一种用于治疗心脑血管的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，所述药物组合物包含如下重量份的原料：神经酸24?60，三七总皂苷48?90，灯盏花素10?38。这三种活性成分以特定的比例组合使用，在治疗心脑血管疾病方面，相比单独一种或两种具有意想不到的治疗效果，并且无任何毒副作用。此外，当将所述药剂制备成滴丸，其效果最佳；特别是当采用本申请优选配方，即滴丸中的基质辅料为木糖醇和乳糖以重量比为10∶3的混合基质辅料，增塑剂辅料为阿拉伯胶时，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。
【专利说明】
一种用于治疗心脑血管的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及药物领域，具体来说涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物。 技术背景
[0002] 根据我国流行病学调查，近年来，心脑血管疾病的发病率和死亡率均呈上升趋势。 我国因心脑血管疾病死亡者占总死亡人口的份配比，已由1957年的12.07%上升到2001年 的42.6%，每年死于心脑血管疾病者达200万，另有部分患者虽经抢救而幸存，但多数留下 残疾，生活不能自理，给亲属及社会造成严重负担。心脑血管疾病也是西方国家人群死亡的 主要原因。根据目前已有的流行病学资料推测，疾病的发展趋势是:到2020年，人类疾病死 因排列顺序将有重大变化，但是冠心病和脑卒中仍将是人类死因的第一位和第二位。到那 时，估算全球冠心病死亡人数将自1990年的630万增至1100万；脑卒中自440万增至770万。 30年中循环系统死因构成将增高59.6%，冠心病和脑卒中分别增高74.6%和75%。这些资 料充分说明，心脑血管疾病不仅是危害人类健康的主要疾病，更是目前和未来20年内人类 致死、致残的"头号杀手"。
[0003] 在心脑血管疾病的治疗药物中，中西药的应用各有侧重，中药以其副作用小的优 势也占据较大的市场份额。例如：由人参、党参、当归、丹参、红花组成的益气活血方[祝维 峰，山东中医学院学报，1994，18(5)];由生脉饮加丹参、人参、三七、红花、元胡、山楂组成的 丹芪生脉饮，[陈宇春，光明中医，1999，14(5)];由人参、党参、麦冬、丹参、川芎、降香组成的 冠心病基本方[王金荣等，辽宁中医杂志，2001，28(8)];由丹参、延胡索、人参、三七、川芎、 当归组成的舒心通脉片[王秀娥等，山东中医杂志，1997，16 (8)];等等。但以上临床处方和 中成药均有一定的不足之处，或偏于益气，或偏于通阳，或偏于活血，临床上未得到全面推 广。而且剂型多为传统的普通片剂、胶囊等，生产工艺较落后，有效成分含量低，无质量控制 标准，因此，利用新技术开发新的治疗心脑血管疾病特别是冠心病的中药是广大医药工作 者努力的目标。
[0004] 此外，关于某些天然药物活性成分具有治疗心脑血管疾病也有一些零星报道，在 "神经酸的研究进展"，龚蜜等《中国蜂业》，第62卷第40-53页，2011年文献中，介绍神经酸的 来源可以是动物、植物甚至是化学或生物合成，在药理方面，公开了其预防和治疗脑病、抗 肿瘤、对多发性硬化症的作用，以及降脂降糖和对心血管系统疾病的作用;在中国专利申请 03114658.9中公开了将元宝楓种籽提取物制备成软胶囊和脂肪酸，其适用于老年癌症和心 脑血管疾病;然而不管是期刊文献还是专利文献，关于其应用于心脑血管疾病中并未提供 任何具体的数据，更没有考虑将其与其它药学上适宜的治疗心脑血管疾病的药物配合，以 期达到实际应用的目的。
