专利名称：制备烷氧基羰基甲氧基环戊烷的方法
制备烷氧基羰基甲氧基环戊烷的方法本发明与烷氧基羰基甲氧基环戊烷的制备方法有关，该化合物是制备药学活性的 三唑并[4，5_d]嘧啶环戊烷的有用中间体。化合物[lS_(la，2α，3β(IS *，2R * )，5 β ) ] _3_ [7_ [2_ (3，4_ 二 氟苯基)-环 丙基]氨基]_5-(丙基硫代)-3Η-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶_3_基)-5-(2-羟基乙氧 基)-环戊烷-1，2- 二醇(化合物A)，和相似的这类化合物，在W000/34283和WO 99/05143 中公开。这些化合物作为P2t (现在通常是指P2Y12)受体拮抗剂被公开。这类化合物能用作， 尤其是，血小板激活、聚集或脱粒的抑制剂。化合物式(I)(见下)在化合物A的制备中是有用的(见W001/92263的实施例 1)。化合物式(I)的制备在WO 01/92263的实施例1中公开，在该实施例中过程在0°C操 作。实践证明，当WO 01/92263实施例1的方法按比例放大(即多于0. 2摩尔比)和保持 温度在0°C时，竞争性的副反应导致杂质水平明显增加，反应物的需要量增加，和化合物式 (I)的百分产率降低。这是一个很明显的问题，它使方法的花费更多和效率更低。现在，我 们意外地发现当方法在0.2摩尔比或以上操作时，使用更低的温度使化合物式(I)有好的 产率和不必要的副反应的产物降到最低。本发明提供一种化合物式(I)的制备方法
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(E)其中R1是Ch6烷基；R2和R3独立地是CV6烷基；和R4是C^6烷基(如叔丁基)或 苯甲基(其中苯甲基的苯环任选下列取代基取代硝基、3(0)2((1_4烷基)、氰基、(1_4烷基、 CV4烷氧基、C(O) (C1^4烷基)、Nd6烷基)2、CF3或OCF3)；该方法包含化合物式(II)
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OO R2 R3其中R2、R3和R4是如上所确定的，和适宜的碱发生发应；且所形成的产物与 R1OC(O)CH2X发生反应，其中R1是如上所确定的和X是氯、溴或碘；其中该方法在适宜的溶剂 中在-40°C _5°C温度范围内操作；并且其中该方法使用至少0. 2摩尔化合物式(II)。烷基基团和部分是支链或支链和包含，例如，1_6(如1-4)个碳原子。烷基基团的 实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。特别的一方面，本发明提供一种方法，其中R1是Ch烷基(例如乙基)。另一方面，本发明提供一种方法，其中R2和R3独立地是CV4烷基；例如R2和R3都 是甲基。
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本发明的另一方面，R4是苯甲基(其中苯甲基的苯环任选Cy烷基取代)；例如R4 是未被取代的苯甲基。还有一方面，本发明提供一种方法，其中X是溴。适宜的碱包括碱金属的Cp6醇盐(例如叔丁醇钾)。本发明的另一方面，适宜碱R1O2CCH2X 化合物式(II)的摩尔比是 (1-1.3) (1-1.3) 1，例如(1. 1-1. 3) (1.1-1.3) 1，如约 1.2 1.2 1。适宜的溶剂包括环状的和脂肪族的醚(如四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚或甲基-叔 丁基醚)和芳香族溶剂(如苯、甲苯或二甲苯)。溶剂可能是两种或多种溶剂的混合物(例 如一个醚和一个芳香族溶剂的混合物，如上所举的实例)。另一方面，本发明提供一种方法， 其中醚，如上所举的实例，被用作溶剂。本发明的另一方面，温度在-30°c -10°c范围内，例如-25°C -15°C。另一方面，本发明的方法包含在-15°C -25°C下将适宜的碱溶液加入化合物式 (II)的溶液中，然后在-15 -25°c下向该混合物中加入R1OC(O)CH2X的溶液，适宜的醚被 作为溶剂。化合物式(II)可能通过一种在文献中公开(例如WO 01/92263)的方法或与该方 法类似的方法制备。下面的实施例举例说明了本发明。实施例1本实施例举例说明了一种方法，该方法用于制备[3aS-(3aa ,4α ,6α , 6a α ) ] - [2，2- 二甲基-6-((乙氧基羰基)甲氧基)_四氢_4Η_环戊二烯并_1，3_ 二氧杂环 戊烯-4-基]-氨基甲酸，苯甲醚。
