一种1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物、制备方法及其抗血小板聚集的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属药物合成领域，涉及一种1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物、制 备方法及其抗血小板聚集的应用，具体涉及一种1-取代苄基-N-烷基（酰基）-6-甲氧羰 甲基-7-甲氧基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉衍生物、制备方法及其抗血小板聚集的应用。
【背景技术】
[0002] 常见的血栓性疾病包括下肢深静脉血栓、冠状动脉血栓和脑动脉血栓等，对人们 的生活造成了严重的影响和困扰。抗血小板药是抗血栓药的重要组成部分，主要通过阻断 与血栓形成相关的膜受体的信号传导或干扰细胞内信号通路来发挥作用。ADP是一个重要 的血小板助动剂，通过血小板膜上的2个G-偶联蛋白受体P2Y1和P2Y12受体来诱导和加 速血小板的活化。P2Y1和P2Y12受体对血小板的活化和聚合十分重要。此外研究已经表 明P2Y12受体对ADP诱导血小板集聚具有重要作用，是一个抗血小板药物更为有效的治疗 靶点。
[0003] 氯吡格雷为第二代噻吩并吡啶类P2Y12受体拮抗剂，但作用不强、起效慢以及个 体差异明显。TrenkD、KristensenSD、HochholzerW等研究氯吡格雷的体内代谢（反应 式1)，发现被人体吸收的氯吡格雷有多于85%的部分被血浆中的羧酸酯酶水解成无活性 的羧酸代谢物SR26334,只有小部分的药物被肝细胞色素酶P450系统氧化成2-氧代氯吡格 雷。在第二步的肝细胞色素酶P450系统氧化中，只有接近50%的2-氧代氯吡格雷被代谢 成开环的硫醇活性代谢物，而其他50%的2-氧代氯吡格雷同样被羧酸酯酶水解成无活性 的羧酸代谢物。最后活性代谢物与血小板P2Y12受体通过二硫共价键不可逆地结合而发挥 抗血小板作用。而普拉格雷将氯吡格雷中的甲氧羰基用环丙羰基代替，同时对噻吩环进行 修饰，这样既避免了羧酸酯酶将其水解成无活性代谢物，又减少了药物在肝脏中的代谢步 骤（反应式2)，氯吡格雷作用不强、起效慢以及个体差异明显的根本原因也就显而易见了。 由此，可以得出一个猜想：氯吡格雷结构中的酯基可能并非为活性必需基团，而与酮基所连 接的基团大小有关，同时，活性代谢物中的羧酸可能为活性必需基团。
[0004]
[0007] 普拉格雷的代谢过程
[0008] 甲基莲心碱为莲子心中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱。研究发现其具有体外 抗ADP诱导的血小板聚集作用，并能明显减少小鼠体内血小板对胶原的粘附以及血小板 血栓的形成；在肺栓塞模型试验中，甲基莲心碱能防止小鼠死于急性肺血栓。
[0009] 华东理工大学高林东合成的6, 7-二甲氧基-N-酰化苄基四氢异喹啉类化合物具 有抗血小板聚集活性，其中化合物If活性为IC5Q= 165ymol/L。在日本专利JP63174932A 中也涉及1-苄基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉的抗血小板聚集活性。目前研究较多的1-苄基四 氢异喹啉结构中，异喹啉6, 7位取代基多是H，MeO,PhCH20或6, 7-0CH20,少有研究6位甲氧 羰甲基取代。
[0010] 本发明针对靶向P2Y12受体抗血小板药物研究现存的问题，借鉴现有药物氯吡格 雷的代谢产物，运用计算机辅助药物设计的虚拟筛选手段，对已明确的具有抗ADP诱导的 血小板聚集的天然活性单体甲基莲心碱进行结构改造，设计一类新型的1-苄基-6-甲氧羰 甲基四氢异喹啉类化合物。
【发明内容】
[0011] 本发明借鉴P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷的代谢物，以药用植物中具有抗ADP诱导 血小板聚集活性的甲基莲心碱为先导化合物，以P2Y12受体为靶标，借助计算机辅助药物 设计，设计并合成了一类新型的1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉类化合物。本发明的目 的是提供具有良好的抗血小板聚集活性的新型四氢异喹啉类化合物，具体涉及一种1-取 代苄基-6-甲氧羰甲基-7-甲氧基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉类化合物及其类似物。