[0005] 目前，中国专利200710077979.2公开了一种用于治疗心脑血管的药物，其中含有 黄芪、葛根、灯盏花素等，其中灯盏花素的含量为微量，其在神经功能缺损评价、血脂改善等 方面有一定的效果；中国专利200610014243.6公开了一种含灯盏花治疗心血管疾病的组合 物及其制剂，其中原料中包含三七、灯盏花、丹参等，结果表明，其在大鼠缺血再灌注心肌损 伤的保护方面有一定作用；然而本申请
【申请人】发现，这些现有技术在心血管系统疾病的治 疗效果并不显著，并且技术发展近10年来，也未在临床上取得显著的疗效；
[0006] 进一步地，
【申请人】在具体的研究中发现，单独的神经酸，以及现有技术公开的三七 和灯盏花虽然各自具有零星的在治疗心血管系统疾病的报道，然而由于这些组分本身存在 各种缺陷或不足，在实际的药物应用中效果并不明显；出人意外地，
【申请人】发现，当将这三 种组分以特定的比例组合后，其相比各单剂在治疗心血管系统疾病方面具有预料不到的效 果。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的之一在于克服现有技术的不足，提供一种用于治疗心脑血管的药物 组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如下重量份的原料：神经酸24-60，三七总皂苷 48-90,灯盏花素10-38。
[0008] 优选地，所述药物组合物包含如下重量份的原料：神经酸32-55,三七总皂苷56-70,灯盏花素15-30。
[0009] 更优选地，所述药物组合物包含如下重量份的原料:神经酸40,三七总皂苷65,灯 盏花素20。
[0010] 进一步地，本发明还涉及一种用于治疗心脑血管的药物组合物制剂，该制剂由上 述药物组合物和一种或多种药剂学上可接受的辅料制成。
[0011] 该制剂可以制备成滴丸、胶囊、软胶囊、颗粒或片剂。
[0012] 优选地，所述制剂为滴丸;进一步地，所述滴丸的成分是由1-5重量份的有效成分、 1 -20重量份的基质辅料和1 -10的增塑剂辅料组合而成：
[0013] 所述的基质辅料选自聚乙二醇、单糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高级脂肪酸 衍生物、高级脂肪醇、多元醇、尿素或聚环氧乙烷衍生物中的一种或多种；
[0014] 所述增塑剂辅料选自淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、阿拉伯胶、右旋糖酐、 甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海 藻酸及其盐、糊精、环糊精、琼脂或乳糖中的一种或多种。
[0015] 优选地，所述滴丸的成分由1重量份的有效成分、8重量份的基质辅料和2重量份的 增塑剂辅料组合。
[0016] 优选地，所述滴丸中的基质辅料为木糖醇和乳糖以重量比为10: 3的混合基质辅 料，增塑剂辅料为阿拉伯胶。
[0017] 所述滴丸的制备采用本领域制备滴丸的常规方法来制得。
[0018] 进一步地，本发明还涉及上述药物组合物在制备治疗心脑血管药物中的应用。
[0019] 进一步地，本发明还涉及上述药物组合物制剂在制备治疗心脑血管药物中的应 用。
[0020] 关于上述活性成分神经酸、三七总皂苷和灯盏花素的来源：
[0021] 神经酸可以是从植物中提取，例如从元宝楓、蒜头果等植物中提取获得，也可以通 过其它方法，例如通过化学合成、生物合成等方法获得;也可以是市售产品。
[0022] 优选地，所述神经酸从蒜头果油中提取制备，具体包括如下步骤：
[0023] (1)粗提取：向蒜头果油中加入2-5倍量70-100%的乙醇，搅拌成均匀溶液，向所述 溶液中加入蒜头果油质量1-3倍量的20-40%的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，加热搅拌至皂化 反应完全，滤过，滤液酸化至PH3-4，静置，收集上层凝固皂化物，水洗至中性，滴尽水分，得 神经酸粗品；
