专利名称：一种灯盏花乙素衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，更具体的说是涉及一种灯盏花乙素衍生物，还涉及本发明所述灯盏花乙素衍生物的制备方法和应用。
背景技术：
灯盏花素从菊科植物短葶飞蓬的干燥全草-灯盏花中提取分离得到，是以含灯盏花乙素为主(> 90% )，同时还含有少量灯盏花甲素的混合物，灯盏花素具有活血化瘀、散寒解表、舒筋活络和祛风除湿的功效，临床上常用于治疗心脑血管疾病。目前临床中使用的灯盏花素制剂，其有效成分一般为利用乙醇和乙酸乙酯进行提取的主要含灯盏花乙素的制剂。灯盏花乙素在心脑血管疾病治疗方面已有许多文献报道。灯盏花乙素，又称野黄岑苷，化学学名为4‘ ,5,6-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷。 灯盏花乙素可通过多种作用机制实现其对急性脑缺血的明显保护作用可抑制血小板聚集，抑制体内凝血功能和促进纤溶活性，从而抑制血栓形成；通过抑制蛋白激酶C激活所致的脑血管痉挛收缩，增加局部脑血流量，改善脑微循环，减少炎性细胞黏附浸润，保护缺血后脑组织；还能加快脑血流速度，增加脑血流量，改善微循环，最终改善血液流通。同时，灯盏花乙素对心肌也有保护作用。在灯盏花素抗家兔心肌缺血再灌注损伤的药理研究中，将实验家兔随机分为3组，各组家兔均结扎左室支40分钟，松开结扎线再灌流30分钟。I组在结扎前10分钟由耳静脉输入灯盏花素，II组输入维拉帕米，III组静注同容积生理盐水。在结扎前及结扎、再灌后每10分钟，测左室内压峰值(LVSP)。结果显示， 再灌注后30分钟内，灯盏花素组LVSP下降程度比生理盐水组及维拉帕米组小，差异有极显著意义(P < 0. 01)。此外，其他心肌保护机制还包括抑制肌酸磷酸激酶(CPK)释放，抑制 Ca2+内流，舒张冠脉血管，降低血液黏度，增加冠脉血流量等。临床应用表明灯盏花乙素对高血压、脑溢血、脑血栓形成、脑栓塞多发性神经炎、 慢性蛛网膜炎及其后遗症具有较好疗效，并对风湿、冠心病也有一定疗效，但是由于灯盏花乙素特殊的分子结构，导致其口服生物半衰期短，绝对生物利用度低，以及水溶性和脂溶性均较差，种种缺点限制了它在医药领域中的应用。为改善灯盏花乙素溶解性，药物学家们采用了不同手段，以期改善灯盏花乙素体内生物利用度。其中，中国专利申请号93106319. 1公开了一种“灯盏花素粉针剂及制备方法”和中国专利申请号200710066193. 0公开了一种“高纯度灯盏花乙素盐及缓释片剂”，两者分别公开了灯盏花素和灯盏花乙素分别与精氨酸、赖氨酸、钠离子、钾离子、钙离子成盐的组合物及其制备方法，大大增加了灯盏花素和灯盏花乙素的水溶性。但是，由于灯盏花乙素本身对PH和热不稳定，不能与氧化性物质配伍，精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸具有盐析特性，在制成灯盏花乙素碱性氨基酸盐的注射剂后，在与酸性高盐的输液配伍易产生絮状沉淀物，加上碱性氨基酸盐在盐酸溶液中能发生右旋化，大大限制了灯盏花乙素碱性氨基酸盐的应用范围。另一方面，制备成灯盏花乙素钠盐或钾盐的注射液后，临床应用存在局部刺激性和过敏性等不良反应频率增高的现象。
权利要求
1. 一种灯盏花乙素衍生物，其特征在于，结构式如式(I)所示
2.权利要求1所述灯盏花乙素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 步骤1 将葡甲胺加入到灯盏花乙素悬浊液中搅拌，使形成澄清溶液；步骤2 冷冻干燥后直接获得本发明所述灯盏花乙素衍生物。
3.权利要求1所述灯盏花乙素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 步骤1 将葡甲胺加入到灯盏花乙素悬浊液中搅拌，使形成澄清溶液；步骤2 浓缩步骤(1)中澄清溶液至原体积的1/3-1/2，过滤得沉淀物，将沉淀物用有机溶剂洗涤过滤，干燥即获得本发明所述灯盏花乙素衍生物。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述灯盏花乙素悬浊液由灯盏花乙素溶于水、有机溶剂或两者的混合液制备而成。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述有机溶剂为甲醇、乙醇或者丙酮。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述混合液中，有机溶剂百分含量大于50%小于100%。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述混合液中，有机溶剂为甲醇、乙醇或者丙酮。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，灯盏花乙素与葡甲胺的摩尔比为 1 I0
9.权利要求1所述灯盏花乙素衍生物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，公开了一种灯盏花乙素衍生物，还公开了其制备方法和应用。本发明所述灯盏花乙素衍生物由灯盏花乙素的羧基与葡甲胺的甲氨基以离子键成盐，其制备方法是葡甲胺加入到灯盏花乙素悬浊液中搅拌，形成澄清溶液，冷冻干燥获得所述灯盏花乙素衍生物，或减压浓缩上述澄清溶液至原体积的1/3-1/2，过滤得沉淀物，将沉淀物过滤，干燥即获得所述灯盏花乙素衍生物。该方法无需控制pH值，工艺简便。本发明所述灯盏花乙素衍生物具有高度水溶性，改变了灯盏花乙素不溶于水特性。同时家兔肌肉刺激实验和药物稳定性研究表明，本发明所述灯盏花乙素衍生物比其他灯盏花乙素盐更安全、更稳定，可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。
文档编号C07C213/08GK102344475SQ201010244348
公开日2012年2月8日 申请日期2010年7月30日 优先权日2010年7月30日
发明者刘一丹, 张伟, 张国丽, 普俊学, 杨兆祥 申请人:昆明制药集团股份有限公司