一种制备依普罗沙坦杂质ep12a的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及（E)-4-[[2-丁基-5-(2-乙氧羰基乙烯基） 咪唑-i-基]甲基]苯甲酸（依普罗沙坦杂质EP12A)的制备方法。
[0002] 发明背景 依普罗沙坦（英文名Eprosartan)，化学名为（E)-[[2-丁基-l-[(4-羟基苯基）甲 基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸，其结构式如下：
【主权项】
1. 依普罗沙坦杂质EP12A，其结构为：
2. -种制备如权利要求1所述的依普罗沙坦杂质EP12A的方法，其特征在于使用 4_[[ (2-丁基-5-甲酰基）咪唑-1-基]甲基]苯甲酸在催化剂的存在下与丙二酸单乙酯 缩合得到依普罗沙坦杂质EP12A。
3. 根据权利要求2的制备方法，其特征在于反应溶剂为苯，甲苯，二甲苯的一种或几种 的混合溶剂。
4. 根据权利要求3的制备方法，其特征在于反应溶剂质量用量（g)为反应物 4_[[ (2-丁基-5-甲酰基）咪唑-1-基]甲基]苯甲酸质量用量（g)的3-10倍，优选5-8 倍。
5. 根据权利要求2的制备方法，其特征在于反应温度为溶剂回流温度。
6. 根据权利要求2的制备方法，其特征在于所述的催化剂为吗啉，N-甲基吗啉，N-乙 基吗啉，哌啶，四氢吡咯，N-甲基四氢吡咯。
7. 根据权利要求6的制备方法，催化剂的摩尔用量与反应物4-[ [ (2- 丁基-5-甲酰 基）咪唑-i-基]甲基]苯甲酸的摩尔用量的比范围为〇.〇5:1~〇. 8:1，较优的范围为 0? 1:1~0. 3:1 〇
8. 根据权利要求2的制备方法，丙二酸单乙酯的用量与反应物4-[[ (2-丁基-5-甲酰 基）咪唑-1-基]甲基]苯甲酸的摩尔比范围为1.2:1~5. 0:1，较优的范围为2.0:1~3. 0:1。
【专利摘要】本发明公开了一种制备依普罗沙坦杂质EP12A的方法，该方法为使用4-[[(2-丁基-5-甲酰基)咪唑-1-基]甲基]苯甲酸在催化剂存在下，与丙二酸单乙酯缩合得到依普罗沙坦杂质EP12A。本发明反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度的依普罗沙坦杂质EP12A。
【IPC分类】C07D233-64
【公开号】CN104844519
【申请号】CN201510310727
【发明人】朱元勋, 徐志杰, 周传伟, 张文灵, 王鹏
【申请人】浙江华海药业股份有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年6月9日