[0024] (2)结晶:取所述神经酸粗品，进行如下结晶操作：
[0025] 向所述神经酸粗品中加入3.8~4.2倍量的无水乙醇与丙酮的体积比为1:1的混合 溶液，60~70°C加热回流使溶解，滤过，收集滤液并于-5~-10°C静置，离心，收集结晶;所述 结晶操作得到神经酸初结晶；
[0026] (3)重结晶：重复进行步骤(2)中的结晶操作2-7次，至所得结晶中神经酸单体的含 量不低于85%，即得。
[0027]三七总皂苷为本领域公知的术语，可采用任何常规方法制备，只要质量符合2010 版中国药典一部收载的"三七总皂苷"质量标准即可，也可以是市售产品。
[0028]优选的，所述三七总皂苷的制备方法为：
[0029] 将三七药材粉碎成粗粉，用12-20倍量50-90%乙醇回流提取2-4次，每次1-3小时， 提取液滤过后合并，减压回收乙醇，得提取物，向所述提取物中加入投料三七药材质量0.5-2倍量的水，滤过，滤液上AB-8大孔吸附树脂柱吸附，水洗至流出液基本无色，然后用50-80%乙醇洗脱，所得洗脱液过层析用中性氧化铝柱脱色除杂，减压回收乙醇，真空干燥，得 三七总皂苷，检验符合2010年版中国药典三七总皂苷质量标准后，即得。
[0030]更优选地，所述三七总皂苷的制备方法为:将三七药材粉碎成粗粉，用16倍量70 % 乙醇回流提取3次，每次2小时，提取液滤过后合并，减压回收乙醇，得提取物，向所述提取物 中加入投料三七药材质量1倍量的水，滤过，滤液上AB-8大孔吸附树脂柱吸附，水洗至流出 液基本无色，然后用75%乙醇洗脱，所得洗脱液过层析用中性氧化铝柱脱色除杂，减压回收 乙醇，真空干燥，得三七总皂苷，检验符合2010年版中国药典三七总皂苷质量标准后，即得。 [0031]灯盏花素也为本领域公知的术语，可采用任何常规方法制备，只要质量符合2010 版中国药典一部收载的"灯盏花素"质量标准即可，也可以是市售产品。
[0032]优选的，所述灯盏花素的制备方法为：
[0033] (1)向加热至沸腾的经过处理的水中加入灯盏花，加热至沸腾并保持沸腾一段时 间，得灯盏花素浸出液；
[0034] (2)将灯盏花素浸出液过滤后放入沉淀池中并对该溶液保持加热;在沉淀池热溶 液中加入盐酸，调节pH值至1.5-2.5，静置至沉淀完全，以获得沉淀物；
[0035] (3)将所述沉淀物干燥，得灯盏花素产品；
[0036]其中，所述经过处理的水是经过如下步骤处理的：将500kg水加热至沸腾；向沸腾 的水中加入还原剂50g，鸡蛋清200g，食盐500g，鹿糖500g进行第一次处理，所述还原剂为抗 坏血酸；向经过第一次处理的水中加入氢氧化钠(NaOH)溶液，调节pH至8.5-9.5,进行第二 次处理;将经过第二次处理的水加热至沸腾。
[0037] 目前国内外对于治疗心脑血管疾病的药物进行了大量研究，也报道了许多可能有 效的药物，但这些药物的实际治疗效果并不令人满意。出人意外地，发明人发现，神经酸、三 七总皂苷和灯盏花素三者以特定的比例组合使用，在治疗心脑血管疾病方面，相比单独一 种或两种具有意想不到的治疗效果，并且无任何毒副作用。
[0038] 本申请所说的心脑血管疾病例如冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常、缺血性脑 疾病、脑血栓、脑栓塞、脑出血及其后遗症、血管性痴呆;末梢循环障碍疾病如各种动脉闭塞 症、脉管炎、糖尿病引起的微循环障碍、顽固性颈周综合征、椎基底动脉供血不足及其他缺 血及伴有微循环障碍的疾病、高粘血症等疾病的治疗或预防的药物中的应用。
[0039] 此外，
【申请人】出人意外地还发现，当将所述药剂制备成滴丸，其效果最佳;特别是 当采用本申请优选配方，即滴丸中的基质辅料为木糖醇和乳糖以重量比为10:3的混合基质 辅料，增塑剂辅料为阿拉伯胶时，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。
