一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法
【专利摘要】本发明涉及医药中间体的制备方法领域，特别是涉及喹诺酮类药物关键中间体的制备方法领域，开发了一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法。本发明方法以邻二氯苯为原料，硝化后经精馏提纯再分步结晶得到2,3-二氯硝基苯和3,4-二氯硝基苯。2,3-二氯硝基苯经氟化反应得到2-氟-3-氯硝基苯，然后氯化得到2,6-二氯氟苯，再硝化得到2,4-二氯-3-氟硝基苯，最后氟化得到2,3,4-三氟硝基苯。3,4-二氯硝基苯经氟化反应得到4-氟-3-氯硝基苯，然后氯化得到2,4-二氯氟苯，最后与乙酰氯发生酰化反应得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮。
【专利说明】一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法
[0001]本申请为申请号为201110117814X的发明专利申请的分案申请；
原申请的申请日=2011-05-09 ；
原申请的申请号:201110117814X ；
原申请的名称:一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法。
【技术领域】
[0002]本发明涉及医药中间体的制备方法领域，特别是涉及喹诺酮类药物关键中间体的制备方法领域，开发了一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法。
【背景技术】
[0003]2-氣_3_氣硝基苯、4_氣_3_氣硝基苯、2，6_ 二氣氣苯、2，4_ 二氣氣苯、2，3, 4_ 二氟硝基苯及2，4- 二氯-5-氟苯乙酮是制备环丙沙星与盐酸诺氟沙星，氧氟沙星等喹诺酮类药物及农药的关键中间体。
[0004]中国专利92107812.9报道了以邻二氯苯为原料，经浓硝酸和浓硫酸混合酸硝化，干燥后的有机层在二甲基亚砜与氟化钾的作用下进行氟化反应，分离，提纯后含量达到98%的4-氟-3-氯硝基苯，在其熔融状态下通入氯气生成2，4- 二氯氟苯。
[0005]中国专利93110558.7报道了以邻二氯苯和对二氯苯混合氯苯为起始原料，经硝化，氟化制得4-氟-3-氯硝基苯和2-氟-5-氯硝基苯混合物，再经氯化得到2，4- 二氯氟苯。
[0006]中国专利03150688.7报道了以邻二氯苯为原料，经硝化，氟化再分离得到
4-氟-3-氯硝基苯和2-氟-3-氯硝基苯，4-氟-3-氯硝基苯经还原得到4-氟-3-氯苯胺，而2-氟-3-氯硝基苯与氯气反应生成2，6- 二氯氟苯。
[0007]对于目前国内2，3，4-三氟硝基苯的生产，基本上都采用2，6-二氯苯胺经重氮化，氟分解，硝化，氟化制得。中国专利01127016.0报道了以2，6-二溴苯胺经重氮化，氟分解生成2，6- 二溴氟苯，再硝化，最后氟化生成2，3，4-三氟硝基苯。而2，6- 二氯苯胺，2，6- 二氟溴苯胺等原材料价格偏高，且重氮氟分解的危险性，环境的不友好。
【发明内容】
[0008]本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法，其工艺流程简单、经济环保、反应条件温和、后处理简便且产物纯度好、收率大幅增高。为此，本发明采用以下技术方案:它包括以下步骤:
(1 )、邻二氯苯用由浓硫酸和浓硝酸组成的混酸进行硝化反应，硝化反应后经脱酸，除水处理，将有机相予以减压精馏后再分步结晶得到2，3- 二氯硝基苯和3，4- 二氯硝基苯，
(2)、所制得的2，3- 二氯硝基苯经以下反应步骤最后得到2，3，4-三氟硝基苯:
2_a_l)、2, 3, 4- 二氟硝基苯经氟化反应得到2-氟-3-氯硝基苯， 2_a_2)、2_氣_3_氣硝基苯经氣化反应得到2，6- 二氣氣苯，
2_a_3)、2, 6- 二氯氟苯经硝化反应得到2，4- 二氯-3-氟硝基苯，
2_a_4)、2, 4- 二氯-3-氟硝基苯经氟化反应得到2，3, 4- 二氟硝基苯；
所制得的3，4- 二氯硝基苯经以下反应步骤最后得到2，4- 二氯-5-氟苯乙酮:
2_b_l)、3，4- 二氯硝基苯经氟化反应得到4-氟-3-氯硝基苯，
2_b_2)、4-氟-3-氯硝基苯经氯化反应得到2，4- 二氯氟苯，
2_b_3)、2，4- 二氯氟苯与乙酰氯发生酰化反应得到2，4- 二氯-5-氟苯乙酮。
[0009]在采用本发明的技术方案的基础上，本发明还可采用以下进一步的技术方案:
本发明上述步骤(1)的硝化反应温度为60?120°C，优选为90?100°C ;且通过精馏后再结晶的方法对2，3- 二氯硝基苯和3，4- 二氯硝基苯进行分离与提纯。步骤(2)所述的硝化反应温度为0?60°C，优选为30?50°C。
[0010]本发明步骤(2)中所述的氟化反应是在有相转移催化剂和有溶剂或无溶剂下进行，或者在无相转移催化剂和有溶剂或无溶剂下进行。
[0011]本发明所述的相转移催化剂为四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵或四苯基溴化膦，优选为四甲基氯化铵；溶剂为环丁砜、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMS0)或1，3- 二甲基-2-咪唑啉酮(DMI )，优选为环丁砜；氟化剂为氟化钾。
[0012]本发明步骤2-a-l)中2，3_ 二氯硝基苯的氟化反应在有相转移催化剂和无溶剂存在下进行的，反应温度为120?200°C，优选为160?170°C ;2，3-二氯硝基苯与氟化钾、相转移催化剂的摩尔比为1:(0.5?2.0):(0.01?0.04)，优选为1:(0.9?1.0):(0.02?