[0012] 本发明的技术方案：1_苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物，其为一种1-取代 苄基-N-烷基（酰基）-6-甲氧羰甲基-7-甲氧基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉衍生物，该衍生物 是结构式如通式I所示的化合物：
[0013]
[0014] 其中义为氢、卤素、烷基、苯基、取代苯基、芳杂环、取代芳杂环、R3-X_;
[0015] 私为C 。烷基、苄基、取代苄基、C。烷基酰基、C6_(：12芳基酰基、氨基酸、氨基 酸盐或C6_C12芳基取代胺甲酰基；
[0016] R3为烷基、苯基、取代苯基、芳杂环、取代芳杂环；
[0017] X为-0-、-NR4-、或任选取代C「C4-亚烷基；
[0018] R4为氢或CfQ-烷基。
[0019] 所述的1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物为式II的化合物：
[0020]
[0021] R5=H、卤素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、芳杂环、取代芳杂环。
[0022] 所述的1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物是：
[0023] (1) 1_[(1，1' -联苯基）_4_甲基]-6-甲氧羰甲基-7-甲氧基-1，2, 3, 4-四氢异 喹啉，结构式为
[0024] (2) 1-[(1，1'-联苯基）-4_甲基]-N-乙酰基-6-甲氧羰甲基-7-甲氧 基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉，结构式为
[0025] (3)1_[(1，1' -联苯基）_4_甲基]-N-[(4' -硝基）苯乙酰基]-6-甲氧羰甲 基-7-甲氧基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉，结构式为
[0026] (4) 1-[ (1，1'-联苯基）-4-甲基]-N- (Boc-甘氨酸氨基酰）-6-甲氧羰甲基-7-甲 氧基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉，结构式为
[0027] (5)1_[(1，1' -联苯基）_4_甲基]-N-苄基-6-甲氧羰甲基-7-甲氧 基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉，结构式为
[0028] (6) 1_[(1，1' -联苯基）_4_甲基]-N_(甘氨酸氨基酰）_6_甲氧羰甲基-7-甲氧 基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉，结构式为
[0029] 本发明的另一目的是提供1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物的制备方法， 反应路线如下：
[0030]
[0031] 上述通式I所示的1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物的制备过程如下：
[0032] (1)按摩尔比1:0~1. 2将含札取代基的苯乙酸与对甲氧基苯乙胺盐酸盐加入反 应器中，乙腈作溶剂，在HBTU和三乙胺存在下，常温反应15~60min，得到取代的酰胺衍生 物；
[0033] (2)以苯硫酚为原料，甲苯为溶剂，加入1~1. 4eq金属钠110°C回流反应，再滴加 1~1. 5eq氯乙酸甲酯反应1~2h生成2-苯巯基乙酸甲酯；然后在冰盐浴-10°C条件下滴 加1. 1~1. 3eq磺酰氯反应1~2h生成烷基化试剂2-氯-2-苯巯基乙酸甲酯；将步骤（1) 得到的酰胺衍生物溶于无水二氯甲烷中，充氮气保护，常温搅拌下按lmm〇l:0. 2mL的比例 缓慢滴加无水四氯化锡溶液，滴加完毕，搅拌10~20min后加入1~1. 25eq烷基化试剂常 温反应10~20min得到苯巯基甲氧羰甲基取代的酰胺衍生物；
[0034] (3)将步骤⑵得到的酰胺衍生物溶于乙醇中，按lmmol: 0. 5~1. 5g的比例加入 雷尼镍，氮气保护下，常温搅拌反应2~4h，得到甲氧羰甲基取代的酰胺衍生物；