【具体实施方式】
[0040] -、制备实施例 [0041 ] 制备实施例1
[0042]按如下配方称取，可制得本发明所述的防治心脑血管疾病的中药滴丸。
[0043]有效成分为神经酸40g、三七总皂苷65g，灯盏花素20g;
[0044] 基质包括木糖醇和乳糖以10:3的混合基质辅料1000g;
[0045] 增塑剂辅料:阿拉伯胶250g。
[0046] 按照上述比例分别称取有效成分和辅料，并进行充分混合，混合方式为超声混合 法;采用电加热方式，将混合物料加至熔融状态，搅拌均匀；将所述熔融混合物置入滴丸机 漏斗中，进行保温，温度控制在75°C;选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，熔融混合物滴入 冷凝剂中，冷凝剂为植物油，温度为-5°C ;待熔融混合物在冷凝剂收缩成型，取出，除去表面 冷凝剂，干燥即可制成本发明所述的药物组合物滴丸。
[0047] 制备实施例2
[0048]除有效成分神经酸、三七总皂苷、灯盏花素均采用本发明的方法制得外，其余同实 施例：
[0049] 神经酸的制备：
[0050] (1)粗提取：向蒜头果油中加入3倍量80 %的乙醇，搅拌成均匀溶液，向所述溶液中 加入蒜头果油质量2倍量的30%的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，加热搅拌至皂化反应完全，滤 过，滤液酸化至PH3-4，静置，收集上层凝固皂化物，水洗至中性，滴尽水分，得神经酸粗品； [0051 ] (2)结晶:取所述神经酸粗品，进行如下结晶操作：
[0052]向所述神经酸粗品中加入4倍量的无水乙醇与丙酮的体积比为1:1的混合溶液，60 ~70°C加热回流使溶解，滤过，收集滤液并于-5~-10°C静置，离心，收集结晶；所述结晶操 作得到神经酸初结晶；
[0053] (3)重结晶：重复进行步骤(2)中的结晶操作2-7次，至所得结晶中神经酸单体的含 量不低于85%，即得；
[0054] 三七总皂苷的制备：
[0055]将三七药材粉碎成粗粉，用16倍量70 %乙醇回流提取3次，每次2小时，提取液滤过 后合并，减压回收乙醇，得提取物，向所述提取物中加入投料三七药材质量1倍量的水，滤 过，滤液上AB-8大孔吸附树脂柱吸附，水洗至流出液基本无色，然后用75%乙醇洗脱，所得 洗脱液过层析用中性氧化铝柱脱色除杂，减压回收乙醇，真空干燥，得三七总皂苷，检验符 合2010年版中国药典三七总皂苷质量标准后，即得；
[0056]灯盏花素的制备：
[0057] (1)向加热至沸腾的经过处理的水中加入灯盏花，加热至沸腾并保持沸腾一段时 间，得灯盏花素浸出液；
[0058] (2)将灯盏花素浸出液过滤后放入沉淀池中并对该溶液保持加热；在沉淀池热溶 液中加入盐酸，调节pH值至1.5-2.5，静置至沉淀完全，以获得沉淀物；
[0059] (3)将所述沉淀物干燥，得灯盏花素产品。
[0060] 制备实施例3
[00611除神经酸为24g，三七总皂苷48g，灯盏花素10g外，其余同制备实施例1。
[0062] 制备实施例4
[0063]除神经酸为60g，三七总皂苷90g，灯盏花素38g外，其余同制备实施例1。
[0064] 制备实施例5
[0065] 除基质辅料为木糖醇和乳糖以重量比为5:5外，其余同制备实施例1。
[0066] 制备实施例6
[0067] 除基质辅料为木糖醇外，其余同制备实施例1。
[0068] 制备实施例7
[0069] 除基质辅料为乳糖外，其余同制备实施例1。
[0070] 制备实施例8:
[0071] 除滴丸中的基质辅料为聚乙二醇6000外，其余同制备实施例1。
[0072]对比实施例1
[0073]除有效成分为神经酸125g外，其余同制备实施例1;
[0074]对比实施例2
[0075]除有效成分为三七总皂苷125g外，其余同制备实施例1;
