醇。
14. 一种根据权利要求1-13中任一所述的2-取代苯并[d]噁唑-5-丙酸，其特征在于， 用于抑制革兰氏阳性菌、真菌白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌以 及枯草芽孢杆菌的生物活性。
全文摘要
一种药物化工技术领域的2-取代苯并[d]噁唑-5-丙酸化合物及其制备和应用，该化合物为其对于微生物，尤其是革兰氏阳性菌、真菌白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌以及枯草芽孢杆菌具有较强的活性抑制功能。
文档编号C07D263/58GK101941950SQ20101024509
公开日2011年1月12日 申请日期2010年8月5日 优先权日2010年8月5日
发明者傅磊, 刘文陆, 姜发琴, 张伟, 蒋玺臻, 谢东升 申请人:上海交通大学