无定型灯盏乙素乙酯及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及灯盏乙素前药合成技术领域，尤其涉及无定型灯盏乙素乙酯及其制备 方法和应用。
【背景技术】
[0002] 缺血性脑血管病是严重危害人类健康、临床常见且预后不良的一类疾病，中医学 属中风病范畴，灯盏花素注射液在临床上治疗该类疾病疗效确切，但作为恢复期用药，注射 给药不适合患者长期在家治疗，加上灯盏花乙素严重的不良反应，因此开发适宜的口服制 剂更符合药品"三方便"的原则。病毒性疾病在21世纪肆虐，如SARS、手足口、甲流、禽流 感、埃博拉等，开发疗效确切的抗病毒制剂具有重要意义。目前上市的灯盏花素（灯盏花素 的主要成分为灯盏乙素）及灯盏乙素口服制剂生物利用度极低（Beagle犬中口服给药的绝 对生物利用度仅〇. 4±0. 19% )，严重影响了灯盏花素类口服制剂的发展和临床疗效。分析 造成灯盏乙素口服生物利用度低的主要原因有：（1)溶解度低：灯盏乙素特有的平面结构 决定了它尽管含有较多的亲水性基团（羟基和葡萄糖醛酸基），仍几乎不溶于水，25°C溶解 度为58. 57 μ g · ml/1，37°C时溶解度为211 μ g · ml/1，属于极微溶范畴；（2)吸收差：其油水 分配系数log P仅0. 27,透膜能力非常低；（3)稳定性差：温度和pH值能显著影响灯盏乙素 水溶液的稳定性，研宄也已表明其在小肠培养液（Ringer液）中也不稳定。
[0003] 基于灯盏乙素的上述缺陷，科学家们对以灯盏乙素作为先导化合物进行结构修饰 寄予厚望，以期找到生物利用度更高、药理活性更高和疗效更理想的药物。目前对灯盏乙素 的结构修饰研宄主要集中在对灯盏乙素苷元羟基位的修饰以及葡萄糖醛酸的羧基位修饰。 在苷元的修饰中，由于其结构中有3个邻位酚羟基，其稳定性更差，pH高度敏感，不适宜作 为药物进行开发。而基于葡萄糖醛酸的羧基位修饰更适宜前药的开发特点，并证明修饰后 得到的灯盏乙素酯具有优于灯盏乙素的药理作用。但是目前的灯盏乙素酯的溶解度仍很 低，在95%乙醇中的溶解度仅达到3. 96mg/mL，水中约10 μ g/mL，制约了其作为药物治疗疾 病的用途。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明的目的是提供无定型灯盏乙素乙酯及其 制备方法和应用。解决现有晶体型灯盏乙素乙酯的溶解度低，作为药物应用受限的技术问 题。
[0005] 为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0006] 无定型灯盏乙素乙酯，其为无定型形式，在X射线衍射图谱上无明显的X射线衍射 峰。
[0007] 其结构式为：Ρ〇Ο?
[0008] 无定型灯盏乙素乙酯的制备方法，是通过以下步骤实现的：
[0009] 步骤一、将灯盏乙素乙酯晶体和有机溶剂混合，加热溶解，得到灯盏乙素乙酯饱和 溶液；
[0010] 步骤二、将灯盏乙素乙酯饱和溶液冷却，析出固体沉淀，然后真空抽滤，得到析出 物；
[0011] 步骤三、将析出物干燥，得到无定型灯盏乙素乙酯；
[0012] 完成无定型灯盏乙素乙酯的制备。
[0013] 进一步地，步骤一中，所述加热溶解过程中，加热至温度为60~90°C。优选地，加 热至温度为70~90°C。更佳的是，加热至温度为80~85°C。
[0014] 进一步地，步骤一中，所述加热溶解过程中，采用水浴加热。
[0015] 进一步地，步骤一中，在加热溶解过程中，可以采用超声波处理、搅拌或者振荡等 手段促进灯盏乙素乙酯晶体的溶解。
[0016] 进一步地，步骤一中，所述有机溶剂选自碳原子数为1-10个的有机溶剂。
[0017] 具体地，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇或者正辛醇等。
[0018] 进一步地，所述有机溶剂采用体积浓度为50% -100%的有机溶剂。优选为 75%-95%。更佳的是 90%-95%。
[0019] 步骤一中，所述有机溶剂与灯盏乙素乙酯晶体的用量不限定，依据灯盏乙素乙酯 晶体在具体有机溶剂中溶解度确定即可。
[0020] 进一步地，步骤二中，将灯盏乙素乙酯饱和溶液冷却至不高于室温的温度，并在该 温度下静置，析出固体沉淀。