[0076]对比实施例3
[0077]除有效成分为灯盏花素125g外，其余同制备实施例1;
[0078] 对比实施例4
[0079]除有效成分为神经酸55g、三七总皂苷70g外，其余同制备实施例1;
[0080] 对比实施例5
[0081 ]除有效成分为三七总皂苷80g，灯盏花素45g外，其余同制备实施例1;
[0082] 对比实施例6
[0083]除有效成分为神经酸80g、灯盏花素45g外，其余同制备实施例1;
[0084] 对比实施例7
[0085]除有效成分为神经酸20g，三七总皂苷43g，灯盏花素5g外，其余同制备实施例1; [0086] 对比实施例8
[0087]除有效成分为神经酸70g，三七总皂苷95g，灯盏花素45g外，其余同制备实施例1。 [0088]二、效果实施例
[0089] ( - )对大鼠缺血再灌注心肌损伤的保护作用的实验
[0090] 1.动物模型:Wistar品系雄性大鼠，麻醉开胸，维持呼吸，于左心耳与肺动脉圆锥 间环绕左冠状动脉，并进行结扎。
[0091 ] 2.方法：将大鼠随机分为4组:①假手术组（sham-operated control)，生理盐水灌 胃，lml/天，共4天;②心肌缺血再灌注组(M-IR)，灌胃方法同上;③本发明药物组(按上述制 备实施例和对比实施例的方法制备而得的滴丸），以2g生药/kg/天的用量，灌胃方法同上。 假手术组不结扎;其它组在结扎1小时后再灌注。在动物处死前再次结扎左冠脉，心室内注 入1%的伊文氏兰后取出，以PBS漂洗，冰冻1小时。去除多余组织后，于1%TTC中染色30分钟 (37°C)。以称重法计算心肌缺血危险区（伊文氏兰未染区）、梗死区（TTC未染区）。
[0092] 3.心肌梗死范围的变化结果
[0095]由此可见，在心肌梗死方面，假手术7小时未见心肌梗死现象，心肌缺血1小时再灌 注6小时后心肌梗死明显，本发明药物能明显缩小心肌再灌注大鼠的心肌梗死范围，显示本 发明药物对缺血心肌细胞再灌注心肌细胞坏死性变化有良好的保护作用；特别是相比单 独、或者两种活性成分，甚至是相比三种活性成分不在本申请范围之内的实施例，本申请均 有良好的作用;此外，采用本申请特定的制备方法制备神经酸、三七总皂苷、灯盏花素的制 备实施例2相比制备实施例1略优;在制剂方面，当采用特定的辅料也能带来更优良的效果。
[0096] (二)临床疗效
[0097] 以下通过上述制备实施例所制得的药物的临床疗效观察试验来进一步阐述本发 明所述药物的有益效果。
[0098] 1.病例选择
[0099]本试验的患者均符合1995年全国第四届脑血管病会议制定的"动脉粥样硬化性血 栓性脑梗死"诊断标准，并经脑CT确诊。排除脑缺血及短暂性脑缺血发作。其中治疗组40例， 对照组30例。治疗组年龄45~72岁，平均65岁，合并高血脂症31例;对照组年龄49~71岁，平 均60岁，合并高血脂症23例。
[0100] 2.诊断标准
[0101] 参照《中药新药临床研究指导原则》"中药新药治疗中风病的临床研究指导原则" 及《中医内科学》拟定诊断标准。合格病例进入试验，通过随机方法分成治疗组和对照组。经 统计学分析治疗组和对照组病例概况相仿，具有可比性。
[0102] 3.治疗方法
[0103] 均采用常规西医保守治疗，卧床休息，密切观察患者生命体征及头颅CT变化和肢 体运动情况。明显脑水肿患者用20%甘露醇快速静脉点滴，对高血压患者予以降压，使血压 控制在140/90mmHg.以及控制感染、维持水电解质平衡，扩充血容量等治疗，病情稳定后选 用脑复素、肠溶阿司匹林等治疗。治疗组在上述治疗基础上加用该组方胶囊剂，每次3粒，每 日3次，21d为一个疗程。
[0104] 4.疗效判定标准
[0105] 按中华神经科学会，脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准，进行临床神经 功能缺损程度及生活能力状况评分，同时进行临床疗效评分。
