替格瑞洛中间体(1r,2s)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法
【专利摘要】本发明公开了替格瑞洛中间体(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺的制备方法，属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，它是以丁二酸酐经醇解得丁二酸单甲酯，丁二酸单甲酯酰氯化反应得化合物丁二酸单甲酯酰氯与邻二氟苯经傅克反应得化合物4-酮-4-（3,4-二氟苯基）丁酸甲酯（Ⅳ），化合物IV再经不对称还原反应、环合反应、Hoffman降解得产物(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙胺。该合成方法所采用的起始原料成本低，易得、反应条件温和、操作安全简便、对环境污染小，且采用该方法制备替格瑞洛关键中间体后处理简单方便，有利于大规模化生产。
【专利说明】替格瑞洛中间体（IR, 2S)-2-(2, 3-二氟苯基）环丙胺的制 备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种 替格瑞洛中间体（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）环丙胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 替格瑞洛（Ticagrelor，亦称替卡雷格）是由阿斯利康公开研发的一种新型的、 具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗 齐U，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药 于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局（EMEA)和美国食品药品管理局（FDA)的审 批在欧盟及美国上市，商品名为Brilinta。其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督 管理总局（CFDA)批准在我国上市，中文商品名为倍林达。
[0003] 由于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文用名 "替卡格雷"更换为"替格瑞洛"。替格瑞洛的化学名为：（1S，2S，3R，5S)-3-[7-[lR，2S)-2-(3 ，4-二氟苯基）环丙胺基]-5-(丙巯基）-3!1-[1，2,3]三唑[4,5-(1]嘧啶-3-基]-5-(2-羟 基乙氧基）环戊烧 -1，2-二醇。
[0004] (IR, 2S) -2- (3, 4-二氟苯基）环丙胺（化合物VDI)是替格瑞洛制备过程中的关键 中间体，现有技术关于该化合物的合成有以下记载：
[0005]I.W02008018822A1报道了该化合物的合成，该路线以邻二氟苯和氯乙酰 氯为原料，经傅克反应、不对称还原反应、环合反应、水解反应，HofTman降解得到 (IR, 2S)-2-(2, 3-二氟苯基）环丙胺，合成路线为：
【权利要求】
1. 替格瑞洛中间体（IR, 2S)-2-(2, 3-二氟苯基）环丙胺（W)的制备方法，其特征在 于，该方法包括如下步骤：丁二酸酐（I )通过醇解反应得到化合物丁二酸单甲酯（II ); 所述化合物（II )通过酰氯化反应后得化合物丁二酸单甲酯酰氯（III);所述化合物（III) 与邻二氟苯经傅克反应得化合物4-酮-4-(3, 4-二氟苯基）丁酸甲酯（IV );所述化合物 (IV)在还原剂硼酸二甲硫醚的作用下生成化合物（IS)-4-羟基-4-(3, 4-二氟苯基）丁酸 甲酯（V );所述化合物（V )与三丁基磷、偶氮二羧酸二异丙酯发生环合反应生成化合物 (11?，2幻-2-(2,3-二氟苯基）环丙甲酸甲酯（/1);所述化合物（/1)与氨水反应合成化合 物（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）环丙甲酰胺（VII);所述化合物（VII)经Hoffman降解反 应得替格瑞洛中间体（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）环丙胺（VDI); 合成路线如下：
2. 如权利要求1所述的替格瑞洛中间体（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）环丙胺的制备方 法，其特征在于，所述醇解反应中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种。
3. 如权利要求1所述的替格瑞洛中间体（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）环丙胺的制备方 法，其特征在于，所述丁二酸酐（I )与邻二氟苯的投料摩尔比为1:0. 31?0.95。
4. 如权利要求1所述的替格瑞洛中间体（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）环丙胺的制备方 法，其特征在于，所述酰氯化反应的溶剂为二氯甲烷，氯酰剂为二氯亚砜，且化合物丁二酸 单甲酯（II )与二氯亚砜的投料摩尔比1:1. 1。
5. 如权利要求1所述的替格瑞洛中间体（IR, 2S)-2-(2, 3-二氟苯基）环丙胺的制备方 法，其特征在于，所述傅克反应的催化剂为三氯化铝，且邻二氟苯与三氯化铝的投料摩尔比 为 1:1. 1。
6. 如权利要求1所述的替格瑞洛中间体（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）环丙胺的制备方 法，其特征在于，所述醇解反应的温度为64?119°C，反应时间为3?4h。
7. 如权利要求1所述的替格瑞洛中间体（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）环丙胺的制备方 法，其特征在于，所述酰氯化反应的温度为38?42°C，反应时间为5?7h。
8. 如权利要求1所述的替格瑞洛中间体（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）环丙胺的制备方 法，其特征在于，所述傅克反应的温度为22?28°C，反应时间为18?22h。
【文档编号】C07C211/40GK104326922SQ201410609709
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年11月3日 优先权日:2014年11月3日
【发明者】魏农农, 陈茂平, 杨应朗, 熊武 申请人:成都百裕科技制药有限公司