[0021] 进一步地，步骤二中，将灯盏乙素乙酯饱和溶液冷却至不高于KTC的温度，并在该 温度下静置，析出固体沉淀。
[0022] 进一步地，步骤二中，所述真空抽滤采用真空减压抽滤。
[0023] 进一步地，步骤三中，所述干燥可以采用常压干燥、真空干燥或冷冻干燥。
[0024] 本发明的无定型灯盏乙素乙酯用作制备治疗缺血性脑血管病或病毒性疾病的口 服药物的应用。
[0025] 进一步地，本发明的无定型灯盏乙素乙酯用作制备治疗缺血性脑血管病或病毒性 疾病的药物的应用中，所述口服药物包含活性成分和辅料，所述活性成分包含本发明的无 定型灯盏乙素乙酯。
[0026] 进一步地，所述活性成分中包含质量分数至少为10%的无定型灯盏乙素乙酯和余 量的灯盏乙素乙酯晶体。
[0027] 优选地，所述活性成分中包含质量分数至少为50%的无定型灯盏乙素乙酯和余量 的灯盏乙素乙酯晶体。
[0028] 更佳地，所述活性成分中包含质量分数至少为95%的无定型灯盏乙素乙酯和余量 的灯盏乙素乙酯晶体。
[0029] 进一步地，所述口服药物的剂型可以为片剂、胶囊剂、滴丸剂、丸剂、缓控释制剂或 者口服液制剂。
[0030] 进一步地，所述辅料的选择依据剂型的需要进行常规选择即可。具体地，例如，在 制备口服液体制剂（液体药物组合物）时，可以将活性成分溶解或悬浮于适当的液体（例 如水）中。在制备口服固体制剂（固体药物组合物）时，可以在向活性成分中加入赋形剂 以及视需要的粘合剂、崩解剂、滑润剂、着色剂、矫味剂等后，按照常规方法制成片剂、包衣 片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂或丸剂等。作为赋形剂，可使用例如乳糖、玉米淀粉、白 糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等；作为粘合剂，可使用例如聚乙烯醇、乙基纤 维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等；作为滑润剂，可使 用例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等；作为着色剂，可使用允许在医药品中添加的着色剂； 作为矫味剂，可使用可可末、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、龙脑、桂皮粉等。当然，也可以在上述 片剂、颗粒剂上包覆糖衣、明胶衣、以及其它的必要外衣。
[0031] 与灯盏乙素乙酯晶体相比，本发明的无定型灯盏乙素乙酯具有溶解度高，稳定性 好，生物利用度高等优点，显示出明显的优势和成药性。而且其制备方法简单，易操作。
[0032] 本发明的无定型灯盏乙素乙酯具有更好的水溶液中的稳定性，在口服给药的情况 下，显示出明显高的生物利用度。因此，本发明的无定型灯盏乙素乙酯可以被开发成口服药 物组合物，用于治疗缺血性脑血管病或病毒性疾病。
[0033] 本领域技术人员的公知常识认为，药物的无定型形态相对应晶态属于高能态，稳 定性较差。而本发明的无定型灯盏乙素乙酯突破了本领域技术人员的公知常识，得到了比 晶态更稳定的无定型灯盏乙素乙酯。本发明的无定型态的灯盏乙素乙酯表现出更高的水溶 液中的稳定性。因此，无定型形式的灯盏乙素乙酯的高稳定性是本领域技术人员无法依据 现有技术预料得到的技术效果。
【附图说明】
[0034] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现 有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本 发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以 根据这些附图获得其他的附图。
[0035] 图1是本发明实施例1制备得到的无定型灯盏乙素乙酯的显微外观形貌图；
[0036] 图2是本发明实施例1中采用的灯盏乙素乙酯晶体的显微外观形貌图；
[0037] 图3是本发明实施例1制备得到的无定型灯盏乙素乙酯的扫描电镜显微图；
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