[0106] 基本痊愈:神经功能缺损评分减少91-100%，病残程度为0级；
[0107]显效:神经功能缺损评分减少46-90，病残程度为1-3级；
[0108]有效:神经功能缺损评分减少18-45% ;
[0109]无效:神经功能缺损评分减少17 %以下或增高等；
[0110] 5.观察结果
[0111] 5.1治疗前后临床疗效比较
?〇113]^由上表可知，本发明药物的总有效率显著高于采用一种或两种活性成分，甚至是 三种活性成分的用量范围在本申请范围之外时，其效果也远低于本申请的实施例，同样的， 在制剂方面，当采用特定的辅料也能带来更优良的效果。此外，采用本申请特定的制备方法 制备神经酸、三七总皂苷、灯盏花素的制备实施例2相比制备实施例1略优；
[0114] 本发明的一种用于治疗心脑血管的药物组合物已经通过具体的实例进行了描述， 本领域技术人员可借鉴本
【发明内容】
，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目 的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来 说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
【主权项】
1. 一种用于治疗心脑血管的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如下重量 份的原料:神经酸24-60，三七总皂苷48-90，灯盏花素10-38。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如下重量份的 原料:神经酸32-55，三七总皂苷56-70，灯盏花素15-30。3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如下重量份的 原料:神经酸40，三七总皂苷65，灯盏花素20。4. 一种用于治疗心脑血管的药物组合物制剂，该制剂由权利要求1至3任一所述的药物 组合物和一种或多种药剂学上可接受的辅料制成。5. 根据权利要求4所述的药物组合物制剂，其特征在于，该制剂为滴丸、胶囊、软胶囊、 颗粒、片剂。6. 根据权利要求5所述的药物组合物制剂，其特征在于，该制剂为滴丸，所述滴丸的成 分是由1-5重量份的有效成分、1-20重量份的基质辅料和1-10的增塑剂辅料组合而成： 所述的基质辅料选自聚乙二醇、单糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高级脂肪酸衍生 物、高级脂肪醇、多元醇、尿素或聚环氧乙烷衍生物中的一种或多种； 所述增塑剂辅料选自淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、阿拉伯胶、右旋糖酐、甲壳 素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸 及其盐、糊精、环糊精、琼脂或乳糖中的一种或多种。7. 根据权利要求6所述的药物组合物制剂，其特征在于，所述滴丸的成分由1重量份的 有效成分、8重量份的基质辅料和2重量份的增塑剂辅料组合。8. 根据权利要求6所述的药物组合物制剂，其特征在于，所述滴丸中的基质辅料为木糖 醇和乳糖以重量比为10:3的混合基质辅料，增塑剂辅料为阿拉伯胶。9. 根据权利要求1至3任一所述的药物组合物在制备治疗心脑血管药物中的应用。10. 根据权利要求5至8任一所述的药物组合物制剂在制备治疗心脑血管药物中的应 用。
【文档编号】A61K31/7048GK105832788SQ201610273149
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月27日
【发明人】王沛
【申请人】王沛