0.03)。
[0013]本发明步骤2-a_4)中2，4_ 二氯_3_氟硝基苯的氟化反应在无相转移催化剂和有溶剂存在下进行的，反应温度为140?230°C，优选为195?210°C ;所述溶剂为环丁砜、DMF、DMS0 或 DMI。
[0014]本发明步骤2-b-l)中3，4- 二氯硝基苯的氟化反应在有相转移催化剂和无溶剂存在下进行的，反应温度为120?230°C，优选为160?180°C。
[0015]本发明步骤2_a_2)的2_氟_3_氯硝基苯的氯化反应以及2_b_2)的4_氟_3_氯硝基苯的氯化反应在无溶剂下与氯气直接反应，采用反应精馏的方式进行反应。本发明步骤2_a_2)中2_氣_3_氣硝基苯的氣化反应温度为150?230°C，步骤2_b_2)中4-氣-3-氣硝基苯的氯化反应的温度为150?220°C。
[0016]本发明2-b_3)中2，4- 二氯氟苯与乙酰氯的酰化反应的后处理是采用二次蒸馏纯化后再结晶的方法提纯的。所述的路易斯酸为三氯化铝，氯化锌，三氟化硼，优选为三氯化铝；所述的2，4 二氯氟苯与路易斯酸，乙酰氯的摩尔比为1: (0.5?2.5):(1?3)，优选为1:(1.5?2.0):(1?1.2);所述的酰化反应温度为10?150°C，优选为40?120°C。
[0017]本发明以2，6-二氯氟苯为原料，硝化后再氟化制备2，3，4-三氟硝基苯的方法，以连续性生产的原理生产2，3，4-三氟硝基苯和2，4- 二氯-5-氟苯乙酮，由此得到了喹诺酮类药物的关键中间体:2_氟-3-氯硝基苯、4-氟-3-氯硝基苯、2，6- 二氯氟苯、2，4- 二氯氟苯、2，3，4-三氟硝基苯及2，4- 二氯-5-氟苯乙酮。不仅解决了生产成本较高的问题，更对清洁环境，减少污染起到了重要的作用。
[0018]无论是从生产安全性的角度还是降低生产成本的角度，以邻二氯苯为起始原料，硝化后通过精馏分离再结晶后进行氟化反应是较为合理的，不仅避免了物料损失造成生产成本的大幅度提高，更解决了环境污染和安全隐患等重大难题。
【具体实施方式】
[0019]以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
[0020]一、步骤(1)，硝化反应实施例1
在500ml四口烧瓶中投入210g邻二氯苯，升温至90°C滴加340g混酸(100g 69%的硝酸和240g98%的硫酸)，控制反应在95?100°C，加毕后保温2h，冷却后分层，回收硫酸，有机相水洗，中和，干燥后精馏分离后再结晶得到210g3，4- 二氯硝基苯(含量彡99.5%)，53g2，3- 二氯硝基苯(含量彡99.6%)，总收率为95.8%。
[0021]二、步骤(2)
1、2，3-二氯硝基苯经氟化反应得到2-氟-3-氯硝基苯，然后氯化得到2，6-二氯氟苯，硝化得到2，4- 二氯-3-氟硝基苯，最后氟化得到2，3, 4- 二氟硝基苯，
1.1、氟化反应实施例2
在500ml四口烧瓶中投入400g (2.08mol) 2，3-二氯硝基苯，升温至140°C投入112g(1.93mol) KF，进行减压脱水，在140?150°C保温3h，脱水结束后升温到140°C，在150?160°C之间将6.6g (0.06mol)四甲基氯化铵加入到反应釜中，加毕后在165±5°C保温8h，停止反应，冷却，水洗，分层后有机相先蒸馏后精馏，回收2，3- 二氯硝基苯100g，生成2-氟-3-氯硝基苯240g,含量99.6%，收率87.6%。
[0022]实施例3
按实施例2，相转移催化剂四甲基氯化铵减少到3.3g(0.03mol)直接反应，回收2，3-二氯硝基苯230g，生成2-氟-3-氯硝基苯108g，含量97.8%，收率69.5%。
[0023]实施例4
按实施例2，以25.2g四苯基溴化膦(0.06mol)代替四甲基氯化铵反应，回收2，3-二氯硝基苯105g,生成2-氟-3-氯硝基苯229.2g，含量99.4%，收率85%。
[0024]实施例5
按实施例2，KF的量减少到96.7g (1.67mol),回收2，3-二氯硝基苯120g，生成2-氟-3-氯硝基苯212g，含量99.1%，收率82.8%。
[0025]实施例6
按实施例2，反应温度升至170?180°C，回收2，3-二氯硝基苯150g，生成2-氟-3-氯硝基苯165.2g，含量98.1%，收率72.3%。
