一种瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物7-[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2 (N-甲基-N-甲烷磺酰胺 基）嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸的制备方法，属于药物合成技术领 域。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[7-[4-(4_氟苯基）_6_异丙基-2(N_甲基-N-甲烷磺 酰胺基）嘧啶-5-基]_ (3R，5S) -3, 5-二羟基庚-6- (E)-烯酸]钙盐（2:1)。其是一种心血 管药物，由阿斯利康公司研制开发，并于2002年11月首先在荷兰批准上市。2003年8月 获美国FDA批准，目前已在60多个国家上市，在我国已完成临床试验，商品名Crestor。该 药物具有强有力的HMG-C0A还原酶抑制活性，其降低LDL-C、升高HDL-C的作用，优于已上 市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为"超级他汀"。2012年，英国阿斯利康公司 Crestor的销售额即达到62. 53亿美元，具有非常广阔的市场前景。
[0003] 化合物7-[4-(4-氟苯基）-6_异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧 啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)_庚烯酸（CAS: 1422619-13-3)产生于瑞舒伐他汀 钙的制备过程中，其与钙盐反应生成双-[7-[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2 (N-甲基-N-甲 烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基庚-6-(E)_烯酸]钙盐（2:1)，即为瑞舒 伐他汀钙有关物质C(EP标准，RRT= 1. 50)。因此，对于化合物7-[4-(4-氟苯基）-6-异丙 基-2 (N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸的研 宄意义非常大，其可用于瑞舒伐他汀钙的生产中控，杂质的定性和定量分析，能有效监控并 及时采用必要的手段降低杂质含量，从而可以提高瑞舒伐他汀钙的质量标准，也可用于瑞 舒伐他汀钙的注册申报。
[0004] 申请公布号为CN103936680A的专利文献公开了如下反应：
[0005]
【主权项】
1. 一种瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，包括： (1) 将7-[4-(4_氟苯基）-6_异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧 啶-5-基]_(3R)_羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯与碱进行碱解反应，得到化合物 7-[4-(4_氟苯基）-6_异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R)-羟 基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸盐； (2) 将7-[4-(4_氟苯基）-6_异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧 啶-5-基]_(3R)_羟基-5-羰基-6-(E)_庚烯酸盐与酸进行酸化反应，得到目标化合物 7-[4-(4_氟苯基）-6_异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R)-羟 基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸； 所述7-[4-(4_氟苯基）-6_异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧 啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸甲酯结构如下：
所述7-[4-(4_氟苯基）-6_异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧 啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸的结构如下：
2. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，所述 7-[4-(4_氟苯基）-6_异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R)-羟 基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯由下述方法制备： a、 4-(4-氟苯基）-6_异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-甲醛和 (3R) -3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(三苯膦基乙烯基）-己酸甲酯经Witting反应得 到7-[4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2 (N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R) -3-叔 丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸甲酯； b、 7-[4-(4-氟苯基）-6_异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧 啶-5-基]-(3R) -3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸甲酯与氟化氢水溶液反 应生成7- [4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2 (N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-(3R)-羟 基-5-羰基-6- (E)-庚烯酸甲酯； 所述4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2 (N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧啶-5-基]-甲醛的 结构如下：
所述（3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(三苯膦基乙烯基）-己酸甲酯的结构 如下：
所述7-[4-(4_氟苯基）-6_异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基）嘧 啶-5-基]-(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯的结构如下：
3. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀妈杂质的制备方法，其特征在于，Witting反应所 用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基 乙酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷、乙二醇、甘油、N-甲基甲酰胺、N-乙基乙酰胺、环丁砜、N-甲基 吡咯烷酮、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2, 2, 2-三氟乙醇、1-丙醇、2-甲氧基丙醇、1-丁醇、异丁 醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2, 2-二甲基-1-丙醇、环己 醇、苯甲醚、苯甲醇、乙醚、甲基叔丁基醚、二乙二醇单甲醚、氯苯、2-丁氧基乙醇、二甘醇二 甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯 和水中的一种或几种。
4. 根据权利要求3所述的瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四 氢呋喃和水的混合溶剂，或者乙腈、甲醇和水的混合溶剂。
5. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，所用碱为氢氧 化物、乙醇钠、正丁基锂、甲醇钠、碳酸盐、吡啶、三乙胺中的一种或多种。
6. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，所述碱解反应 的温度为-20~40 °C。
7. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，酸化反应所用 溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙 酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷、乙二醇、甘油、N-甲基甲酰胺、N-乙基乙酰胺、环丁砜、N-甲基 吡咯烷酮、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2, 2, 2-三氟乙醇、1-丙醇、2-甲氧基丙醇、1-丁醇、异丁 醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2, 2-二甲基-1-丙醇、环己 醇、苯甲醚、苯甲醇、乙醚、甲基叔丁基醚、二乙二醇单甲醚、氯苯、2-丁氧基乙醇、二甘醇二 甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯 和水中的一种或几种。
8. 根据权利要求7所述的瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，酸化反应所用 溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲 烷和水中的一种或几种。
9. 根据权利要求7所述的瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，所用酸为盐酸、 磷酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸中的一种或几种。
10. 根据权利要求7所述的瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，酸化反应温 度-20~40°C;酸化后pH为2~5 ;控制反应时间为5~20min。
【专利摘要】本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-甲醛和(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(三苯膦基乙烯基)-己酸甲酯为原料，经Witting反应、HF脱保护、碱解和酸化反应，制得目标化合物。该方法具有合成路线短、操作简单、后处理方便、产品纯度高和收率高等特点。本发明的有益效果是：为瑞舒伐他汀钙的注册申报、生产中控以及提高瑞舒伐他汀钙的质量提供一定的帮助。
【IPC分类】C07D239-42
【公开号】CN104844525
【申请号】CN201510161281
【发明人】富利祥, 周忠波, 谢永居, 龚杰, 余翔, 徐军辉
【申请人】江西富祥药业股份有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年4月8日