缬沙坦的精制方法
【专利摘要】本发明涉及缬沙坦的精制方法，具体方法为采用有机溶剂加热溶解缬沙坦，然后加入中性氧化铝或酸性氧化铝进行吸附处理，过滤掉氧化铝，滤液冷却结晶得到固体的方式来降低缬沙坦中丁酰基缬沙坦杂质和丙酰基缬沙坦杂质的含量。本发明采用的缬沙坦精制方法可将缬沙坦中丁酰基缬沙坦杂质的含量降低至0.15％以下，可将丙酰基缬沙坦杂质的含量降至0.10％以下，精制收率85～95％。
【专利说明】缬沙坦的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学精制【技术领域】，尤其涉及一种缬沙坦的精制方法。
【背景技术】
[0002] 缬沙坦为新一代血管紧张素 II受体拮抗剂，具有高度选择性和特殊的直接作用， 能有效拮抗ATl受体，其半衰期约为9小时，降压疗效可维持24小时以上，并有较好的谷峰 比值，具备广泛的治疗作用，病人耐受性好。缬沙坦其一般用量为80毫克/天，轻度和中度 高血压患者服用能有效地降低血压。
[0003] 由于缬沙坦属于慢性病用药，患者需长期用药，为防止因产品中的杂质在患者体 内发生累积所导致的副作用，我国2010版药典要求缬沙坦原料药中杂质总含量不大于 0. 30%，并且单个未知杂质含量不得大于0. 10%。而缬沙坦原料药中的杂质含量受其制备 过程中所使用原料的质量情况影响较大，尤其是受原料正戊酰氯质量的影响更为显著。原 料正戊酰氯的检测一般需要对其进行衍生，然后利用色谱来进行，往往造成其中的杂质不 能被完全有效检测出来，从而可能传递到最终产品中。一旦缬沙坦杂质含量超过质量标准 的规定的限度，就要求对其进行纯化。因此，确定经济、有效的缬沙坦纯化方法变得至关重 要。
[0004] 正戊酰氯中可能存在丁酰氯杂质和丙酰氯杂质，这两个杂质化学性质与正戊酰氯 相似，会传递到缬沙坦成品中，形成丁酰基缬沙坦和丙酰基缬沙坦两个杂质，丁酰基缬沙坦 和丙酰基缬沙坦两个杂质的化学结构式如下：
【权利要求】
1. 一种缬沙坦的精制方法，其特征是：包括以下步骤： (1) 按lg :5?10ml的比例将缬沙坦粗品加到乙酸乙酯中加热溶解，按每lg缬沙坦粗 品加入0. 5?1. 0g的比例加入氧化错，于40?60°C保温搅拌3?5小时，过滤除去氧化 错； (2) 将正己烷加入（1)中得到的滤液中； (3) 抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1 :1(体积比）的混合溶液洗涤，抽干，减压烘干， 得固体17. 0?19. 0g，缬沙坦的HPLC纯度大于99. 7%，丁酰基缬沙坦杂质（相对保留时间 RRT = 0. 8)含量小于0. 15 %，丙酰基缬沙坦杂质（相对保留时间RRT = 0. 64)含量小于 0? 10%。
2. 如权利要求1所述的缬沙坦的精制方法，其特征是：所述步骤（1)中缬沙坦粗品与 乙酸乙酯的比例为lg :7. 5ml。
3. 如权利要求1所述的缬沙坦的精制方法，其特征是：所述步骤（1)中氧化铝是200? 300目的中性氧化铝或者酸性氧化铝，缬沙坦粗品与氧化铝的比例为lg :0. 75g。
4. 如权利要求1所述的缬沙坦的精制方法，其特征是：所述步骤（1)中保温温度为 45?55°C，保温搅拌时间为4小时。
5. 如权利要求1所述的缬沙坦的精制方法，其特征是：所述步骤（2)中正己烷加入滤 液的方法为：滤液于30?35°C搅拌至有固体析出后，再继续搅拌2小时，然后慢慢地加入 正己烷，降温到20°C搅拌2小时；或者滤液与正己烷混合，搅拌均匀后，静置冷却到室温，然 后冰箱中冷藏过夜，冷藏温度为〇?l〇°C。
6. 如权利要求1所述的缬沙坦的精制方法，其特征是：所述步骤（2)中正己烷的体积 用量为步骤（1)中所用乙酸乙酯体积的0.6倍。
7. 如权利要求1所述的缬沙坦的精制方法，其特征是：所述步骤（3)中相对保留时间 是基于以下液相色谱检测条件的：色谱柱为Agi lent TC-C18 (4. 6mmX 150mm，5 ii m)或类似 色谱柱，流动相为乙腈-水-冰醋酸（500 :500 :1)，流速为1. Oml/min，检测波长为225nm， 柱温为30°C，进样量为10 yl。
【文档编号】C07D257/04GK104402838SQ201410612136
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月4日 优先权日:2014年11月4日
【发明者】陈敖, 连晓凤, 黄建明, 沈娟, 曹忠伟, 沈嘉俊 申请人:常州康丽制药有限公司