一种用(Boc)2O制备Boc-L-酪氨酸的方法
【专利摘要】本发明提供一种Boc-L-酪氨酸的合成方法，是将L-酪氨酸、氢氧化钠或氢氧化钾其中一种的水溶液在一锅条件下，分批加入(Boc)2O，通过控制反应条件，高产率获得Boc-L-酪氨酸。采用本发明，成本低廉，方法简便，操作安全，污染小，产率高，容易实现工业化生产。为工业化生产Boc-L-酪氨酸提供了一种新的方法。
【专利说明】一种用（Boc) 20制备Boc-L-酪氨酸的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种合成Boc-L-酪氨酸的方法。
【背景技术】
[0002] Boc-L-酪氨酸主要应用于多肽合成，它是许多国内外已上市或准备上市多肽药 物的重要中间体。如抗肿瘤类药：亮丙瑞林、戈舍瑞林，调节内分泌药：兰瑞肽，妇科药：卡 贝缩宫素等等。
[0003] Boc-L-酪氨酸合成方法有多种，目前比较常见的方法有如下几类： a. L-酪氨酸，Boc-N3，三乙胺在DMF中反应获得。但本方法原料Boc-N3在蒸馏纯化过 程容易爆炸，非常危险。且反应产生的HN3有很大毒性，能使人休克。
[0004] b. L-酪氨酸，Boc-Cl，氢氧化钠，四氢呋喃在水中0°C以下反应获得。此方法条件 较为苛刻，需要在低温下进行。并且Boc-Cl很容易分解，造成用量过大和产生杂质，难于纯 化。
[0005] c. L-酪氨酸，Boc-O-C6H5，氢氧化钾在二甲基亚砜中加热90_100°C反应获得。由于 条件苛刻，容易出现产品消旋及杂质较多的情况。而该方法使用的试剂二甲基亚砜容易分 解出具有恶臭味的硫醚，使用和处理过程中会造成环境污染。
[0006] d.另一种常用获得方法是：先将L-酪氨酸悬浮于水中，用碳酸钠水溶液调节 pH ~ 9,滴加（Boc)2O的四氢呋喃溶液，不断加碱液维持pH ~ 9,过程控制温度25°C左右。 该方法条件较温和，污染及危害也小，但是容易得到N-Boc-L-酪氨酸和N，0-(BOC) 2-L-酪 氨酸的混合物，极难分离纯化，需要反复结晶，收率低下。
[0007] 综上所述，现有文献报道的制备Boc-L-酪氨酸的方法都存在一定的缺陷和一定 的局限性。
【发明内容】
[0008] 本发明旨在克服上述现有Boc-L-酪氨酸合成方法的局限性，提供一种Boc-L-酪 氨酸的合成方法，本发明是将L-酪氨酸、氢氧化钠或氢氧化钾其中一种的水溶液在一锅条 件下，分批加入（Boc) 2O,通过控制反应条件，高产率获得Boc-L-酪氨酸。采用本发明，成本 低廉，方法简便，操作安全，污染小，产率高，容易实现工业化生产。为工业化生产Boc-L-酪 氨酸提供了一种新的方法。
[0009] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下： 一种用（Boc)2O制备Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于步骤如下： (1) 将L-酪氨酸调至强碱性； (2) 分批多次加入（Boc)2O反应； (3) 用有机溶剂A萃取去除杂质； (4) 调至酸性，用有机溶剂B进行萃取； (5) 合并有机层，洗至中性，干燥； (6)采用有机溶剂C进行结晶，即得Boc-L-酪氨酸。
[0010] 进一步地，所述（1)中将L-酪氨酸调至强碱性，具体步骤为加入高浓度氢氧化钠 或氢氧化钾至L-酪氨酸在水中溶解，PH ^ 12。
[0011] 进一步地，所述有机溶剂A为Boc-L-酪氨酸难溶性的有机溶剂，采用石油醚、正己 烷、正戊烷其中一种为佳。
[0012] 进一步地，所述（4)中调至酸性再次萃取，具体步骤为加入强酸溶液，调至酸性 PH=1~3后，加入有机溶剂B进行萃取；强酸溶液采用盐酸为佳。
[0013] 进一步地，所述有机溶剂B为具有Boc-L-酪氨酸溶性的有机溶剂，采用乙酸乙酯、 醋酸叔丁酯、二氯甲烷其中一种为佳。
[0014] 进一步地，所述（5)中合并有机层，洗至中性，干燥，采用盐水洗至中性为佳，干燥 时间控制在5~10h。
[0015] 进一步地，所述有机溶剂C为Boc-L-酪氨酸难溶性的有机溶剂，采用石油醚、正己 烷、正戊烷其中一种为佳。