[0026]1.2、氯化反应实施例7
在250ml四口烧瓶中投入240g (1.368mol )2_氟-3-氯硝基苯，升温180°C，通入干燥后的氯气，控制釜温在180?190°C，以反应精馏的方式反应8h?10h，收集馏出液，水洗，碱洗至弱碱性，分层后有机相减压蒸馏得2，6- 二氯氟苯210g，含量99.7%，收率93%。
[0027]实施例8
按实施例7，直接以回流的方式反应8h，反应得到2，6-二氯氟苯140g，含量98.9%，收率 62%。
[0028]实施例9
按实施例7，控制釜温在210?230°C，反应得到2，6- 二氯氟苯170g，含量98.0%，收率75.3%。
[0029]1.3、硝化与氟化反应实施例10
在250ml四口烧瓶中投入64g 98%的浓硫酸和100g (0.606mol )2，6-二氯氟苯，搅拌，在20?25°C下滴加已配好的33g98%的浓硫酸与39g98%浓硝酸的混合酸，2.5h滴加完毕。加毕后升温至在40?45°C并保温1.5小时。保温结束后经水洗，至中性，有机相减压蒸馏脱水后待用。
[0030]在250ml四口烧瓶中投入285g环丁砜和87g (1.5mol) KF，脱水后加入上一步硝化产物，在195±5°C保温5h，减压蒸除溶剂后再精馏得到2，3，4-三氟硝基苯91.7g，含量99.8%,收率 85.5%。
[0031]实施例11
按实施例10，KF的量减少到66g (1.138mol)，反应得到2，3，4-三氟硝基苯818，含量99.1%，收率 75.5%。
[0032]实施例12
按实施例10，氟化反应温度升到210?220°C，反应得到2，3，4-三氟硝基苯85g，含量98.5%,收率 79.3%。
[0033]2、所制得的3，4- 二氯硝基苯经氟化反应得到4-氟_3_氯硝基苯，然后氯化得到2，4- 二氯氟苯，最后与乙酰氯发生酰化反应得到2，4- 二氯-5-氟苯乙酮。
[0034]2.1、氟化反应实施例13
在500ml四口烧瓶中投入400g (2.08mol) 3，4-二氯硝基苯，升温至150°C投入116g(2.0mol) KF，进行减压脱水，在140?150°C保温3h，脱水结束后升温到160?165°C将8.3g (0.08mol)四甲基氯化铵加入到反应釜中，釜温控制在165?170°C，加毕后在165±5°C保温7h，停止反应，冷却，水洗，分层后有机相先蒸馏后精馏，回收3，4- 二氯硝基苯85g,生成4-氟-3-氯硝基苯250.5g，含量99.7%，收率87%。
[0035]实施例14
按实施例13，相转移催化剂四甲基氯化铵减少到5.7g (0.05211101)，回收3.4-二氯硝基苯120g,生成4-氟-3-氯硝基苯184.3g，含量97.0%，收率72%。
[0036]实施例15
按实施例13，KF的量减少到96g (1.655mol),回收3，4-二氯硝基苯98g，生成4-氟-3-氯硝基苯230.2g，含量99.0%，收率83.4%。
[0037]实施例16
按实施例13，反应温度升高到180?190°C，回收3，4-二氯硝基苯100g，反应得到4-氟-3-氯硝基苯202g,含量98.7%，收率73.7%。
[0038]2.2、氯化反应实施例17
在250ml四口烧瓶中投入240g (1.37mol) 4-氟-3-氯硝基苯，升温170°C，通入干燥后的氯气，控制釜温在170?180°C，以反应精馏的方式反应8h，收集馏出液，水洗，碱洗至弱碱性，分层后有机相蒸馏后再精馏得到2，4- 二氯氟苯207g，含量99.8%，收率91.7%。
[0039]实施例18
按实施例17，直接以回流的方式反应8h，反应得到2，4- 二氯氟苯150g，含量98.2%，收率 66.4%。
[0040]实施例19
按实施例17，反应温度升至200°C，得到2，4- 二氯氟苯198g，含量98.5%，收率87.6%。
[0041]2.3、酰化反应实施例20
在1000ml四口烧瓶中投入2，4-二氯氟苯150g (0.91mol)，冷却至20°C加入三氯化招200.2g (1.5mol)，在20?30°C滴加乙酰氯78.5g (1.0mol)，2?3h加完。缓慢升温至40°C并保温30min，再缓慢升温至70°C，并保温1?2h，最后缓慢升温至110°C，在110±2°C保温3?4h，降温，加入500g 5%的盐酸，在80?90°C水解2?3h，结束后水洗至中性，有机相经二次蒸馏再结晶得到2，4- 二氯-5-氟苯乙酮168g，含量99.8%，收率89.3%。
