一种中间体2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基)乙酸甲酯的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种结构式(1)化合物的制备方法，该制备方法包括：一)苯并呋喃酮与甲醇钠发生开环酯化反应得到结构式(2)化合物；2)结构式(2)化合物直接与4，6-二氯嘧啶反应得到结构式化合物；3)结构式(3)化合物制备得到结构式(1)化合物，含量95.0％以上，收率最高达到96.0％；4)合成结构式(3)所用原料邻羟基苯乙酸不用提纯。所述合成原料利用率高，操作简单，三废量少且工艺耗时少，是一种适宜工业化的合成方法。该合成工艺不使用任何催化剂，收率高，提高了4，6-二氯嘧啶的利用率。
【专利说明】-种中间体2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧）苯基）乙酸甲酯的 合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及农业杀菌剂E)-[2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧]苯基]-3-甲 氧基丙烯酸甲酯中间体2-(2-(6_氯嘧啶-4-基氧）苯基）乙酸甲酯的新制备方法，属于药 物合成领域。
【背景技术】
[0002]E)-[2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧啶-4-基氧]苯基]-3-甲氧基丙烯酸 甲酯（azoxystrobin)是捷利康公司开发并第一个商品化的甲氧基丙烯酸酯类 (3 -methoxyacrylates)杀菌剂，商品名为Abound、Amistar、Heritage、Quadris、Admire。 自1997年上市以来，是全球销售额稳居第一位的杀菌剂。E)-[2-[6-(2-氰基苯氧基）嘧 啶-4-基氧]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯具有药效高、毒性低、杀菌谱广、环境友好等优 点，几乎对所有的真菌界病害均有良好的活性。可用于多种谷物、水果和蔬菜。因此有很 多专利文献报道其合成方法，例如专利EP-A-0382375,CN101157657A，W092/08703A1， GB229174 等。
[0003]
【权利要求】
1. 一种合成中间体2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧）苯基）乙酸甲酯的制备方法，其特征在 于：包括以下步骤：向苯并呋喃酮的有机溶液中滴加甲醇钠，回流反应至苯并呋喃酮消失 得到结构式（2)化合物，反应完毕，降温，向溶液中加入4,6-二氯嘧啶保温反应得到结构式 (1)化合物，即为2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧）苯基）乙酸甲酯，
2. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于：步骤（2)中的料液，抽滤除盐，得到结构 式（1)化合物的溶液。
3. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于：将结构式（1)化合物的溶液，负压脱完溶 剂后，加入甲醇重结晶后，过滤，烘干得到结构式（1)化合物固体。
4. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于：苯并呋喃酮的有机溶液，其有机溶剂为甲 醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、甲苯、苯、丙酮、丁酮、乙酸丁酯或乙酸乙酯。
5. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于：所述的甲醇钠的浓度为15-30%，基于 苯并呋喃酮的用量为1. 0-2. 0摩尔当量，4,6_二氯嘧啶的用量基于苯并呋喃酮的用量为 0. 98-1. 0摩尔当量，甲醇的用量基于苯并呋喃酮的用量为1. 0-3. 0质量当量。
6. 根据权利要求1的制备方法，其特征在于：所述步骤（1)中的开环碱解温度更优选 于O-KKTC，所述步骤（2)中缩合反应温度更优先于0-30°C，所述步骤（4)中脱溶温度更优 先于 50-120°C。
7. -种合成中间体2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧）苯基）乙酸甲酯的制备方法，其特征在 于：包括以下步骤：向IOOOmL四口瓶中加入99. 0% 135. 4g苯并呋喃酮和260. Og甲醇，升 温至60-70°C，开始搅拌滴加30. 0 %的甲醇钠181. 8g，共滴加1. 5小时，滴加完毕65-70°C 继续保温I. 0小时。随后，降温到20-25°C，加入148. 0g4,6-二氯嘧啶，20-25°C保温5小 时，加入I. 2g30%盐酸，抽滤，负压脱出溶剂187. 0g，升温回流0. 5小时，降温到0-5°C保温 2小时，抽滤，烘干得2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧）苯基）乙酸甲酯267. 9g，含量97. 6%，收 率 96. 2%。
8. -种合成中间体2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧）苯基）乙酸甲酯的制备方法，其特征在 于：包括以下步骤：向IOOOmL四口瓶中加入99. 0% 135. 4g苯并呋喃酮和165. Og甲醇，升 温至60-65°C，开始搅拌滴加20. O %的甲醇钠272. 7g，共滴加 I. 5小时，滴加完毕65-70°C 继续保温1. 5小时。随后，降温到25-30°C，加入150. 0g4,6-二氯嘧啶，20-25°C保温6小 时，抽滤，加入I. 2g30%盐酸，负压脱出甲醇183. 0g，降温到0-5°C保温2小时，抽滤，烘干得 2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧）苯基）乙酸甲酯265. lg，含量96. 9%，收率95. 2%。
9. 一种合成中间体2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧）苯基）乙酸甲酯的制备方法，其特征在 于：包括以下步骤：向IOOOmL四口瓶中加入99. 0% 108. 3g苯并呋喃酮和300. Og 丁酮，升 温至65-70°C，开始搅拌滴加30. 0 %的甲醇钠172. 8g，共滴加1. 5小时，滴加完毕65-70°C 继续保温3. 0小时。随后，降温到20-25°C，加入118. 0g4,6-二氯嘧啶，20-25°C保温7小 时，加入18. 6g30%盐酸，抽滤，负压脱完溶剂，加入150g甲醇，升温回流0. 5小时，降温到 〇_5°C保温2小时，抽滤，烘干得2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧）苯基）乙酸甲酯207. 6g，含量 95. 1%，收率 93. 2%。
10. -种合成中间体2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧）苯基）乙酸甲酯的制备方法，其特征 在于：包括以下步骤：向IOOOmL四口瓶中加入99. 0% 108. 3g苯并呋喃酮和300. Og甲苯，升 温至65-70°C，开始搅拌滴加20. 0%的甲醇钠345. 6g，共滴加1. 5小时，滴加完毕65-70°C 继续保温3. 5小时。随后，降温到25-30°C，加入118. 0g4,6-二氯嘧啶，20-25°C保温8小 时，抽滤，加入57. 8g30%盐酸，负压脱完溶剂，加入150g甲醇，升温回流0. 5小时，降温到 〇_5°C保温2小时，抽滤，烘干得2-(2-(6-氯嘧啶-4-基氧）苯基）乙酸甲酯206. lg，含量 95. 7%，收率 92. 5%。
【文档编号】C07D239/34GK104387329SQ201410610178
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年10月27日 优先权日:2014年10月27日
【发明者】陈银霞, 杨国忠, 董津, 李静, 程丽华, 彭艳丽, 王振宇, 张朝纯, 郭翠红, 左兰兰, 崔龙飞 申请人:河北临港化工有限公司