[0016] 进一步地，所述（2)中分批多次加入（Boc) 20,具体步骤为根据实际生产量，分批多 次加入（Boc) 20,每一次加入（Boc) 20时，反应时间控制在l~20h，至反应基本完成后，再加入 下一批的（Boc) 20。
[0017] 本发明的有益效果如下： 本发明适合用于简单条件低成本生产Boc-L-酪氨酸。本发明采用无毒无危险的 (Boc)20作为保护试剂，通过改变碱性条件，通过控制物料量及加料方式一步合成目标物。
[0018] 以本发明提供的方法生产Boc-L-酪氨酸，收率达到90%以上，较以往方法有较大 提高。本发明生产产品易处理且杂质含量极低，Boc-L-酪氨酸纯度可达99%以上。本发明 由于反应条件简单，使用原料安全环保，对生产环境和人员十分友好。
[0019] 本发明成本低廉，方法简便，操作安全，污染小，产率高，容易实现工业化生产。为 工业化生产Boc-L-酪氨酸提供了一种新的方法。
[0020] 采用本发明与现有技术相比，其各项指标如下：
【权利要求】
1. 一种用（Boc) 20制备Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于步骤如下： (1) 将L-酪氨酸调至强碱性； (2) 分批多次加入（Boc)20反应； (3) 用有机溶剂A萃取去除杂质； (4) 调至酸性，用有机溶剂B进行萃取； (5) 合并有机层，洗至中性，干燥； (6) 采用有机溶剂C进行结晶，即得Boc-L-酪氨酸。
2. 根据权利要求1所述的一种用（Boc) 20制备Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于：所 述（1)中将L-酪氨酸调至强碱性，具体步骤为加入高浓度氢氧化钠至L-酪氨酸在水中溶 解，PH彡12。
3. 根据权利要求1所述的一种用（Boc) 20制备Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于：所 述有机溶剂A为Boc-L-酪氨酸难溶性的有机溶剂。
4. 根据权利要求1所述的一种用（Boc) 20制备Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于：所 述（4)中调至酸性再次萃取，具体步骤为加入强酸溶液，调至酸性PH=1~3后，加入有机溶剂 B进行萃取。
5. 根据权利要求1或4所述的一种用（Boc) 20制备Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于： 所述有机溶剂B为具有Boc-L-酪氨酸溶性的有机溶剂。
6. 根据权利要求1或4所述的一种用（Boc) 20制备Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于： 所述Boc-L-酪氨酸溶性的有机溶剂为乙酸乙酯、醋酸叔丁酯、二氯甲烷其中一种。
7. 根据权利要求1所述的一种用（Boc) 20制备Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于：所 述（5)中合并有机层，洗至中性，干燥，采用盐水洗至中性，干燥时间控制在5~10h。
8. 根据权利要求1所述的一种用（Boc) 20制备Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于：所 述有机溶剂C为Boc-L-酪氨酸难溶性的有机溶剂。
9. 根据权利要求3或8所述的一种用（Boc) 20制备Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于： 所述Boc-L-酪氨酸难溶性的有机溶剂为石油醚、正己烷、正戊烷其中一种。
10. 根据权利要求1所述的一种用（Boc) 20制备Boc-L-酪氨酸的方法，其特征在于：所 述（2)中分批多次加入（Boc)20,具体步骤为根据实际生产量，分批多次加入（Boc)20,每一 次加入（Boc) 20时，反应时间控制在l~20h，至反应基本完成后，再加入下一批的（Boc) 20。
【文档编号】C07C269/04GK104447415SQ201410611037
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月4日 优先权日:2014年11月4日
【发明者】郑果 申请人:崇州合瑞科技有限公司