[0035] (4)将步骤（3)得到的酰胺衍生物按lmm〇l:5mL的比例溶于三氯氧磷中，95~ 115°C回流反应2~5h，减压旋蒸除去三氯氧磷，按lmmol: 5mL的比例加入二氯甲烧，冰浴下 加入去离子水，调pH值至碱性后，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋 蒸得固体；将环合反应粗产品溶于二氯甲烷中，按lmm〇l:5mL的比例加入甲醇，冰浴搅拌下 加入1~2eq硼氢化钠，反应1~2h得1-取代苄基-6-甲氧羰甲基-7-甲氧基-1，2, 3, 4-四 氢异喹啉；
[0036] (5)对1-取代苄基-6-甲氧羰甲基-7-甲氧基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉衍生物的氨 基分别进行烷基化和酰基化修饰。
[0037] 所述的1-苄基-6-甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物用于制备治疗血栓药物。
[0038] 本发明提供的1 _苄基-6 -甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物，经仪器分析，结构正确 无误。本发明的1 _苄基_ 6 -甲氧羰甲基四氢异喹啉衍生物的制备方法简单易行，成本较 低。该类衍生物进行体外抗血小板聚集活性测试显示具有一定的抗血小板聚集活性。在制 备抗血栓药物领域具有很好的实用价值和应用前景。
【具体实施方式】
[0039] 以下结合技术方案，进一步说明本发明的【具体实施方式】。
[0040] 本发明实施例中所采用的方法如果没有给出具体的操作条件或操作步骤的，其相 应技术是本领域普通技术人员所公知的，或者按照材料提供商所建议的条件及方法进行。
[0041] 实施例1 2-[(1，1'-联苯基）-4_基]-N-(4-甲氧基苯乙基）乙酰胺（化合物9) 的制备
[0042] 称取lmmol对甲氧基苯乙胺盐酸盐，1. 0~1. 2mmol联苯乙酸，于25mL单口圆底 烧瓶中，5mL乙腈溶解原料，加入4. 2mmol三乙胺，25°C下水浴磁力搅拌。5min后加入肽 偶联剂HBTU0.493(^(1.3臟〇1)，15~6〇1^11反应完全。减压旋蒸除去乙腈，得到黄色固 体，50mL二氯甲烧溶解，去离子水洗涤（50mLX3)，50mL饱和食盐水洗涤，二氯甲烧层用无 水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂得白色固体。柱层析色谱分离（二氯甲烷：石油 醚：乙酸乙酯=100:25:4)得到白色固体粉末0.3351g，收率97%。虫NMR(CDC13, 400MHz) 8：7.59(d,J= 7. 6Hz, 2H,H-2^,6?,), 7. 54(d,J= 8. 0Hz, 2H,H-4, 8),7. 45 (dd,Ji =7.2Hz，J2= 7.6Hz，2H，H-3"，5"），7.36(t，J= 7.2Hz，lH，H-4"），7.24(d，J =8. 0Hz, 2H,H-5, 7) , 6. 94 (d,J= 8. 4Hz, 2H,H-4' , 8' ) , 6. 7 4 (d,J= 8. 4Hz, 2H,H-5', 7'), 5. 39 (brs, 1H,NH), 3. 69 (s, 3H, 0CH3), 3. 60 (s, 2H,H-2), 3. 45 (q,J= 6. 8Hz, 2H,H-l'），2. 67 (t,J= 6. 8Hz, 2H,H-2'）；13CNMR(CDC13, 100MHz)S: 170. 9 (C-l)，158 ? 2(C-6'），140.5(C-1"），140.2(C-6)，133.9(C-3)，130.6(C-3'），129.9(C-4'，8'），129.6(C-4,8)，128.9(C-3，，，5，，），127.6(C-5,7)，127.5(C-3，），127.0(C-2，，，6，，），114.0(C-5，，7，），55. 1 (0CH3)，43. 4 (C-2)，40. 9 (C-1'），34. 6 (C-2'），ESI-MSm/z: 346. 42 [M+H]+。
[0043] 实施例2 2-[(1，T-联苯基）-4-基]-N-(3-苯巯基甲氧羰甲基-4-甲氧基苯乙 基）乙酰胺（化合物10)的制备
[0044](1)2-苯巯基乙酸甲酯（化合物7)的制备。量取2054yL(20.Ommol)苯硫酚于 100mL三口