权利要求
一种制备化合物式(I)的方法其中R1是C1 6烷基；R2和R3独立地是C1 6烷基；和R4是C1 6烷基或苯甲基，其中苯甲基的苯环任选下列取代基取代硝基、S(O)2(C1 4烷基)、氰基、C1 4烷基、C1 4烷氧基、C(O)(C1 4烷基)、N(C1 6烷基)2、CF3或OCF3；该方法包含化合物式(II)其中R2、R3和R4是如上所确定的，和适宜的碱发生发应；且所形成的产物与R1OC(O)CH2X发生反应，其中R1是如上所确定的和X是氯、溴或碘；其中该方法在适宜的溶剂中在 40℃～ 5℃温度范围内操作；并且其中该方法使用至少0.2摩尔化合物式(II)。FSA00000216681100011.tif,FSA00000216681100012.tif
2.如权利要求1的方法，其中R1、R2和R3独立地选自Cy烷基。
3.如权利要求1或2的方法，其中R1是乙基。
4.如权利要求1、2或3的方法，其中R2和R3是甲基。
5.如权利要求1、2、3或4的方法，其中R4是任选Cy烷基取代的苯甲基。
6.如权利要求1、2、3、4或5的方法，其中R4是未被取代的苯甲基。
7.如权利要求1-6中任意一项的方法，其中X是溴。
8.如权利要求1-7中任意一项的方法，其中碱是一个碱金属的CV6醇盐。
9.如权利要求1-8中任意一项的方法，其中碱是叔丁醇钾。
10.如权利要求1-9中任意一项的方法，其中适宜碱R1O2CCH2X化合物式(II)的摩 尔比是(1-1.3) (1-1.3) 1。
11.如权利要求1-10中任意一项的方法，其中适宜碱R1O2CCH2X化合物式(II)的 摩尔比是(1. 1-1. 3) (1.1-1.3) 1。
12.如权利要求1-11中任意一项的方法，其中适宜碱R1O2CCH2X化合物式(II)的 摩尔比是1. 2 1. 2 1。
13.如权利要求1-12中任意一项的方法，其中溶剂选自环醚、脂肪醚和芳香族溶剂。
14.如权利要求1-13中任意一项的方法，其中溶剂选自四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、 甲基叔丁基醚、苯、甲苯和二甲苯；和两个或多个所说的溶剂的混合物。
15.如权利要求1-14中任意一项的方法，其中溶剂是四氢呋喃。
16.如权利要求1-15中任意一项的方法，其中温度在-30°C -10°C范围内。
17.如权利要求1-16中任意一项的方法，其中温度在-25°C -15°C范围内。fiu
全文摘要
本发明提供制备烷氧基羰基甲氧基环戊烷的方法，特别地一种制备化合物式(I)的方法其中R1是C1-6烷基；R2和R3独立地是C1-6烷基；和R4是C1-6烷基或苯甲基(其中苯甲基的苯环任选下列取代基取代硝基、S(O)2(C1-4烷基)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)(C1-4烷基)、N(C1-6烷基)2、CF3或OCF3)；该方法包含化合物式(II)其中R2、R3和R4是如上所确定的，和适宜的碱发生发应；且所形成的产物与R1OC(O)CH2X发生反应，其中R1是如上所确定的和X是氯、溴或碘；其中该方法在适宜的溶剂中在-40℃～-5℃温度范围内操作；并且其中该方法使用至少0.2摩尔化合物式(II)。
文档编号C07D317/72GK101983963SQ20101024391
公开日2011年3月9日 申请日期2005年3月29日 优先权日2004年3月31日
发明者V·阿贝迪 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司