[0042]实施例21
按实施例20，以204g (1.5mol)氯化锌代替三氯化铝，得到2，4- 二氯-5-氟苯乙酮135g,含量 99.0%,收率 71.8%。
[0043]实施例22
按实施例20，以102g (1.5mol)三氟化硼代替三氯化铝，得到2，4- 二氯-5-氟苯乙酮167g，含量99.5%，收率88.8%，收率较高，但三氟化硼化学反应活性很高，遇水发生爆炸性分解。与铜及其合金有可能生成具有爆炸性的氯乙炔。暴露在空气中遇潮气时迅速水解成氟硼酸与硼酸，产生白色烟雾，腐蚀性很强。
[0044]实施例23
按实施例20，三氯化铝的量减少到145.8g (1.03mol)，得到2，4-二氯-5-氟苯乙酮147g,含量 99.6%,收率 78.1%。
[0045]实施例24
按实施例20，乙酰氯的量增加到92.8g(l.18mol)，得到2，4-二氯-5-氟苯乙酮165g，含量95.8%,收率87.7%。
[0046]实施例25
按实施例20，反应温度升至130°C，得到2，4-二氯-5-氟苯乙酮130g，含量94.2%，收率 69.1%。
【权利要求】
1.一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法，其特征在于它包括以下步骤: (I )、邻二氯苯用由浓硫酸和浓硝酸组成的混酸进行硝化反应，硝化反应后经脱酸，除水处理，将有机相予以减压精馏后再分步结晶得到2，3- 二氯硝基苯和3，4- 二氯硝基苯， (2)、所制得的2，3- 二氯硝基苯经以下反应步骤最后得到2，3，4-三氟硝基苯: 2_1)、2，3- 二氯硝基苯经氟化反应得到2-氟-3-氯硝基苯， 2_2)、2-氟-3-氯硝基苯经氯化反应得到2，6- 二氯氟苯， 2_3)、2，6- 二氯氟苯经硝化反应得到2，4- 二氯-3-氟硝基苯， 2-4)、2，4- 二氯-3-氟硝基苯经氟化反应得到2，3, 4- 二氟硝基苯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(I)中硝化反应温度为60?120°C，优选90?100°C ;步骤(2)中硝化反应温度为O?60°C，优选为30?50°C。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2-1)中2，3-二氯硝基苯的氟化反应在有相转移催化剂和无溶剂存在下进行的，反应温度为120?200°C，优选为160?170°C;2，3-二氯硝基苯与氟化钾、相转移催化剂的摩尔比为1:(0.5?2.0):(0.01?0.04)，优选为 1: (0.9 ?1.0): (0.02 ?0.03)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2-4)中2，4-二氯-3-氟硝基苯的氟化反应在无相转移催化剂和有溶剂存在下进行的，反应温度为140?230°C，优选为195?2100C ;所述溶剂为环丁砜、DMF、DMSO或DMI。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所用相转移催化剂选自四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、四苯基溴化膦。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2-2)的2-氟-3-氯硝基苯的氯化反应在无溶剂下与氯气直接反应，采用反应精馏的方式进行反应。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2-2)中2-氟-3-氯硝基苯的氯化反应温度为150?230°C。
【文档编号】C07C205/12GK104496824SQ201410610959
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2011年5月9日 优先权日:2011年5月9日
【发明者】何人宝, 邵鸿鸣 申请人:滨海永太医化有限公司